Основу современной патогенетической терапии рассеянного склероза (РС) составляют препараты, изменяющие течение заболевания и получившие общее название ПИТРС. Доминирующие позиции в терапии РС занимают четыре препарата первого выбора — три препарата β-интерферона и глатирамера ацетат. Терапевтическая эффективность ПИТРС доказана на уровне современных требований доказательной медицины. Результаты двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований наглядно продемонстрировали, что длительная терапия ПИТРС пациентов с РС позволяет значительно уменьшить активность болезненного процесса и снизить скорость нарастания прогрессирования инвалидности.

С начала реализации Федеральной программы «Семь нозологий» с 2005 г. проживающие в Москве пациенты с РС имеют возможность бесплатно получать ПИТРС длительное время. При этом с 2010 г. в РФ начали применяться «воспроизведенные лекарственные средства», созданные отечественными и зарубежными фармакологическими компаниями. Нами уже были опубликованы [1, 2] результаты наблюдений пациентов с РС, получавших в Московском городском центре рассеянного склероза (МГЦРС) терапию отечественными биоаналогами β-интерферона-1b — инфибетой производства ЗАО «Генериум» [1] и ронбеталом производства ЗАО «Биокад».

Цель настоящего исследования — анализ результатов применения препаратов синновекс (β-интерферон-1a для внутримышечного введения, производитель «СиннаГен Ко», Иран) и генфаксон-44 (β-интерферон-1a для подкожного введения, производитель «Лаборатория Тютор САСИФИА», Аргентина) у больных РС.

С 2012 г. эти препараты полностью заменили оригинальные β-интерфероны-1a — авонекс (β-интерферон-1a для внутримышечного введения, производитель «Биоген Айдек Лимитед», США) и ребиф-44 (β-интерферон-1a для подкожного введения, производитель «Мерк Сероно С.п.А.», Италия) соответственно.

Был проведен ретроспективный и проспективный анализ историй болезни 204 пациентов с достоверным диагнозом РС по критериям МакДональда (2005), 100 из которых за период с марта 2012 г. по сентябрь 2013 г. лечились β-интерфероном-1a, вводимым внутримышечно, синновексом в дозе 30 мкг 1 раз в неделю; 104 пациента лечились β-интерфероном-1a, вводимым подкожно, генфаксоном в дозе 44 мкг 3 раза в неделю.

Начали терапию синновексом 100 пациентов с ремиттирующим РС (РРС). Среди них были 68 женщин и 32 мужчины, средний возраст 34,82±10,0 лет, длительность заболевания на момент начала терапии была 6,0±6,2 (от 1 года до 23 лет) года. Средняя частота обострений за последний год до начала терапии синновексом составила 1,04±0,7 (от 0 до 2). При этом у 24 (24%) пациентов не было обострений в течение года до терапии синновексом, у 48 (48%) пациентов — по одному обострению, у остальных (28%) — по 2 обострения в течение года. Средний балл по шкале EDSS составил 2,1±0,9. Препарат синновекс был назначен в качестве первого иммуномодулирующего средства 67 пациентам, остальные 33 пациента до этого лечения 1 год и более получали с положительным эффектом другие ПИТРС (в 82% случаях препарат авонекс).

Начали терапию генфаксоном-44 104 пациента с РС, из них 76 пациентов с РРС и 28 пациентов с вторично-прогрессирующим РС (ВПРС) с обострениями. Среди них были 62 женщины и 42 мужчины, средний возраст 38,3±10,7 года, длительность заболевания на момент начала терапии 7,7±6,3 года. Средняя частота обострений за последний год до начала терапии генфаксоном составила 1,52±1,1 (от 0 до 5). При этом у 12 (11,5%) пациентов обострений не наблюдалось в течение года до терапии генфаксоном, у 42 (40,8%) пациентов было по одному обострению, в 47,7% случаев отмечалось активное течение заболевания с частотой от 2 до 5 обострений в год. Средний балл по шкале EDSS равнялся 2,85±1,3. Препарат генфаксон был назначен в качестве первого иммуномодулирующего препарата 59 пациентам, остальные 55 пациентов 1 год и более с положительным эффектом получали другие ПИТРС (в 78% случаях препарат ребиф).

Назначение терапии происходило в соответствии с рекомендациями Всероссийского общества неврологов [3] и по технологии, утвержденной Росздравнадзором в 2009 г. [4]. Все пациенты на протяжении года наблюдались у одного и того же специалиста в МГЦРС. В ходе визита к врачу проводился неврологический осмотр, учитывались обострения заболевания, оценивалась скорость нарастания подтвержденного (устойчивого не менее 3 мес) неврологического дефицита по шкале EDSS, наличие и выраженность побочных реакций на фоне лечения. Части пациентов до назначения терапии и через год от ее начала проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (при напряженности магнитного поля 1,5 Тесла с внутривенным введением контрастного препарата). Курсы терапии препаратами проводились по стандартной схеме в рекомендуемых дозировках.

В ходе наблюдения оценивалось два основных показателя — эффективность и безопасность проводимой терапии. Эффективность оценивалась по изменению клинической (средняя частота обострений в год и динамика показателя неврологического дефицита, оцениваемого по шкале EDSS) и МРТ (количество новых очагов на Т2 ВИ, количество очагов на Т1 ВИ с контрастным накоплением) активности заболевания, безопасность — по частоте и выраженности побочных реакций.

Решение о прекращении лечения по медицинским показаниям принималось врачебной комиссией МГЦРС. Отмена в связи с неэффективностью или непереносимостью терапии осуществлялась по технологии лечения РС с применением ПИТРС [4].

Статистическая обработка количественных данных проводилась с использованием пакета программ SPPS Statistica 19.0 с использованием параметрических и непараметрических методов. Различия считались статистически значимыми при <0,05.

Основной причиной прекращения лечения препаратом синновекс явилась клиническая неэффективность, которая наблюдалось у 19 пациентов (табл. 1). У 3 пациентов неэффективность сочеталась с плохой переносимостью терапии. 7 пациентам препарат был отменен в связи с развитием непереносимых побочных реакций. Таким образом, всего в течение года прекратили терапию 26 пациентов (26% от общего числа начавших). Поэтому дальнейшему анализу подверглась медицинская документация 74 пациентов с РС, непрерывно получивших годовой курс синновекса.

Основной причиной прекращения терапии препаратом генфаксон была плохая переносимость терапии, в связи с этим прекратили терапию 11 пациентов (78,6% от числа прекративших), у 1 пациента плохая переносимость сочеталось с клинической неэффективностью. Только у 3 (22,4% от числа прекративших) пациентов препарат был отменен в связи с клинической неэффективностью. Таким образом, всего в течение года прекратили терапию 14 пациентов (13,6% от общего числа начавших). Поэтому дальнейшему ретроспективному анализу подверглась медицинская документация 90 пациентов с РС, непрерывно получивших годовой курс генфаксона.

В группе пациентов, находившихся на непрерывной терапии синновексом в течение года, не было отмечено достоверного снижения частоты обострений — средняя частота обострений до терапии составляла 0,92±0,6, на фоне терапии этот показатель стал равен 0,86±0,9; >0,05 (табл. 2). Если до включения в группу терапии разброс частоты обострений был от 0 до 2 в год, то на фоне терапии синновексом 2,7% пациентов имели 3 обострения, у 1,4% пациентов наблюдалось 4 обострения. Только 36% пациентов не имели обострений в течение года терапии синновексом.

В отношении показателей EDSS было отмечено, что средний уровень неврологического дефицита у пациентов с РРС достоверно не менялся — до терапии он был равен 2,2±0,9, через год терапии — 2,2±1,1; >0,05. В то же время нарастание уровня EDSS наблюдалось у 12,4% пациентов: на 1 балл увеличился показатель EDSS у 5 (7%) пациентов, на 0,5 балла — у 4 (5,4%) пациентов.

МРТ головного мозга в течение года была выполнена 37 пациентам, получавшим синновекс. У 15 (40,5%) из них была отмечена отрицательная динамика в виде нарастания количества очагов на Т2 ВИ и выявления очагов на Т1 ВИ, накапливающих контрастное вещество. Только у 3 пациентов была отмечена положительная динамика. Отрицательная динамика на МРТ, как правило, сопровождалась развитием клинических обострений у пациентов: показано существование положительной корреляции между средней частотой обострений и очагами на Т1 ВИ, накапливающими контраст (=0,8, =0,0001).

Дополнительный анализ эффективности терапии был проведен в группах пациентов, ранее не леченных ПИТРС (группа А) и ранее леченных ПИТРС (группа В). Результаты годового курса терапии синновексом представлены в табл. 3. В группе, А терапия синновексом привела к достоверному снижению средней частоты обострений в год с 1,1±0,9 до 0,76±0,7 (=0,001), в то время как в группе В переход на терапию синновексом привел к достоверному нарастанию средней частоты обострений в год с 0,61±0,7 до 1,1±1,0 (=0,01). Также у пациентов из группы В было отмечено достоверное увеличение среднего балла EDSS за год терапии с 2,4±1,1 до 2,6±1,2; =0,03.

Приведенные данные позволяют сделать предварительный вывод о том, что перевод пациентов с РС с одного препарата на другой, даже если этот препарат является его биоаналогом, крайне нежелателен и сопровождается активацией патологического процесса и, как следствие, нарастанием неврологического дефицита.

В то же время продемонстрированная клиническая эффективность терапии синновексом пациентов с РРС в целом несколько ниже той, что наблюдалась нами при терапии пациентов с РРС оригинальным β-интерфероном-1a, вводимым внутримышечно (препарат авонекс) [5]. В данном наблюдении у 55 пациентов было отмечено достоверное снижение средней частоты обострений с 0,86±0,05 до 0,17±0,03; <0,05. У большинства пациентов в процессе одного года терапии авонексом отмечалась стабилизация показателей EDSS, уменьшение балла по шкале EDSS наблюдалось у 1 (23,6%) пациента, увеличение балла EDSS отмечено было только у 1 пациента из 55.

Побочные реакции при терапии синновексом в течение 1 года были отмечены у 69% пациентов, которые в основном наблюдались в течение первых 3 мес терапии. Среди побочных реакций на 1-м месте было развитие гриппоподобного синдрома, который отмечался у 61 пациента (в 81% случаев всех побочных реакций). Выраженный гриппоподобный синдром, потребовавший отмены терапии, был установлен у 9 (34,6% от числа прекративших лечение) пациентов. Значительно реже наблюдались легкой степени выраженности местные кожные реакции — у 8 пациентов (в 11,6% от всех побочных реакций). Изменения настроения были отмечены у 7 пациентов, при этом выраженная депрессия, потребовавшая отмены терапии, была выявлена у 1 пациента (3,8% от числа прекративших лечение). На фоне терапии синновексом в нашем наблюдении не было отмечено клинически значимых изменений уровня печеночных трансаминаз. Необычных побочных реакций обнаружено не было. Таким образом, профиль безопасности синновекса подобен наблюдаемому спектру побочных реакций на фоне терапии оригинальным β-интерфероном-1a.

На фоне терапии генфаксоном в течение года было отмечено достоверное снижение частоты обострений с 1,6±1,1 до 1,2±1,5; =0,02, у пациентов с РРС (см. табл. 2). В отличие от пациентов с РРС, в группе с ВПРС не было установлено достоверного снижения частоты обострений: до терапии средняя частота обострений равнялась1,33±1,0, на фоне терапии 1,34±1,0; >0,05.

Уровень неврологического дефицита, оцениваемый по шкале EDSS, сохранялся стабильным в группе пациентов с РРС и достоверно увеличился в группе пациентов с ВПРС — с 3,4±1,2 до 3,8±1,3; =0,002 (см. табл. 2). Стабилизации неврологического статуса в группе пациентов с ВПРС удалось достичь только у 8 (33,3%) пациентов.

В течение года терапии 36 пациентам с РРС была выполнена МРТ головного мозга. Отрицательная динамика была отмечена у 14 (38,9%) из них в виде нарастания количества очагов на Т2 ВИ и выявлении очагов на Т1 ВИ, накапливающих контрастное вещество. У 3 пациентов была отмечена положительная динамика.

При разделении пациентов с РРС на группы ранее не леченных ПИТРС пациентов (группа А) и ранее леченных ПИТРС пациентов (группа В) были получены следующие результаты: средняя частота обострений достоверно не менялась в группе В и достоверно уменьшилась в группе А. Так, средняя частота обострений до терапии составляла 1,84±1,01, на фоне терапии стала 1,1±1,1; =0,003. Средние показатели по шкале EDSS достоверно не изменились в обеих группах (табл. 4). Таким образом, у большинства пациентов в обеих группах в процессе лечения генфаксоном отмечалась стабилизация заболевания.

Продемонстрированная эффективность терапии генфаксоном пациентов с РРС аналогична той, что наблюдалась нами при лечении пациентов с РРС оригинальным β-интерферон-1a, вводимым подкожно, — препаратом ребиф [6]. В этом наблюдении было отмечено достоверное снижение средней частоты обострений в группе пациентов с РРС с 2,24±0,08 до 0,48±0,07; <0,05 и стабилизация показателей EDSS у большинства пациентов.

Эффективность терапии генфаксоном пациентов с ВПРС была несколько ниже той, что наблюдалась нами при терапии ребифом: так, на фоне терапии ребифом средняя частота обострений достоверно снижалась в группе пациентов с ВПРС с 2,19±017 до 0,81±0,18; <0,05. У большинства (57,14%) пациентов с ВПРС в процессе лечения ребифом отмечалась стабилизация показателей EDSS, увеличение балла EDSS отмечено было только у 9 (42,9%) пациентов.

Побочные реакции на терапию генфаксоном в течение года были отмечены у 91 (87,5%) пациента, которые в основном наблюдались в первые 3—6 мес лечения. Основными побочными эффектами были местные реакции, которые отмечались у 64 пациентов (в 70,3% от всех побочных реакций) и гриппоподобный синдром, который наблюдался у 67 пациентов (в 73,6% от всех побочных реакций). Выраженный гриппоподобный синдром наблюдался у 18 пациентов в начале терапии, что потребовало отменить препарат 6 пациентам (42,9% от числа прекративших терапию).

Среди местных реакций наиболее часто наблюдалась боль в местах инъекций в момент введения препарата, которую отметили 64 пациента (70,3% от всех побочных реакций). У 37 пациентов боль сочеталась с развитием болезненных уплотнений в местах инъекций (57,8% от всех пациентов, у которых наблюдались местные реакции). Сильные местные побочные реакции, потребовавшие отмены препарата, наблюдались у 5 пациентов (35,7% от числа прекративших терапию). Изменение настроения было отмечено у 12 пациентов, при этом выраженная депрессия в сочетании с гриппоподобным синдромом наблюдалась у 2 пациентов, что привело к отмене терапии. На фоне терапии генфаксоном в нашем наблюдении было отмечено транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз у 1 пациента, не потребовавшее отмены терапии. Среди редких побочных реакций наблюдались: обострения псориаза (1 пациент), аллергический ринит (1 пациент), артралгия (1 пациент). Необычных побочных реакций отмечено не было.

Подытоживая приведенные результаты, можно сделать следующее заключение.

При терапии синновексом в течение года был отмечен высокий процент случаев отмены терапии в связи с клинической неэффективностью и отсутствием достоверного влияния на активность заболевания по данным МРТ. Положительный эффект в отношении стабилизации течения РС был отмечен только в группе пациентов, которые ранее не получали ПИТРС. При этом терапия синновексом хорошо переносилась пациентами и новых побочных реакций зарегистрировано не было. На фоне терапии генфаксоном в течение года был отмечен высокий процент случаев отмены терапии в связи с непереносимостью и развитием побочных реакций. У пациентов с РРС отмечалась стабилизация течения РС с достоверным снижением частоты обострений и устойчивости показателей EDSS в течение года, данный эффект был наиболее отчетливым у пациентов, не получавших до этого ПИТРС. У пациентов с ВПРС не удалось достичь стабилизации патологического процесса, что, возможно, связано с тем, что большинство пациентов были переведены с других ПИТРС. Терапия генфаксоном сопровождалась развитием побочных реакций, особенно местных болевых реакций. Они в целом соответствовали профилю переносимости оригинального β-интерферона-1а, вводимого подкожно, но регистрировались более часто.

Необходимо отметить, что проведенное сравнение эффективности и безопасности оригинальных и биоаналоговых препаратов в рамках открытого наблюдательного исследования носит предварительный характер, так как наблюдения проводились в разное время и на разных группах пациентов. Для окончательного решения соответствия оригинального и «воспроизведенного» лекарственного средства необходимо проведение клинических сравнительных исследований эффективности и безопасности в виде двойных слепых с двумя (референтный и исследуемый препарат) или тремя (референтный, исследуемый препарат и плацебо) параллельными группами [7].