Более 40 лет проблема терапевтической резистентности при эндогенной депрессии остается одной из наиболее актуальных в клинической психиатрии. Термин «терапевтически резистентная депрессия» (ТРД) уже давно вошел в повседневную практику психиатров по всему миру. Однако данный термин по-разному трактуется специалистами. Единым для всех врачей остается лишь понимание трудной курабельности состояния и сопереживание конкретному пациенту, которому не удается помочь.

Одни исследователи [1] считают, что нечувствительны к терапии около 15% пациентов, страдающих депрессивным расстройством, другие [2] свидетельствуют о том, что не достигают полной редукции депрессивной симптоматики в течение антидепрессивной терапии до 60% пациентов. В исследовании STAR^​*​D [3] только 67% больных достигли ремиссии после 4 курсов терапии антидепрессантами в течение 14 мес. Столь большой разброс в показателях связан с отсутствием в литературе единого определения ТРД.

В начальном периоде (1973—1983 гг.) изучения проблемы ТРД уже было предложено 15 различных дефиниций терапевтической резистентности [4]. В настоящее время их насчитывается 10 [5]. Различия в определениях ТРД затрудняют оценку ее распространенности в популяции [6] и в известной мере снижают возможность разработки эффективных терапевтических подходов к ее коррекции.

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMEA) [7] предприняло попытку унифицировать определение ТРД, предложив следующее: «клинически значимой ТРД является текущий эпизод депрессивного расстройства, при котором по меньшей мере два адекватных курса антидепрессантов с разными механизмами действия не принесли успеха». Именно оно в настоящее время используется в большинстве клинических исследований, направленных на преодоление резистентности. Однако предложенное определение не позволяет классифицировать пациентов в соответствии с уровнем резистентности и соответственно прогнозировать их шансы на возможное наступление ремиссии. Для научных исследований и практической врачебной деятельности требуется лучшее понимание прогнозирования течения и исхода заболевания и в этом отношении более целесообразны оценочные модели, учитывающие стадийность заболевания. Одной из первых попыток выделения стадий терапевтической резистентности можно считать разделение ТРД на относительную и абсолютную [8].

Основные современные стадийные модели приведены ниже.

Стадийные модели оценки ТРД

1. Стадии терапевтической резистентности TRSM (Thase and Rush Staging Model) [9]

2. Стадии терапевтической резистентности [10]

3. ESM (European Staging Model)/Европейский метод оценки стадий терапевтической резистентности [19]

Стадии терапевтической резистентности MGH (Massachusetts General Hospital) [2]

В моделях TRSM [9] и Стадии терапевтической резистентности [10] представлены достаточно четкие критерии поэтапной оценки терапевтической резистентности в зависимости от того, какие именно лечебные воздействия оказались неэффективными. В этом случае стадийность определяется в соответствии с интенсивностью терапии (количество проведенных курсов лечения антидепрессантами разных групп).

В TRSM отражен планомерный переход от одних более часто используемых антидепрессантов (ТЦА, СИОЗС), на которые не был получен терапевтический ответ, к реже используемым методам лечения (ИМАО, ЭСТ). Такой подход делает более удобным использование этой модели в клинической практике. Но к методологическим ошибкам может привести оценка всех представленных в модели вариантов лечения, без учета необходимых дозировок антидепрессантов и продолжительности их курсового приема [11—13]. Данный подход декларирует более высокий уровень резистентности при замене антидепрессанта препаратом из другого класса, чем при замене антидепрессантом из того же класса. Таким образом, подразумевается, что депрессивные состояния, резистентные к терапии двумя антидепрессантами разных классов, являются более сложнокурабельными, чем состояния, резистентные к лечению двумя антидепрессантами из одного класса [2, 5, 14]. M. Fava [2] подвергает сомнению такую оценку, ссылается на исследования [15], в которых было показано отсутствие различий в противорезистентной эффективности этих подходов.

Ограничивающим фактором для использования рассматриваемой модели оценки ТРД является также выделенная в ней иерархия силы действия различных классов антидепрессантов (ИМАО>ТЦА> СИОЗС), что не имеет под собой достаточно доказательной базы [16, 17]. Критические замечания вызывает и традиционная оценка ИМАО как препаратов с более выраженным противорезистентным эффектом, что не нашло подтверждения ни результатами метаанализа [16], ни контролируемым рандомизированным исследованием [17]. Кроме того, TRSM не предусматривает стратегии аугментации^​1​᠎ или комбинации препаратов [12, 13, 18].

Лишен некоторых недостатков TRSM подход к выделениям стадий терапевтической резистентности, разработанный С.Н. Мосоловым [38]. В предложенной им модели не выделяются приоритеты в эффективности того или иного класса антидепрессантов, но учитывается количество примененных терапевтических курсов. Основным преимуществом этого подхода является выделение большого числа вариантов противорезистентных мероприятий, включающего как фармакологические, так и нелекарственные методы лечения. Однако необходимо отметить, что ряд нелекарственных методов при лечении депрессии не имеет четкой доказательной базы.

Недостатки первых стадийных моделей ТРД пытались устранить создатели альтернативного варианта ESM [19]. Преимуществом данной модели по сравнению с TRSM является учет длительности терапии депрессивного эпизода и отсутствие выделения определенной иерархии антидепрессантов по эффективности. К недостаткам такого подхода можно отнести разделение ТРД и хронической (устойчивая) депрессии на основании произвольного временно́го показателя [5]. Основное внимание уделяется продолжительности лечения, хотя в литературе терапевтический ответ в большей степени связывается с заменой препаратов [3, 20]. Кроме того, остается неясным, включены ли стратегии аугментации и комбинации в категории TРД1—TРД5 (в соответствии с приведенной выше моделью), так как хроническая резистентная депрессия подразумевает обязательное их применение. Нефармакологическая терапия (например, ЭСТ) также не рассматривается в ESM.

Критическое отношение к уровневому подходу в оценке резистентности привело M. Fava [2] совместно с группой ученых из Массачусетского госпиталя к разработке еще одного способа классификации ТРД на основе TRSM [9].

Преимущества этой модели заключаются в четком выделении продолжительности лечения и необходимых дозировок антидепрессантов (в соответствии с разработанным в упомянутом госпитале опросником — MGH). Рассматриваются аугментационные и комбинированные стратегии. При этом авторами не предлагается определенной иерархии классов антидепрессантов [14] и не навязывается явных предпочтений при смене терапии между классами. В качестве альтернативы уровневой оценки показателя терапевтической резистентности предлагается балльная, увеличивающая диапазон и позволяющая различать низкие и высокие уровни ТРД.

Критические замечания в адрес подхода касаются особой оценки ЭСТ, что не имеет под собой доказательной основы [5, 21]. Оптимизация дозировки или увеличение продолжительности курса не различаются в баллах с аугментацией или комбинированной терапией, в то время как два последних метода предположительно более эффективны [22—24].

Все представленные модели были нацелены на выделение единого профиля ТРД. Но ни одна из них не нашла широкого применения в клинической практике. Возможно, это связано с тем, что построение моделей проводилось только на основании результативности терапевтических подходов без учета клинических показателей или биологических маркеров депрессии, которые могли бы влиять на ход терапевтического процесса (необходимость поиска таких показателей обсуждалась в научной литературе [25, 26]). Примером такого подхода может служить модель MSM (Maudsley Staging Model) [21]. Среди учитываемых в ней показателей основными являются две характеристики заболевания — продолжительность и тяжесть текущего депрессивного эпизода (см. таблицу).

Используемые в MSM клинические параметры (длительность эпизода и тяжесть) в целом могут определять реакцию на терапию [27], а продолжительность болезни является предиктором низкого ответа на терапию [8, 28—33]. Но, что касается влияния на общую результативность терапии, то нет основания считать эти параметры наиболее значимыми, а тем более единственными.

При анализе всех существующих моделей ТРД обращает на себя внимание, что основные положения и алгоритмы терапии разрабатываются в целом для рекуррентного депрессивного расстройства, без учета отдельных подтипов и обсуждения возможных этиологических нарушений. Хотя необходимо отметить, что большинство исследователей признают гетерогенность ТРД. В связи с этим можно выделить касающееся рассматриваемой проблемы мнение U. Halbreich [34], который считает, что кроме нозологического диагноза необходима более тонкая дифференцированная оценка состояния пациентов. Это вполне соответствует современным представлениям, согласно которым депрессия не является однородным (единым) заболеванием, а комплексом различных клинических подтипов, имеющих определенные патофизиологические (патогенетические) особенности [35]. На современном уровне знаний накоплено достаточно фактов, свидетельствующих о задействованности в формировании определенных подтипов депрессии (меланхолическая, атипичная, психотическая депрессии) специфических нейромедиаторных, эндокринных и иммунных механизмов [36].

В настоящее время четко прослеживается тенденция к выделению определенных подтипов депрессии, имеющих патофизиологические особенности и характеризующиеся определенной чувствительностью к различным терапевтическим воздействиям [37—41]. Этот факт не может игнорироваться в разработке модели ТРД, иначе не исключено ее ошибочное расширение за счет псевдорезистентности.

Сказанное выше свидетельствует о том, что в настоящее время рассматривать ТРД как однородную группу некорректно и правильнее констатировать спектр терапевтической резистентности, состоящий из ТРД различной психопатологической структуры (см. рисунок). Из рисунка видно, что в представленную модель ТРД входят не только психопатологические варианты, но и вариант с сопутствующей соматической патологией, поскольку последняя существенно влияет на выбор терапевтического подхода [42]. Сопутствующую соматическую патологию следует рассматривать в качестве органического фактора ТРД. Хотя включение этого фактора в представленную модель ТРД может усложнить ее использование, но без учета соматической патологии не может быть определена прогностическая способность методов оценки.

Поскольку предложенная модель основана на выделении спектра клинических типов (вариантов) ТРД, ее можно обозначить как «Спектральная модель ТРД». Она способствует концептуальному формированию принципов дифференцированного выбора первого антидепрессанта, что может улучшить результативность терапии депрессивных состояний и, следовательно, уменьшить вероятность формирования терапевтически резистентных состояний. Спектральная модель ТРД приобретает важное значение в условиях постоянного роста количества подходов, нацеленных на преодоление терапевтической резистентности при депрессии и влияющих на различные звенья патогенеза. На основании предложенной модели может быть в дальнейшем разработана последовательность применения противорезистентных мероприятий для каждого подтипа ТРД. Но для решения этой проблемы необходимо проведение дальнейших специальных исследований.