Термин «делирий» впервые использовался еще в I столетии нашей эры. Им обозначали психические расстройства, сопровождающие лихорадку или травму головы [1]. В настоящее время делирий считается частым синдромом, сопутствующим соматическим расстройствам, ядро которого составляют расстройства внимания и когнитивная дисфункция [2-4]^[1]. Нарушение функционирования мозга при соматическом или мозговом страдании подчеркивается такими терминами, как «острый мозговой синдром» «острая церебральная недостаточность», «токсически-метаболическая энцефалопатия», кроме того, часто используется термин «острое состояние спутанности». В обозначении расстройств сознания можно уловить транснациональные и профессиональные различия. В частности, английские психиатры часто называют такие состояния «состояниями спутанности» (confusional states), американские - «острым мозговым синдромом» (acute brain syndrome), немецкие - «острым состоянием спутанности» (acute verwirrtheitzustaende). В соответствии с международными классификациями для обозначения разнообразных соматогенных психозов должен использоваться термин «делирий» [5], однако отечественные геронтопсихиатры чаще используют термин «спутанность» [3, 6].

Изучение эпидемиологии, клиники, течения расстройств сознания, наблюдаемых в неврологических стационарах, является чрезвычайно актуальным, поскольку развитие соматогенного делирия сопровождается снижением бытового функционирования, утратой функциональной независимости, учащением госпитализаций и увеличением времени пребывания в стационаре, и, в конечном итоге, повышением смертности [2]. Несмотря на высокую частоту, синдромы помрачения сознания часто остаются недиагностированными из-за выраженной гетерогенности [2], что подчеркивает значимость исследований, посвященных вопросам клиники и дифференциальной диагностики соматогенных психозов.

За последнее время опубликовано несколько крупных обзоров, посвященных наблюдению делирия в соматических стационарах [7-12]. И хотя все они упоминают инсульт как одну из основных причин соматогенного делирия, очень малое число работ посвящено клинике и дифференциальной диагностике психозов после инсульта. В литературе часто описываются единичные случаи шизофреноформных постинсультных расстройств [12-14]. Но даже крупные руководства по нейропсихиатрии инсульта не затрагивают тему постинсультных расстройств сознания [15]. По-видимому, это связано со сложностью организации исследований делирия, который является гетерогенным и флюктуирующим расстройством, отличается полиэтиологичностью и требует индивидуального подхода к диагностике и терапии. Кроме того, для точной квалификации делириозных состояний необходимо наличие психиатрического образования у исследователя, который не всегда состоит в штате неврологического отделения.

Несмотря на отсутствие данных о психиатрических аспектах преходящих когнитивных дисфункций, часто исследуется прогностическое значение постинсультных когнитивных нарушений. Такие работы [16] не рассматривают когнитивную дисфункцию в рамках какого-либо нейропсихиатрического синдрома, что, несмотря на высокую значимость подобных исследований, делает их незавершенными.

В связи с тем, что в литературе авторы обнаружили мало работ, посвященных вопросам клиники, патогенеза и лечения собственно постинсультного делирия, мы рассматриваем диагностические, патогенетические и терапевтические аспекты, которые были разработаны и применяются в общесоматической практике и уже принесли полезные результаты [8, 17]. Несмотря на то, что в генезе постинсультного делирия присутствует помимо общего и локальное повреждение мозга, и принято считать, что патогенез соматогенного и постинсультного расстройства сознания во многом схожи, мы считаем, что новые подходы к диагностике, профилактике и терапии этого состояния могут широко и успешно применяться в неврологических стационарах.

Расстройства сознания являются чрезвычайно гетерогенными, варьирующими от заторможенности до возбуждения [18], в крайних вариантах заторможенности временами приближаясь к коматозным состояниям, в крайних же вариантах возбуждения напоминая шизофреноформные психозы. Расстройства когнитивной сферы также варьируют по степени выраженности, включая как формы когнитивных нарушений, которые ограничиваются расстройствами внимания, так и формы с преходящим «очаговым» когнитивным дефицитом.

Психиатры, исследовавшие клинические черты соматогенных психозов, описали многообразие проявлений расстройств сознания. В выполненном систематическом анализе симптоматических психозов K. Bonhoeffer [19] выделял делириозные, аментивные и сумеречные расстройства сознания. Вслед за ним E. Kraepelin [20] упоминал делирий и аменцию как проявления параинфекционых психозов. В более поздних классификациях аменция могла относиться к разновидностям делирия [4], что подтверждалось и ранними наблюдениями, в которых выделяли формы делирия с более выраженной когнитивной фрагментацией [19]. Последние работы, проведенные с участием контингента пожилых больных многопрофильного стационара [21], выявили несколько разновидностей спутанности, включая делирий (37,9%), аменцию (18,7%) и формы спутанности с конфабуляциями (11,8%), приближающиеся к корсаковскому синдрому.

Несмотря на то, что границы между различными вариантами расстройств сознания размыты, создание клинической типологии имеет не только научную, но и практическую ценность. Во-первых, она вооружает исследователя более чутким диагностическим инструментом, который позволяет улавливать индивидуальные различия, в то же время объединяя их в очерченные нозологические единицы. Во-вторых, внимание к различным клиническим проявлениям позволяет оценивать их прогностическую значимость.

Другой тенденцией (и пока преобладающей) является следование синдромологической и статистической классификации, которая, не проводя нозологического разграничения, объединяет разно­образные постинсультные помрачения сознания в группу F05.х «Делирий, не обусловленный алкоголем или другими психоактивными веществами» [22]. Но даже при синдромальном подходе клинические нужды заставляют рассматривать синдромы, выходящие за пределы обычных соматогенных психозов: например вечернюю спутанность у больных деменцией [23, 24].

Хотя в зарубежных работах разграничение делириозных, онейроидных и аментивных расстройств сознания не проводится, подобное разграничение имеет большое практическое значение, так как разные синдромы могут иметь различную этиологию и прогноз. Так, делириозные и онейрические симптомы часто встречаются при инфекционно-токсических заболеваниях [25].

Создание клинической типологии для больных с повреждением мозга преследует прежде всего прагматическую цель - разграничение расстройств, непосредственно связанных с повреждением определенных структур, от расстройств, появление которых вызвано вторичными факторами (биохимическим постишемическим каскадом или интоксикацией соматической природы).

В этом отношении интересен подход отечественной нейропсихиатрической школы, применяющийся для классификации последствий травматической болезни мозга [26]. Авторы отделяют синдромы помрачения сознания (делирий, онейроид, сумеречное изменения сознания) от различных форм спутанности сознания (амнестической, амнестико-конфабуляторной, речевой и др.). Наличие спутанности сознания отражает преимущественно дезинтеграцию когнитивных функций (и определенное поражение мозговых структур), тогда как делирий и онейроид проявляются дезориентацией, тесно связанной с галлюцинаторно-бредовой симптоматикой (и вторичным токсическим поражением мозга).

Этиологические факторы делирия разнообразны, чаще даже постинсультный делирий обусловлен сочетанием разных причин. Он часто вызывается патофизиологическими последствиями острых соматических заболеваний (в том числе инсульта), их осложнений и побочных действий препаратов. Развитие делирия часто обусловлено комбинацией немодифицируемых факторов (предсуществующая деменция или серьезное соматическое заболевание) и дополнительных, часто модифицируемых факторов (прием седативных средств, инфекции и т.д.). Наиболее изучена этиология постоперационного делирия [2]. В популяции очень старых лиц основным фактором риска является деменция. Исследования показали, что и делирий, и деменция связаны со сниженным мозговым кровотоком [27, 28], недостаточностью ацетилхолина [29], процессами воспаления [30]. Эта общность патогенетических механизмов во многом объясняет тесную взаимосвязь между этими расстройствами.

Изучение факторов риска развития делирия [2, 31-34] позволило выделить среди них потенциально модифицируемые и немодифицируемые.

К потенциально модифицируемым факторам риска можно отнести: снижение функционирования сенсорных систем (глухота или слепота); иммобилизацию (катетер или вязки); прием лекарств (гипнотики, наркотики, антихолинегрические вещества, кортикостероиды), полипрагмазию, отмену алкоголя или других препаратов; острое неврологическое расстройство (ишемический инсульт, внутричерепная гематома, менингит, энцефалит); интеркуррентные заболевания (инфекции, ятрогенные осложнения, острое соматическое заболевание, анемия, дегидратация, недостаточное питание, перелом, травма, ВИЧ-инфекция); метаболические расстройства; хирургическое вмешательство; изменение окружающей среды (перевод в отделение интенсивной терапии); боль; эмоциональный стресс; длительную депривацию сна.

К немодифицируемым факторам риска делирия относятся: деменция; возраст более 65 лет; наличие делирия, инсульта, неврологического заболевания в анамнезе, а также падения или расстройства походки; множество коморбидных заболеваний; принадлежность к мужскому полу; хроническая почечная или печеночная недостаточность; генотип аполипопротеина Е.

Патогенез делирия исследован недостаточно, в том числе и потому, что это состояние может быть вызвано различными патогенетическими механизмами.

В настоящее время считают, что развитие делирия может быть обусловлено побочным действием препаратов и острой стрессовой реакцией, которые способны вызывать изменение нейротрансмиссии. Наиболее часто причиной делирия считают нарушение функционирования холинергической системы [29], и это обосновывается целым рядом факторов [35-41]. Есть также упоминание [42] о нарушении функционирования дофаминергической системы, а также о дисбалансе дофаминовой и холинергической систем. Наиболее важным подтверждением этой гипотезы является положительный эффект нейролептиков на течение делирия [43]. Кроме того, существуют предположения о дисбалансе глутамат­ергической, ГАМКергической, серотонинергической и норадреналиновой систем.

Патогенез делирия рассматривается в аспекте иммунных нарушений. Согласно нейроиммунной гипотезе, ишемия, травма или иное повреждение мозга вызывают повышенную выработку провоспалительных цитокинов, которые значимо влияют на синтез и высвобождение ацетилхолина, дофамина, серотонина, норадреналина [44], а также могут обладать прямым нейротоксическим действием [45].

В ряде исследований [46-48] было установлено, что уровень провоспалительных цитокинов при делирии существенно повышен.

Гипотеза острого стрессового ответа предполагает, что определенную роль в развитии делирия играет повышенная выработка АКТГ и кортизола, которая, в свою очередь, влияет на состояние нейротрансмиттерных систем и иммуномодуляцию. Эта гипотеза нашла подтверждение в ряде работ [49-52].

Важным направлением в изучении патогенеза делирия являются нейровизуализационные исследования [27, 28, 53], которые показали наличие гипоперфузии в различных регионах мозга - лобных и затылочных долях, таламусе, базальных ганглиях и затылочных долях, а также в передней цингулярной извилине. В этих работах было также установлено, что изменения перфузии в разных регионах непостоянны.

Рассматривая патогенетические факторы, следует заметить, что в развитии делирия могут участвовать несколько механизмов. Так, при исследовании маркеров делирия в цереброспинальной жидкости [54] было обнаружено изменение уровня метаболитов серотонина, интерлейкина-8, кортизола, лактата и общего уровня белка. Кроме того, отмечалось повышение уровня ацетилхолинэстеразы, метаболитов дофамина, соматостатина, β-эндорфина и нейронспецифичной энолазы.

Лечение и профилактика делирия, в том числе и постинсультного, включают в себя прежде всего коррекцию модифицируемых факторов риска.

Нефармакологические стратегии являются основополагающими методами ведения всех больных с делирием [2]. Они включают помощь в восстановлении ориентировки и поведенческие вмешательства. Лица, осуществляющие уход, должны руководствоваться четкими инструкциями и обеспечивать частый контакт своих глаз с глазами пациента. Сенсорные нарушения (визуальные или слуховые) должны по возможности быть скомпенсированы. Предпочтение отдается ранней мобилизации, физические способы фиксации должны быть минимальными, потому что они ведут к ограничению подвижности пациента, возрастанию ажитации, большему риску повреждения и пролонгации делирия [2]. Для больного должно быть создано адекватное окружение, с минимальным числом смен палаты и местоположения, персонала, низкой освещенностью палаты по ночам и минимальным уровнем шума. Только в ограниченном числе исследований изучался вопрос об эффективности когнитивных, эмоциональных и средовых вмешательств при лечении делирия [55-58], но такие вмешательства стали стандартными рекомендациями, базирующимися на клиническом опыте, здравом смысле и отсутствии побочных эффектов [59].

Несмотря на важность проблемы лечения делирия, знания о ней в настоящий момент построены на отдельных клинических наблюдениях и ретроспективных сообщениях, а высококачественные контролируемые испытания малочисленны [60]. Проведению систематических исследований мешает флюктуирующее течение расстройства, наличие вызывающих делирий соматических заболеваний и потребность в коррекции соматических нарушений одновременно с назначением противоделириозных препаратов. Лечение, которое все же рекомендуют назначать, приведено в таблице.

Обсуждается вопрос, нужно ли назначать какие-либо препараты при гипоактивном делирии. С точки зрения T. Fong и соавт. [2], их назначение необходимо, поскольку пациенты в гипоактивном делирии могут испытывать дистресс. Существуют попытки назначать лечение в зависимости от типа делирия [72], но их результаты нуждаются в проверке. Мишенью в лечении гипоактивного делирия могут быть явления когнитивной дезорганизации.

Считается, что лекарство, направленное на купирование возбуждения при делирии, должно назначаться в минимальной дозе и в кратчайшие сроки. Нейролептики являются, как правило, препаратами выбора для лечения острой ажитации [2]. Галоперидол - это наиболее часто рекомендуемый препарат, и эффективность его проверена в ряде контролируемых исследований [60, 61]. Сведения об эффективности галоперидола стали более значимыми после ретроспективного когортного исследования E. Milbrandt и соавт. [73], которое показало, что пациенты на механической вентиляции легких, получавшие галоперидол, умирали в госпитале реже, чем пациенты, которые галоперидол не получали. Другое исследование, выполненное K. Kalisvaart и соавт. [74], направленное на изучение эффективности низких доз галоперидола у пожилых пациентов с переломом шейки бедра, показало, что прием галоперидола не сокращает частоту делирия, но укорачивает его длительность и уменьшает тяжесть проявлений. Этот препарат удобен тем, что существуют растворимые и парентеральные его формы. Однако недостатками галоперидола являются экстрапирамидные побочные эффекты. Поэтому для лечения делирия предлагают некоторые атипичные антипсихотики (рисперидон, оланзапин, кветиапин), причем в контролируемых исследованиях было показано, что их эффективность сравнима с эффективностью галоперидола [62-64]. Была установлена также эффективность в лечении делирия арипипразола [76]. Но пока не существует данных, которые показывали бы преимущества одних антипсихотиков над другими. Кроме того, известно, что длительный прием нейролептиков пожилыми людьми с деменцией ведет к повышению риска инсульта, а также к пролонгации интервала QT на ЭКГ [75].

К другим кандидатам на лечение делирия относятся ингибиторы холинестеразы (например, донепезил) и антагонисты 5-HT-рецепторов (например, тразодон). Их эффективность была подтверждена в целом ряде отдельных клинических наблюдений [65-67] и в одном открытом исследовании [77] и требует подтверждения в контролируемых исследованиях. Допенезил показал свою неэффективность в популяции постоперационных больных [69].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [70] было выявлено, что хотя допенезил не снижает заболеваемость делирием, он улучшает его исход. В единичных клинических случаях отмечалось, что допенезил снижает длительность делирия [67]. Другим препаратом, применявшимся для лечения делирия, был ревастигмин. В исследовании на больных, перенесших инсульт, этот препарат снижал продолжительность делирия [78]. В другом исследовании [79] была показана безопасность этого препарата, но его лечебный эффект был незначительным. Два пилотных исследования были прекращены из-за смертельных случаев [80, 81].

Для лечения делирия применялся также холин­ергический препарат цитиколин, но он оказался неэффективным [82]. Существует также практика назначения антидепрессантов для лечения делирия. Описаны случаи [83, 84] быстрой редукции симптомов делирия при применении флувоксамина. В других клинических наблюдениях эффективным средством против делирия был тразодон [85, 86]. Исследование эффективности миансерина также показало высокую эффективность этого препарата [87].

Для устранения чрезмерной активности при делирии и для седации предлагают использовать бензодиазепины. Они эффективны, если делирий развивается при абстиненции, но менее действенны при других видах делирия. В кохрановском обзоре [88] надежных сведений об эффективности этого класса препаратов при делирии обнаружено не было. Двойное слепое исследование эффективности лоразепама продемонстрировало, что при лечении делирия препарат неэффективен [61]. Кроме того, бензодиазепины могут усилить симптомы делирия, особенно сосудистого [89]. Таким образом, бензодиазепины, такие как лоразепам, не рекомендуются к использованию в качестве препаратов первой линии терапии, поскольку они могут усугубить психические нарушения или вызвать чрезмерную седацию [2].

Воспалительные процессы и активация микроглии, повреждение эндотелия и повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера являются важными звеньями патогенеза делирия, и потому рассматриваются как мишени для его терапии. Представляет интерес плейотропный эффект применения статинов [90, 91].

Перспективным направлением исследований считают изучение биохимических отклонений при делирии. Внимание обращено, в частности, на снижение у пациентов с делирием уровня триптофана, поэтому в настоящее время делаются попытки [92] профилактического применения L-триптофана.

В настоящее время считается, что соматически тяжелые пациенты с делирием должны подвергаться физической реабилитации [10]. Ранняя физическая реабилитация снижает длительность постельного режима [93], пребывания в стационаре, а также частоту повторных госпитализаций и смертельных исходов в течение 1 года после первого поступления [94]. Пациенты, подвергающиеся ранней реабилитации, чаще возвращаются к исходному уровню бытовой активности [95]. Ранняя физическая и эрготерапевтическая реабилитация снижает длительность делирия и улучшает исход в отношении когнитивных функций [95].

Поскольку после делирия часто встречается когнитивное снижение как в мягких формах, так и достигающее степени деменции, предпринимаются попытки подключать к мероприятиям по ведению больных с делирием когнитивную реабилитацию [96]. Исследования, посвященные эффективности когнитивного тренинга, немногочисленны, но они показывают, что подобные воздействия улучшают исполнительные функции в исходе делирия. Рандомизированное исследование эффективности тренинга памяти, способности к умозаключениям, времени анализа, проведенные на популяции пожилых, показало улучшение, специфичное для функции, подвергавшейся тренировке [97]. Войдет ли ранняя когнитивная реабилитация в арсенал средств по ведению делирия, должны показать дальнейшие исследования.

В настоящее время разработано несколько программ, направленных на снижение частоты делирия.

Существует Госпитальная программа для престарелых (Hospital Elder Life Program) [17], которая предполагает коррекцию 6 факторов делирия: 1) улучшение ориентировки в месте и времени (часы, календарь, доска с расписанием в палате, частые ориентирующие напоминания от осуществляющего уход персонала); 2) активное участие пациентов в терапии; 3) ранняя мобилизация; 4) оптимизация зрения и слуха; 5) прием достаточного количества жидкости; 6) улучшение сна.

Программа «Освобождение и оживление» [98] включает тщательный подбор седативных средств - избегание назначения антихолинергических препаратов и бензодиазепинов и раннюю мобилизацию.

Программа ABCDE предусматривает контроль пробуждения и дыхания, тщательный выбор седативных средств и анальгетиков, мониторинг состояния пациента, раннюю мобилизацию и физические упражнения [99, 100].

В настоящее время в отделениях с пожилыми пациентами предлагается заполнение особого протокола в истории болезни, включающего оценку основных факторов риска нарушений сознания [8, 31]. Установлено, что заполнение таких протоколов, облеспечивающее внимание к факторам риска, снижает частоту возникновения делирия почти в 2 раза (с 15 до 9%).

Специального рассмотрения заслуживает профилактика делирия с помощью назначения психотропных пепаратов. В хирургической практике была исследована возможность профилактического применения галоперидола [68, 74, 101], но в этом случае очень важна его дозировка, во избежание побочных экстрапирамидных эффектов. В некоторых исследованиях [69, 70] предлагалось использование ингибиторов холинэстеразы для профилактики делирия, но они не позволяют сделать определенных выводов, так как были обследованы слишком малые выборки больных. В других исследованиях было установлено, что оланзапин и рисперидон имеют одинаковую профилактическую эффективность.

Другие стратегии по замене использования опиоидов и бензодиазепинов на альтернативные α2-агонисты - дексомедетомидин только начинают исследоваться на предмет их эффективности предотвращения делирия [102-105].

Ингибитор холинэстеразы допенезил также использовался для профилактики делирия у хирургических пациентов, но в исследованиях [69, 70] снижения частоты делирия под действием препарата не было обнаружено. У пациентов с переломом шейки бедра допенезил не оказывал влияния на частоту делирия, но приводил к развитию у всех пациентов побочных эффектов [106]. В одном из рандомизированных контролируемых исследований [107], проведенном в кардиологическом хирургическом стационаре, профилактического действия ривастигмина на частоту делирия и общий когнитивный статус выявлено не было. Таким образом, ингибиторы ацетилхолин­эстеразы для профилактики делирия у пациентов при отсутствии деменции не рекомендованы.

Поскольку дизрегуляция сна является фактором риска делирия, для профилактики этого состояния стали использовать препарат, регулирующий циркадные ритмы,- мелатонин. В исследовании, проведенном с участием пожилых пациентов стационара, мелатонин существенно снижал риск возникновения делирия (c 31 до 12%) [71], но не было установлено влияния мелатонина на тяжесть симптомов делирия или длительность госпитализации. В другой работе [108] было отмечено снижение частоты делирия при использовании мелатонина у хирургических больных.

Таким образом, можно констатировать, что в настоящее время в распоряжении современных клиницистов имеются разнообразные средства для предотвращения, своевременного выявления и лечения делирия. К этим средствам относятся специальные поведенческие программы, а также различные медикаментозные средства. Для уточнения эффективноси применения этих инструментов требуются дополнительные исследования.