Противоэпилептические препараты и аггравация приступов

У пациентов с эпилепсией учащение приступов может происходить по разным причинам. К основным описанным в литературе провокаторам приступов относятся стресс, депривация сна, снижение концентрации алкоголя в крови и ритмическая фотостимуляция [1, 2]. Но клиническая практика показывает, что учащение приступов может являться следствием назначения того или иного противоэпилептического препарата (ПЭП) [3]. В данной статье для таких случаев мы будем использовать термин «аггравация» в его нынешнем значении - учащение, утяжеление или изменение характера приступов вследствие назначения определенного медицинского препарата (в данном случае - ПЭП).

Дискуссии о том, какие ПЭП способны аггравировать приступы и какие именно типы приступов может учащать конкретный препарат, продолжаются до настоящего времени. В значительном числе случаев подобные дискуссии не представляют для эпилептологов практического значения, так как речь идет или о препаратах, не зарегистрированных в России, или об относительно редких синдромах, например эпилептических энцефалопатиях раннего детского возраста, с которыми сталкиваются далеко не все специалисты [4-7]. Кроме того, известно, что реакция детей и взрослых на конкретные ПЭП имеет существенные различия [8, 9].

Цель нашей работы - анализ случаев аггравации приступов ПЭП у взрослых пациентов с эпилепсией.

Были обследованы 1407 больных, обратившихся за специализированной помощью к эпилептологу, в возрасте от 18 до 89 лет. Их обследование включало клинический и неврологический осмотр, запись ЭЭГ и/или ночной ЭЭГ-видеомониторинг и проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга.

У 1305 пациентов был подтвержден диагноз эпилепсии; 983 - обследовались катамнестически в течение 6 мес - 10 лет. Были получены данные об ухудшениях в течении эпилепсии до обращения за специализированной помощью.

По данным анамнеза и клинического обследования учащение, утяжеление или нежелательное для пациента видоизменение приступов, связанные с приемом ПЭП, были выявлены у 103 больных. Их распределение по формам эпилепсии было следующим: идиопатические генерализованные эпилепсии (ИГЭ) были выявлены у 31, криптогенные фокальные (КФЭ) - у 35, симптоматические фокальные (СФЭ) - у 19, неуточненная эпилепсия - у 18.

Наиболее часто аггравация приступов была связана с применением карбамазепина (55 больных), реже ухудшение приступов ассоциировалось с применением топирамата (26), вальпроатов (22) и еще реже - при использовании ламотриджина (6), леветирацетама (3), фенобарбитала (1) и клоназепама (1). При этом у 12 пациентов отмечалось учащение приступа от двух, а у 1 - от трех различных последовательно назначенных ПЭП. В 4 случаях причиной аггравации была резкая замена одного препарата или комбинации препаратов на другой, т.е. в основе учащения приступов лежала депривация ранее используемых препаратов, а не назначение новых. Наконец, в 5 случаях наблюдалось ухудшение самочувствия после назначения ПЭП, первоначально ошибочно трактованное как утяжеление течения эпилепсии.

Пациенты, у которых отмечалась аггравация приступов, были разделены на несколько групп по особенностям развития этих изменений.

Так, одной из причин аггравации приступов была замена препарата на аналог другой фирмы-производителя. Этот вариант аггравации был выявлен у 32 пациентов. Наиболее часто причиной учащения приступов после замены препарата на аналог оказался топирамат (12 больных). При этом во всех случаях учащение приступов отмечалось при вынужденной замене оригинального препарата на более дешевый дженерик. Аггравация после замены на аналог имела место также при применении вальпроатов (8), во всех случаях она была связана либо с заменой оригинального препарата на дженерик, либо брендового дженерика на более дешевый аналог. Менее часто аггравация отмечалась при замене карбамазепина (5 случаев), во всех случаях имела место вынужденная замена оригинального препарата на дешевый аналог. В единичных случаях учащение приступов было связано с заменой ламотриджина (1 больной) и леветирацетама (1), в обоих случаях аггравацию потенцировала замена оригинального препарата на дженерик. Типы приступов, которые учащались при замене препарата на аналог, зависели от формы эпилепсии, имеющейся у пациента, никаких закономерностей в аггравации конкретных видов приступов в зависимости от используемого препарата в данной группе выявлено не было.

Классическим примером аггравации приступов служит учащение абсансов и/или миоклоний у пациентов с ИГЭ вследствие назначения «неправильных» ПЭП [3, 8-10]. В нашем исследовании в 17 случаях учащение приступов было связано с карбамазепином, в 6 - с вальпроатами, в 6 - с топираматом, по 1 случаю аггравации было зарегистрировано при использовании ламотриджина и леветирацетама. Еще у одного больного учащение абсансов было связано не с назначением вальпроатов, как ошибочно считал пациент, а с отменой диазепама.

Для оценки риска аггравации абсансов и/или миоклоний карбамазепином мы подсчитали общее количество пациентов с различными формами ИГЭ среди всех вошедших в исследование больных, а также установили, сколько из них получали карбамазепин. Различные формы ИГЭ были диагностированы у 261 включенного в исследование пациента, из них чаще всего (у 97 больных) встречалась ювенильная миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ), далее следовали эпилепсия с изолированными генерализованными судорожными приступами (ИГЭ с ИГСП) - 83 пациента, ювенильная абсанс-эпилепсия (ЮАЭ) - 33 больных, детская абсанс-эпилепсия (ДАЭ) - 25 больных, миоклонии век с абсансами (синдром Дживонса, МВА) - 11 пациентов, неуточненные формы ИГЭ - 11 и эпилепсия с миоклоническими абсансами (синдром Тассинари, ЭМА) - 1. Из всех пациентов с ИГЭ 193 получали карбамазепин в какой-либо период их жизни. Для оценки риска аггравации абсансов и/или миоклоний карбамазепином мы выбрали 4 четко очерченных синдрома, имеющих среди клинических проявлений абсансы и/или миоклонии (табл. 1).

Полученные данные подтверждают высокий потенциал аггравации карбамазепином абсансов/миоклоний при данных синдромах ИГЭ, что особенно заметно в относительно больших выборках пациентов с ЮМЭ и ЮАЭ, с которыми нередко сталкиваются «взрослые» эпилептологи. Интересно, что все 83 пациента с ИГЭ с ИГСП в какой-либо период своей жизни получали карбамазепин, при этом учащения приступов под влиянием карбамазепина не было зафиксировано ни в одном случае, зато у 2 больных отмечалось учащение ГСП от вальпроатов.

Всего при использовании вальпроатов в 2 случаях наблюдалось учащение абсансов при замене препарата на дженерик (более подробно данный паттерн аггравации описан выше), в 2 - учащение приступов (абсансов и ГСП соответственно) - при увеличении дозы препарата выше средней терапевтической и в 2 - учащение и видоизменение ГСП непосредственно после назначения вальпроата (при этом у 1 больного повторное назначение вальпроатов не привело к аггравации приступов). Аналогичная картина отмечалась и при использовании топирамата - у 4 из 6 пациентов учащение приступов (абсансов в 2 случаях, ГСП и миоклоний - по 1 случаю) было связано с заменой оригинального препарата на дженерик и лишь у 2 больных произошло учащение абсансов и миоклоний век с абсансами соответственно непосредственно после назначения топирамата. После назначения ламотриджина у 1 больного произошло резкое учащение ГСП, также в 1 случае отмечалось возобновление ГСП после замены оригинального леветирацетама на дженерик.

Еще одним типичным паттерном аггравации было наличие в анамнезе у пациента 2 и более случаев учащения приступов, связанных с назначением различных ПЭП (13 пациентов). Из 13 больных 12 страдали КФЭ и СФЭ и лишь 1 - ИГЭ. Отличительной особенностью пациентов данной подгруппы было длительное течение заболевания (от 9 до 35 лет, в среднем - 20 лет), как следствие, наличие в анамнезе множества попыток терапии и побочных эффектов ПЭП (у 12 из 13 пациентов, причем у 4 из них тяжесть побочных эффектов была выражена настолько, что потребовала отмены ПЭП), а также неблагоприятный прогноз: на момент завершения исследования свободным от приступов был лишь 1 больной из 13, а снижение числа приступов на 50% и более отмечалось лишь у 2 пациентов.

В ряде случаев учащение приступов происходило при попытке увеличения дозы уже используемого препарата. В нашем исследовании такой вариант аггравации был выявлен у 10 пациентов, у 6 из них учащение было связано с увеличением дозы карбамазепина, у 4 - вальпроатов. У 4 из этих пациентов была диагностирована СФЭ, по 2 случая составили ИГЭ, КФЭ и неуточненная эпилепсия. Пациенты данной подгруппы также отличались относительной длительностью течения активной эпилепсии (от 1 года до 45 лет, в среднем 20 лет) и неблагоприятным прогнозом: на момент завершения исследования лишь 1 пациент с ЮАЭ был свободен от приступов (после замены учащавшего абсансы вальпроата на топирамат), во всех остальных случаях ответа приступов на терапию ПЭП зарегистрировано не было.

Еще одним вариантом аггравации было учащение приступов на препарат, предыдущие или последующие попытки терапии которым не вели к ухудшению течения эпилепсии. Этот вариант был выявлен у 6 пациентов, 4 из которых получали карбамазепин, а 2 - вальпроаты. Из них у 1 была диагностирована ИГЭ, у 3 - КФЭ и у 2 - СФЭ. Прогноз в данной подгруппе зависел от формы эпилепсии: пациент с ИГЭ на момент завершения исследования был свободен от приступов (причем он получал вальпроаты, на которые отмечалась аггравация приступов при первой попытке терапии), 2 из 3 больных КФЭ отмечали снижение частоты приступов на 50% и более, оба пациента с СФЭ и 1 пациент с КФЭ не имели снижения частоты приступов по сравнению с исходной.

Говоря об аггравации приступов, нельзя не упомянуть об их учащении вследствие отмены ранее используемых ПЭП, которое пациенты ошибочно связывают с началом приема новых препаратов.

В нашей работе подобный феномен встречался в 4 случаях: в первом произошло резкое учащение абсансов и ГСП у пациента с ДАЭ после одномоментной замены комбинации диазепам + фенитоин на вальпроаты, во втором - учащение вторично-генерализованных судорожных приступов у пациента с СФЭ после одномоментной замены комбинации карбамазепин + фенобарбитал на комбинацию окс­карбазепин + вальпроаты, в третьем - учащение сложных парциальных приступов после резкой замены комбинации фенобарбитал+фенитоин+карба­мазепин на вальпроаты, в четвертом - учащение сложных парциальных приступов после резкой замены карбамазепина на вальпроаты. Таким образом, в 3 случаях из 4 аггравации приступов послужила резкая депривация барбитуратов/бензодиазепинов - двух классов препаратов, к которым формируется привыкание и при отмене которых возникает «феномен отдачи» [3, 8, 9, 11]. По нашему мнению, одномоментная замена одного ПЭП на другой допустима лишь в исключительных случаях, при этом отмена барбитуратов/бензодиазепинов у лиц, которые годами получали данные препараты (даже если она проводится медленно) в большинстве случаев ведет к рецидиву приступов.

В 5 случаях за аггравацию приступов было ошибочно принято ухудшение самочувствия у пациентов (у 3 - после назначения вальпроатов, у 2 - карбамазепина). Для дифференциальной диагностики истинного ухудшения течения эпилепсии и других факторов (например, сонливость, заторможенность, сильный мышечный тремор, аффективные нарушения, что ошибочно трактуется как учащение приступов) необходим тщательный сбор анамнеза и ведение дневника приступов.

При оценке рассматриваемых случаев следует учитывать субъективную тяжесть приступов для самого больного, а также его желание их фиксировать. Важно также иметь в виду, что у ряда пациентов эпилептические приступы сосуществуют с неэпилептическими (чаще всего - психогенными) и учащение последних, например на фоне психотравмирующей ситуации, может ошибочно трактоваться как аггравация приступов. Кроме того, могут иметь место и расстройства невротического уровня, характеризующиеся мнительностью и внушаемостью больных, поэтому в таких случаях нередко наблюдается появление побочных эффектов, про которые они прочитали в инструкции. Помимо дневников, в которых фиксируются приступы, в сомнительных случаях мы рекомендуем больным вести детальную запись своих ощущений и событий в течение дня. Детальный анализ последних позволяет отличить истинное учащение приступов от эпизодов плохого самочувствия, ухудшения течения сопутствующих заболеваний, в ряде случаев при анализе записей становится очевидным наличие у пациента тех или иных психических нарушений. Огромное значение для дифференциальной диагностики имеет видеофиксация приступов, которая становится все более доступной.

С учетом множества приведенных выше проявлений аггравации возникает вопрос о диагностических критериях последней. По нашему мнению, универсальным определением истинной аггравации приступов может служить следующее: объективно зафиксированное учащение, утяжеление или нежелательное для пациента видоизменение приступов, возникшее после назначения нового ПЭП и претерпевшее обратное развитие после его отмены при исключении других причин учащения приступов. Основываясь на данном определении, мы выделили в нашем исследовании 5 случаев аггравации приступов вальпроатами, 13 - топираматом, 5 - ламотриджином, 2 - леветирацетамом, 1 - клоназепамом и 34 - карбамазепином. Заметим, что в 16 случаях отмечалось учащение приступов в структуре различных синдромов ИГЭ.

Для оценки как общего риска аггравации, так и особенностей препаратов при конкретных синдромах эпилепсии пациенты были разделены на две группы: 1-я - пациенты с ИГЭ, 2-я - с другими формами эпилепсии. При этом учитывались только пациенты с подтвержденным диагнозом эпилепсии (1305) (табл. 2).

Таким образом, у всех приведенных в табл. 2 ПЭП потенциал аггравации был относительно невысок, наиболее часто учащение приступов ассоциировалось с применением карбамазепина у пациентов с ИГЭ (8,3%), а также ламотриджина, топирамата и карбамазепина у лиц с другими формами эпилепсии (в первую очередь - КФЭ и СФЭ) - 4,9, 4 и 3,7% соответственно.

Для снижения риска аггравации при использовании трех вышеуказанных препаратов особенно важно титровать их дозу постепенно, обычно начиная с ½ стандартной таблетки. Также необходимо тщательное ведение дневника приступов, без которого крайне сложно отличить ухудшение самочувствия от истинного учащения/утяжеления приступов.

Таким образом, аггравация приступов может встречаться при использовании различных ПЭП. Учащение приступов при замене препарата на аналог наиболее характерно для топирамата. Такие паттерны аггравации, как учащение приступов при увеличении дозы препарата или учащение приступов от двух и более ПЭП с разным механизмом действия, характерны для пациентов с резистентной эпилепсией и ассоциируются с неблагоприятным прогнозом заболевания. Наиболее часто учащение приступов ассоциировалось с применением карбамазепина у пациентов со специфическими синдромами ИГЭ. Среди всех пациентов с эпилепсией лидерами по аггравации были ламотриджин (4,7%), карбамазепин (3,7%) и топирамат (3,3%). Для снижения риска аггравации показаны медленная титрация ПЭП и ведение дневника приступов.