Результаты российских скрининговых исследований свидетельствуют, что частота встречаемости тревожных и депрессивных расстройств различного генеза среди пациентов, обращающихся за хирургической коррекцией внешности достигает 45% [1-4]. По данным зарубежных авторов [5, 6], тревожные и депрессивные состояния невротического уровня у данного контингента больных отмечаются в 70% случаев. При этом было установлено, что клиническая картина таких расстройств достаточно гетерогенна: наряду с тоскливыми, апатическими, соматизированными нарушениями выявляются тревожные, ипохондрические и дисморфофобические симптомокомплексы [1, 7-10].

Наличие в клинической картине депрессии недовольства собой (в том числе собственной внешностью), сенситивных идей отношения, амплификации соматоформных, алгических симптомокомплексов может существенно осложнять течение пред- и постоперационного периодов [11-14]. Так, персестирование депрессивного расстройства снижает степень удовлетворенности пациента результатами пластической (реконструктивной) операции, не способствует уменьшению недовольства собственной внешностью более чем у 80% пациентов [15-18] и может сопровождаться сутяжными реакциями с требованием материальной компенсации «за утраченное здоровье, внешний вид» и др. [19-20].

Все это определяет практическое значение свое­временной диагностики и адекватной терапии депрессий у пациентов челюстно-лицевого и пластического хирурга. На сегодняшний день в отечественной литературе крайне скупо представлены данные о возможности и эффективности использования психотропных препаратов с тимолептическими свойствами для лечения депрессий у пациентов, прибегающих к хирургической коррекции внешности [9, 21].

Цель настоящего исследования - изучение терапевтической эффективности и переносимости селективного мелатонинергического антидепрессанта с анксиолитическими свойствами - агомелатина (вальдоксан) при лечении депрессивных расстройств у пациентов после хирургической коррекции внешности.

Выбор агомелатина (вальдоксан) обусловливался данными о высокой антидепрессивной эффективности и переносимости препарата у пациентов общей медицинской сети с различными соматическими заболеваниями [22-24]. Агомелатин является агонистом МТ1- и МТ2-мелатониновых и антагониста 5-НТ2с-серотониновых рецепторов [25] и не обнаруживает значимого аффинитета к другим центральным рецепторам или мембранным переносчикам моноаминов, не влияет на уровни серотонина [26]. Референтный механизм действия препарата реализуется ресинхронизацией нарушенных циркадианных ритмов, что приводит к редукции депрессивной симптоматики [27]. Фармакокинетика агомелатина характеризуется быстрым и хорошим всасыванием (>80%). Максимальная концентрация вещества в плазме достигается через 1-2 ч после приема. Концентрация препарата увеличивается пропорционально дозе. Связывание агомелатина с белками плазмы составляет 95% независимо от концентрации препарата, возраста или наличия почечной недостаточности. Биодоступность составляет около 3% и варьирует в зависимости от эффекта «первого прохождения» через печень и индивидуальных различий параметров активности CYP1A2. Прием пищи (обычной или с высоким содержанием жиров) не влияет ни на биодоступность, ни на скорость всасывания [27-28]. В организме агомелатин подвергается быстрому окислению, в основном за счет CYP1A2 (90%) и CYP2C9 (10%). Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина не активны, быстро связываются и выводятся с мочой (80%). Поскольку препарат не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к α-, β-адренорецепторам, холинорецепторам, гистаминовым, дофаминовым и бензодиазепиновым рецепторам, это объясняет отсутствие у агомелатина характерных для других антидепрессантов побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, сексуальных дисфункций, чрезмерной седации, увеличения массы тела, а также не вызывает привыкания и синдрома отмены [22-24, 29].

Открытое натуралистическое неконтролируемое исследование было выполнено в 2013-2014 гг. сотрудниками кафедры психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии факультета повышения квалификации медицинских работников Российского университета дружбы народов совместно со специалистами кафедры госпитальной хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова.

В исследование были включены 45 пациентов, из них с 10 пациентами к концу периода исследования контакт по разным причинам (переезд, смена телефона и др.) был утрачен. Таким образом, окончательную изученную выборку составили 35 пациентов (19 женщин, 16 мужчин, средний возраст 28,7±3,2 года), перенесших хирургическую коррекцию внешности.

Социально-демографическая характеристика выборки приведена в табл. 1, а хирургический диагноз и тип оперативного вмешательства - в табл. 2.

Критериями включения пациентов в исследование были возраст 18 лет и старше и наличие аффективных расстройств. Критериями исключения являлись: признаки психической патологии, не удовлетворяющей критериям включения; склонность к аллергическим реакциям (в том числе гиперчувствительность к агомелатину в анамнезе); участие в каких-либо фармакотерапевтических исследованиях минимум за 4 нед до включения в настоящее исследование; прием лекарственных средств, обладающих психотропной активностью (за исключением анксиолитиков, включенных в 1-2-дневную схему хирургической премедикации); зависимость от психоактивных веществ, тяжелая печеночная, почечная или другая некомпенсированная органная недостаточность, злокачественные новообразования, неврологические заболевания.

Распределение больных по диагнозам аффективных расстройств в соответствии с рубриками МКБ-10 приведены в табл. 3.

Вальдоксан назначался больным в течение 6 нед со стартовой дозы 25 мг на ночь на 3-7-й день после хирургического вмешательства. При недостаточном терапевтическом эффекте предусматривалось повышение суточной дозы до максимального рекомендованного в инструкции уровня 50 мг на ночь.

На всем протяжении исследования исключалось использование других психотропных средств (антидепрессанты, анксиолитики, антипсихотики, ноотропы, нормотимики, антиастенические средства). Но допускалось применение антибактериальных, десенсибилизирующих препаратов, а также боле­утоляющих и седативных средств, сведения о которых приведены в табл. 4.

Оценка состояния пациентов проводилось до операции (исходные показатели, Д0), на 3-6-й день после операции (перед назначением препарата (визит 2, Д3-7), а также на 7-й (визит 3, Д7), 21-й (визит 4, Д21) и 42-й дни терапии (визит 5, Д42).

Эффективность препарата оценивалась еженедельно по шкалам для оценки выраженности депрессий Гамильтона (HAM-D-21), общего клинического впечатления (CGI), оценки ангедонии Гамильтона (SHAPS), госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS). В качестве респондеров рассмат­ривались больные с более чем 50% снижением первоначальной суммы баллов по HAM-D, пациентами в ремиссии (ремиттеры) - со снижением показателя по этой же шкале до 7 баллов.

Переносимость терапии агомелатином (вальдоксан) оценивалась по жалобам пациентов, а также по шкале побочных эффектов UKU и по динамике показателей батареи когнитивных тестов (запоминание 10 слов, тест Струпа и др.). Особое внимание обращали на показатели функционирования печени (уровень трансаминаз крови) и гемодинамики пациентов (ЧСС, АД).

Полученные данные обрабатывались с помощью программы Statistica («StatSoft»).

Было установлено, что депрессивные расстройства развивались у всех наблюдавшихся пациентов на фоне аномалий личности (акцентуация, расстройство личности): истерического - у 18 (51,4%) больных, пограничного - у 10 (28,6%), гипертимного - у 4 (11,4%), обсессивно-компульсивного - у 2 (5,8%) и шизоидного - у 1 (2,9%) круга.

Среди 22 пациентов с депрессивными эпизодами аффективные расстройства реализовались по механизму психогении (нозогенная реакция - 6 наблюдений, конфликтные ситуации на работе - 6, в семье - 4, финансовые потери - 4, утрата близкого - 2) в рамках патохарактерологической динамики истерического (11 случаев), пограничного (7) и тревожного (4) расстройств личности.

Клиническая картина депрессий у 25 (71,4%) больных характеризовалась преобладанием ангедонии (невозможность испытывать удовольствие). Симптомы ангедонии реализовались преимущественно снижением или утратой позитивного восприятия собственного внешнего вида, уменьшением чувства удовольствия от общения, с последующим развитием феноменов дисморфофобии (опасения наличия мнимого или преувеличение значения реального недостатка внешности) [31-34] и сенситивных идей отношения (10 случаев). В клинической картине таких депрессий у 6 (17,1%) пациентов преобладали тревожно-ипохондрические, у 4 (11,5%) - астеноапатические симптомокомплексы. Ипохондрические представления реализовались мыслями о бесперспективности лечения, неблагоприятном исходе оперативного вмешательства, непоправимых социальных последствиях дефекта внешности (утрата контактов, потеря работы). При астеноапатическом симптомокомплексе пациенты отмечали непривычную для них вялость, утомляемость, «утрату жизненных сил».

Длительность описанных симптомокомплексов варьировала от 1 до 25 мес (средняя длительность 9,6±1,3 мес).

Терапевтическая доза агомелатина на момент завершения исследования составляла 25 мг у 26 (74,3%) больных, 50 мг - у 9 (25,7%).

Редукция депрессивной симптоматики достигала статистически значимых значений к концу 3-й недели терапии (визит 3) (p<0,001). В дальнейшем становилась более выраженной вплоть до Д42. Динамика средних баллов депрессии по шкале HAM-D представлена на рис. 1.

Аналогичная динамика отмечена при анализе изменений величины среднего балла по подшкалам тревоги и депрессии шкалы HADS. К моменту завершения исследования отмечены уменьшение выраженности депрессии на 56,4% (p<0,001), тревоги на 63,9% (p<0,001) от исходного (рис. 2).

К окончанию исследования выраженность ангедонии по психометрическим данным уменьшилась на 50,3% (p<0,001) (рис. 3).

Клинически действие агомелатина проявлялось уменьшением выраженности гипотимии, редукцией депрессивного содержательного комплекса. С 1-й недели терапии пациенты отмечали улучшение настроения с одновременным уменьшением вялости, подавленности, эмоциональной напряженности, восстановление привычной продолжительности и качества сна, нивелирование психалгий и сенсопатии (конверсионные, соматоформные проявления, вегетативная лабильность).

Анксиолитическое действие препарата разворачивалось к концу 3-й недели терапии: снижались раздражительность, выраженность ситуационно провоцированных страхов и тревожных опасений, направленных в будущее. Значимая положительная динамика астенических и когнитивных расстройств, нарушений памяти и концентрации внимания также регистрировалась начиная с 21-го дня лечения.

Отмечая восстановление прежнего душевного равновесия, пациенты уже при визите 3 сообщали, что испытывают чувство удовлетворения от первых результатов хирургического вмешательства, выражали уверенность в дальнейшем благоприятном течении постоперационного периода, подчеркивали восстановление прежнего свойственного им чувства удовольствия от ранее приятных занятий, соглашались, что раньше слишком пессимистично оценивали жизненную ситуацию, переоценивали выраженность и значение «недостатков» внешнего вида.

К концу терапии 17 (48,6%) пациентов, несмотря на удовлетворение результатами операции, ретроспективно высказывали сомнение в необходимости ее проведения. Таким образом, на фоне комбинированного (хирургическое и психофармакологическое) лечения редуцировались симптомы ангедонии и дисморфофобии, что подтверждается данными, полученными на других выборках больных [35].

При визите 5 число респондеров по установленным в исследовании критериям составило 25 (71,4%), пациентов в ремиссии - 19 (54,3%). Редукция депрессивной симптоматики к моменту завершения исследования зарегистрирована у пациентов-респондеров преимущественно с тревожно-ипохондрическими и ангедо-дисморфофобическими депрессиями. Уменьшение выраженности астеноапатических проявлений аффекта в течение 42 дней терапии носило умеренный характер.

Средняя продолжительность психопатологического расстройства среди пациентов-респондеров достигала 6,2±2,3 мес, среди пациентов-нонреспондеров - 18,7±2,9 мес.

Согласно шкале CGI-I «существенное улучшение» отмечено у 19 (54,3%), «выраженное улучшение» - у 8 (22,9%) пациентов, еще у 3 (8,6%) больных отмечалось «умеренное улучшение». По шкале CGI-S на момент завершающей оценки, исходный средний балл CGI-S (4,2) снизился до уровня ≤ 2 у 23 (65,7%) больных.

Переносимость терапии была хорошей. Нежелательных явлений (НЯ), послуживших причиной преждевременного прекращения терапии, не отмечалось.

Что касается других НЯ, то они были зарегистрированы у 8 (22,9%) пациентов. Среди них: со стороны пищеварительной системы - тошнота (3 наблюдения), сухость во рту (1 наблюдение); со стороны ЦНС и периферической нервной системы - головная боль и головокружение (по 2 наблюдения), дневная гиперсомния, слабость и утомляемость в дневные часы (1 наблюдение); cо стороны мочеполовой системы - о нарушениях половой функции сообщил 1 пациент. Все НЯ возникали преимущественно в течение первых 3 нед терапии и нивелировались по мере регрессии депрессивной симптоматики.

На момент окончания терапии у больных изученной выборки не зафиксировано появления гемодинамически значимых нарушений ритма и/или проводимости сердца. В ходе исследования не отмечено клинически значимого изменения артериального давления (включая ортостатическую гипотензию). У больных не обнаружено клинически выраженных изменений показателей крови. У 2 (5,7%) пациентов на фоне психофармакотерапии в пост­операционном периоде зафиксирована тенденция к увеличению содержания печеночных трансаминаз, не выходящих за пределы физиологической нормы.

Необходимо также подчеркнуть, что в процессе терапии агомелатином (вальдоксан) и в постоперационном периоде у пациентов не наблюдалось ухудшения когнитивных функций. Напротив, антидепрессивный эффект препарата сочетался с улучшением показателей когнитивных тестов (рис. 4).

Отмена агомелатина (19 наблюдений) не сопровождалась развитием признаков синдрома отмены.

Таким образом, в настоящем исследовании были получены статистически достоверные данные об эффективности агомелатина (вальдоксан) при терапии депрессивных расстройств легкой или средней степени тяжести у пациентов, перенесших хирургическую коррекцию внешности.

Было установлено, что препарат обеспечивает редукцию психопатологической симптоматики, что наряду с улучшением самочувствия пациентов, достигается достаточно быстро - уже к 21-му дню терапии. При этом действие препарата распространяется на симптомы тревоги, ипохондрии, ангедонии и дисморфофобии.

Агомелатин (вальдоксан) в дозе 25-50 мг на ночь обладает благоприятным профилем переносимости, практически не оказывает клинически значимого негативного влияния на соматические показатели и обеспечивает высокий уровень комплаентности пациентов. Он является антидепрессантом, который может быть рекомендован для терапии депрессивных расстройств с явлениями ангедонии, дисморфофобии, тревоги у пациентов, подвергающихся челюстно-лицевым и пластическим операциям.