Атрофия коры головного мозга при рассеянном склерозе

Повреждение и гибель нейронов центральной нервной системы (ЦНС) играют важную роль в патогенезе и развитии клинической картины рассеянного склероза (РС) [1]. Сравнительные гистологические и радиологические исследования показали, что нейродегенерация сопровождается уменьшением объемов мозговых структур, прижизненно определяемым при магнитно-резонансном исследовании (МРТ) [2, 3]. Атрофия ЦНС в настоящее время рассматривается как один из наиболее информативных маркеров тяжести заболевания [4]. Измерение общей атрофии широко используется как параклинический показатель долговременной эффективности в клинических исследованиях новых методов терапии РС.

Динамические и сравнительные исследования последних лет продемонстрировали, что атрофия коры и подкорковых структур может развиваться раньше, чем уменьшение объема белого вещества головного мозга, и она непосредственно связана с инвалидизацией больных [5-8]. Уменьшение объема и толщины коры уже на самых ранних этапах заболевания описано в ряде работ [9-11]. Прогрессирующая атрофия определенных регионов коры, связанная с нарастанием инвалидизации, выявлена в динамическом исследовании J. Chen и соавт. [12]. Необходимо отметить, что данные различных авторов зачастую противоречивы, что объясняется отсутствием общепринятых методик постпроцессинговой обработки изображений и расчета объемов анатомических структур мозга (морфометрия), а также патогенетической гетерогенностью заболевания. В основе развития истинной атрофии коры у пациентов с различными типами и вариантами течения РС могут лежать вторичная нейродегенерация, обусловленная деафферентацией вследствие нарушений проводящих путей ЦНС; первичное поражение нейронов неидентифицированными токсическими факторами, а также наличие субпиальных очагов демиелинизации и диффузного воспаления серого вещества мозга [13].

Выявление четких паттернов развития атрофии коры головного мозга может дать ценную информацию для разработки вспомогательных параклинических методик объективизации и верификации стадии и варианта течения РС, использоваться для оценки эффективности проводимой терапии.

В исследование включались пациенты с клинически изолированным синдромом вероятной демие­линизации/клинически изолированным синдромом (КИС) и РС, определенным согласно критериям МакДональда (2010) [14].

Контрольную группу, сопоставимую по полу и возрасту, составили здоровые. Все пациенты и здоровые лица подписывали информированное согласие на проведение обследования, одобренное локальным этическим комитетом.

Основными критериями исключения из исследования являлись: клинически подтвержденное обострение РС, развившееся в течение последних 3 мес; выявленная МРТ-активность (наличие 1 и более очагов, накапливающих контрастное вещество на основе гадолиния); проведение терапии кортикостероидами в течение последних 30 дней; назначение или замена препарата, изменяющего течение РС (ПИТРС), в течение последних 3 мес; наличие отличной от РС неврологической патологии; соматические заболевания и/или сопутствующая терапия, которые потенциально могут оказывать влияние на объем мозговых структур.

Оценка неврологического статуса проводилась с помощью шкалы состояния функциональных систем (FS) и расширенной шкалы инвалидизации EDSS, а также данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга.

МРТ осуществлялась на аппарате Philips Achieva (Нидерланды) c напряженностью магнитного поля 3 Tл с использованием 8-канальной головной катушки. Использовались стандартные импульсные последовательности: Т1-ВИ, Т2-ВИ, T1-ВИ высокого разрешения (в режиме 3D с толщиной среза 1 мм), PD, Т1-ВИ с внутривенным контрастным усилением для исключения из дальнейшего анализа пациентов с признаками активности процесса. Сегментация с последующей оценкой абсолютных волюметрических показателей проводилась при помощи программного пакета FreeSurfer, который находится в свободном доступе^[1] и имеет полноценную документацию. Следующим этапом являлось автоматическое вычисление объема внутричерепного пространства каждого пациента на основании методики ABC (atlas-based classification, находится в свободном доступе^[2]). Контроль качества результатов автоматической сегментации проводился визуально путем послойного наложения масок структур на исходные изображения в специализированной графической среде 3D Slicer (находится в свободном доступе^[3]). При наличии дефектов сегментации данные исключались из последующего анализа. Для межсубъектного сравнения рассчитывались относительные объемы мозговых структур, выраженные в процентах от внутричерепного пространства. По результатам предварительной обработки МРТ-изображений (исключение пациентов с «активными» очагами и изображений с дефектами сегментации) морфометрический анализ был проведен 117 больным: КИС - 10 больных, ремиттирующий РС (РРС) - 81, вторично-прогрессирующий РС (ВПРС) - 26 и 25 здоровым добровольцам. Средний возраст пациентов был 38,52±12,2 года, средняя длительность заболевания - 8,85±6,6 года, средний балл по шкале EDSS - 4,34±1,94; средний возраст лиц контрольной группы - 33,7±11,2 года.

Для сопоставления клинических проявлений РС с результатами морфометрии пациенты были разделены на группы в соответствии со степенью инвалидизации согласно шкале EDSS: 1-я - легкая (0-3,0 балла), 2-я - умеренная (3,5-6,0 балла), 3-я - выраженная (более 6,0 балла) инвалидизация. Для определения особенностей РС с учетом типа течения и длительности заболевания больные дополнительно были разделены на группы следующим образом: 1-я - КИС, 2-я - РРС, длительность до 2 лет, 3-я - РРС, от 2 до 5 лет, 4-я - РРС, от 5 до 10 лет, 5-я - РРС, более 10 лет, 6-я - ВПРС.

Исходными клиническими показателями для статистического анализа служили возраст, длительность и тип течения заболевания, балльная оценка по шкалам FS и EDSS, результаты морфометрической обработки МРТ-изображений. Для статистического анализа применялись корреляционный анализ (уровень значимости определен как p<0,01) и однофакторный дисперсионный анализ с post-hoc-процедурой и использованием критерия Фишера (уровень значимости для post-hoc-процедуры p<0,05). Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica advanced 10.0 for Windows.

Основные результаты проведенного исследования приведены в табл. 1.

Корреляционный анализ был проведен для 43 анатомо-функциональных зон коры билатерально. При этом ни в одном из регионов не обнаружено связи изменений с длительностью заболевания. Значимые отрицательные корреляции с тяжестью инвалидизации и выраженностью неврологических нарушений по шкале FS выявлены лишь для 6 регионов коры в левом (доминантное) полушарии и 4 - в правом.

Отсутствие прямой связи не исключает наличия нелинейной зависимости рассматриваемых парамет­ров, в связи с чем был проведен дисперсионный анализ регионарных объемов коры и неврологических нарушений по шкале функциональных систем (табл. 3).

Атрофические изменения выявлены в 20 регионах коры, билатерально, наличие нарушений определенных функциональных систем сопровождалось атрофией разных анатомо-функциональных областей. Например, при нарастании степени пирамидных нарушений от группы к группе объем первичной моторной коры справа (ПБ 4) достоверно не изменялся, в то время как развитие мозжечковых нарушений в группах с оценкой 3 балла по шкале FS и выше сопровождалось достоверным уменьшением объема этой области (см. рисунок).

Не обнаружено ни одной области, уменьшение объема которой наблюдалось бы при развитии нарушений во всех функциональных системах. Максимальное количество очаговых неврологических нарушений сопровождалось атрофией предклинья (ПБ 7) и веретеновидной извилины (ПБ 37, 20). Полученные результаты позволяют предположить, что разнообразие картины очаговых неврологических нарушений у больных РС в значительной степени связано с особенностями развития регионарной атрофии коры, причина которых требует дальнейшего изучения.

Сравнение результатов дисперсионного анализа регионарной атрофии коры головного мозга в группах пациентов с различной выраженностью инвалидизации и вариантами течения РС по сравнению с нормой представлено в табл. 4.

Проведенный анализ показал, что в группе больных с легкой инвалидизацией регионарная атрофия развивается только в парацентральной дольке (ПБ 5) слева - вторичной соматосенсорной коре и поперечных височных извилинах справа (ПБ 41) - первичной слуховой коре. При умеренной инвалидизации уменьшается объем коры, отвечающей за планирование и подготовку к движению (ПБ 46, 9, 8, 6) билатерально, первичной моторной коры (ПБ 4) справа и вторичной соматосенсорной области (ПБ 7) билатерально. Таким образом, объемы структур, отвечающих за планирование, подготовку и осуществление движения, значимо отличаются от нормы у больных с EDSS 3,5 балла и выше. В этой же группе выявлена также атрофия вторичной ассоциативной зрительной коры и ПБ 37 (веретеновидная и часть язычковой извилины), которые наряду с высшими корковыми функциями осуществляют более сложный анализ поступающей визуальной информации. У пациентов с выраженной инвалидизацией выявляется атрофия регионов коры, осуществляющих сложный когнитивный анализ, речевые функции, отвечающих за принятие решения и выбора и др., а также структур, входящих в состав лимбической системы. Полученные данные оставляют открытым вопрос: обусловлена ли избирательная атрофия определенных регионов коры у пациентов с разной степенью инвалидизации их функциональным значением - возрастанием сложности выполняемого анализа и функций или их анатомическими особенностями расположения? В патоморфологических исследованиях показано, что в поясной извилине, височной доле и инсуле выявляется большее количество очагов демиелинизации, чем в других зонах коры. Для ВПРС и выраженной инвалидизации характерно наличие субпиальных очагов, которые локализованы преимущественно внутри глубоких борозд мозговой поверхности, таких как инсулярная кора, фронтобазальный и темпоробазальный кортекс, цингулярная извилина [15]. Именно в этих областях коры нами выявлена существенная регионарная атрофия в группе больных с выраженной инвалидизацией по сравнению с группой с умеренной инвалидизацией.

При сопоставлении результатов, представленных в табл. 4, с показателями инвалидизации по шкале EDSS в группах с различными вариантами течения РС (табл. 5) можно сделать заключение, что значимые атрофические изменения развиваются у пациентов с оценкой по шкале EDSS 3,5 балла (умеренная инвалидизация).

Полученные результаты соответствуют высказанному в настоящее время рядом авторов [16, 17] мнению, в соответствии с которым именно атрофия отдельных мозговых структур при РС является наиболее чувствительным маркером тяжести инвалидизации, чем и объясняются противоречивые результаты исследований, посвященных взаимосвязи атрофических изменений с типом течения заболевания.

Проведенное исследование показало, что при РС кора головного мозга вовлекается в патологический процесс уже при первых признаках нарушения функциональных систем. Атрофия коры может быть одной из причин развития очаговых неврологических симптомов, в том числе наиболее инвалидизирующих - координаторных и пирамидных расстройств. Регионарные изменения объема коркового вещества являются чувствительным показателем, соответствующим тяжести инвалидизации, и наряду с оценкой очаговых поражений могут рассматриваться в качестве потенциального нейрорадиологического биомаркера РС. Представляется целесообразной дальнейшая разработка низкозатратных и легковоспроизводимых методик постпроцессинговой обработки и морфометрии структур ЦНС для оптимизации использования параметров атрофии в качестве инструмента оценки эффективности проводимой терапии, определения долговременного прогноза развития инвалидизации и выработки стратегии индивидуальной комплексной коррекции состояния пациента.