Атрофия центральной нервной системы при рассеянном склерозе: данные МРТ-морфометрии

До недавнего времени рассеянный склероз (РС) традиционно расценивался как первично демиелинизирующее заболевание. Однако в настоящее время общепринятым является мнение, что в его патогенезе участвуют как иммуно-воспалительные, так и нейродегенеративные компоненты, при этом именно баланс между активностью воспаления, прогрессирующей дегенерацией и репаративными механизмами и определяет клинические проявления РС на каждом конкретном этапе [1].

«Золотым стандартом» диагностики РС является магнитно-резонансная томография (МРТ). Однако если стандартные методики МРТ незаменимы в аспекте подтверждения характера, определения активности патологического процесса и мониторирования течения болезни, то в отношении корреляций между клиническими симптомами и нейровизуализационными параметрами их возможности крайне ограничены (так называемый клинико-радиологический парадокс). Обсуждаются различные причины этого феномена, включая особенности клинической оценки, отсутствие гистопатологической специ­фичности (особенно для аксональной гибели), недостаточное внимание к вовлечению спинного мозга, недооценка повреждения внешне не измененного вещества мозга - как белого (БВ), так и серого (СВ), а также маскирующие эффекты корковой адаптации [2]. На современном этапе МРТ-исследо­вания осуществляются с использованием новых методик (МР-спектроскопия, функциональная МРТ, МРТ-морфометрия, SWI, DIR, MTC), которые направлены на уточнение патогенеза, патофизиологических механизмов формирования неврологического дефицита, разработку эффективных прогностических критериев и новых маркеров мониторирования течения не только иммуновоспалительного, но и нейродегенеративного, атрофического компонента [3].

Первоначально наличие атрофии головного мозга у пациентов с РС выявлялось качественно: описывалось расширение желудочков мозга и суб­арахноидальных пространств и уменьшение объема вещества мозга [4]. Следующим этапом явилась полуавтоматическая количественная оценка атрофии головного мозга без дифференцировки на СВ и БВ. В настоящее время в исследованиях используются различные МРТ-измерения для оценки как глобальной (головной мозг в целом), так и региональной атрофии. Одним из наиболее часто применяемых методов является оценка фракции паренхимы мозга (BPF), которая определяется соотношением вещества головного мозга к сумме вещества головного мозга и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Достоинством этого метода является полностью автоматический подсчет объемов и возможность индивидуальной оценки параметров в каждом конкретном случае, но при этом сложно проводить продолженные исследования. Также широко используется измерение толщины коры головного мозга - применяется автоматизированная методика, которая включает этапы СВ и БВ и регистрации не объема как при морфометрии, а именно толщины коры, но ее недостатком является трудность в получении четких границ СВ из-за неоднородного магнитного поля.

Детальная количественная оценка стала возможной после внедрения воксельной МРТ-морфометрии - метода статистического анализа структурных МРТ-изображений с использованием компьютеризированной сегментации вещества мозга на СВ и БВ. Данные об этой методике впервые были опубликованы в 2000 г. [5]. Воксельная МРТ-морфометрия требует обработки данных, получаемых при проведении МРТ-исследования в режиме Т1-взвешенных изображений (ВИ) с толщиной среза 1 мм. Этот препроцессинг включает нормализацию, сегментацию и сглаживание [6]. Процесс нормализации заключается в межсубъектном сравнении объема мозга и приведении его к одному стерео­таксическому пространству. Путем сегментации производится разделение основных мозговых и внемозговых структур (СВ, БВ и ЦСЖ). С помощью сглаживания достигается устранение особенностей СВ каждого отдельного индивидуума, что необходимо для дальнейшего группового анализа. МРТ-морфометрия используется не только для вычисления объемов СВ и БВ в целом, но и отдельных зон интереса при применении так называемых масок для каждой определенной области головного мозга. При морфометрии большое значение отводится выбору специальных приложений для персонального компьютера, с помощью которых производят обработку полученных МРТ-данных. Использование таких программ позволяет точно оценивать структуры головного мозга и избегать ошибок оператора. Существует несколько разновидностей таких программ, например статистическое параметрическое картирование (statistical parametric mapping - SPM) [7].

Обсуждая атрофию центральной нервной системы (ЦНС) и данные МРТ-морфометрии при РС, необходимо упомянуть, что помимо постепенно нарастающей потери вещества мозга при РС могут отмечаться и краткосрочные колебания объема. Так, воспаление и отек в результате формирования новых очагов приводят к временному увеличению объема мозга, и наоборот, прием кортикостероидов ведет к кратковременному его уменьшению - псевдоатрофии [8]. Механизм данного процесса не совсем ясен, но считается, что это происходит в результате уменьшения воспаления в ЦНС и связанного с ним отека.

Атрофия головного мозга начинается на самых ранних стадиях заболевания и развивается как при ремиттирующем, так и прогрессирующем типах течения РС. Причем у всех пациентов с РС (без разделения на типы течения) объем мозга уменьшается в среднем на 0,5-1,3% в год, что втрое превышает нормальное старение мозга (0,1-0,4%) [9]. Показана связь степени атрофии с типом течения, стадией заболевания, генетическими и токсическими факторами. Было выявлено, что у пациентов с различными типами течения РС и клинически изолированным синдромом (КИС) снижение объема головного мозга в целом на 5,7% больше по сравнению с контролем, причем у пациентов с вторично-прогрессирующим типом течения РС (ВПРС) оно значительно выше, чем при ремиттирующем РС (РРС).

У пациентов с аполипопротеином Е-е4 в генотипе ежегодное уменьшение объема мозга в 4 раза выше, чем у пациентов с его отсутствием. Однако согласно другим исследованиям, генотип с наличием аполипопротеина Е-е4 не влияет на степень атрофии [10]. Подверженность токсическому воздействию, например табачному дыму, также повышает степень атрофии.

В настоящее время доказано, что атрофические процессы в ЦНС при РС обусловлены не только потерей миелина, но и нейродегенеративным процессом с потерей аксонов, нейронов, что отражается в уменьшении объема коры и подкорковых структур. В связи с этим при оценке атрофического процесса у больных РС с помощью метода воксельной морфометрии выделяются следующие составляющие: атрофия БВ, коры головного мозга и подкорковых структур.

Изначально при РС именно воспалительной демиелинизации БВ отдавалось ключевое значение и поэтому считалось, что именно оно подвергается атрофическим изменениям. Однако повреждение аксонов в рамках поражения БВ ведет к атрофии, которая, вероятнее всего, развивается двумя путями: потеря вещества в самих очагах демиелинизации и дальнейшая валлеровская дегенерация путей, связанных с очагом поражения. Атрофия БВ затрагивает определенные зоны головного мозга, включая оба полушария большого мозга, ствол мозга и мозжечок. У пациентов с РРС по сравнению с группой контроля наиболее выражена атрофия практически всех отделов БВ: мозолистого тела, поясных извилин с обеих сторон, некоторых отделов лобных долей (включая верхние отделы лучистого венца и верхние продольные пучки), височных и затылочных долей (свод, нижние и верхние продольные пучки, нижние лобно-затылочные тракты). У пациентов с РРС атрофия БВ (в отличие от атрофии СВ) также выражена в стволе мозга и мозжечке и в основном поражает кортико-спинальные тракты, верхние мозжечковые ножки (преимущественно правую), оба полушария мозжечка, дорсальные отделы варолиева моста и ростральные отделы продолговатого мозга [11, 12]. В некоторых исследованиях показано, что атрофия БВ менее заметна по сравнению с атрофией СВ из-за более выраженных воспалительных процессов, которые могут маскировать атрофию [13, 14].

Согласно результатам некоторых исследований, существует связь между степенью очагового повреждения БВ и общим объемом головного мозга, а также с атрофией коры и подкорковых структур [12]. Причем была выявлена связь с очагами, визуализируемыми в режиме Т2-ВИ, более низкая степень корреляции отмечалась с очагами в Т1-ВИ и полное ее отсутствие - с очагами, накапливающими контрастное вещество [15]. При проведении корреляций между количеством и локализацией очагов в Т2-ВИ и атрофией СВ были получены следующие результаты: у пациентов с РРС общий объем очагов в Т2-ВИ коррелировал с атрофией таламуса; у пациентов с доброкачественным типом течения РС (ДТРС) - с атрофией таламуса, тел хвостатых ядер и правой скорлупы; у пациентов с ВПРС объем очагов коррелировал с атрофией таламуса, хвостатых ядер, левой нижней теменной дольки, парагиппокампальных извилин и верхних и нижних холмиков. Также было выявлено, что у пациентов с ВПРС и первично-прогрессирующим типом течения РС (ППРС) атрофия коры соответствовала количеству очагов в соответствующих долях или каудальнее расположенных отделах БВ, а степень атрофии подкорковых структур коррелировала с количеством очагов во всех долях обоих полушарий большого мозга.

Однако согласно другим работам, соотношение между степенью очагового повреждения БВ и атрофией СВ довольно незначительна, так как к уменьшению его объема ведут и другие процессы.

Проведены исследования как с измерением объема СВ, так и с оценкой истончения коры головного мозга. Согласно проведенным исследованиям in vivo, именно потеря СВ ускоряется по мере прогрессирования заболевания. Например, в исследовании E. Fisher и соавт. [16] у пациентов с переходом КИС в РРС было обнаружено 3,4-кратное увеличение степени атрофии СВ, а у пациентов с трансформацией РРС в ВПРС - 14-кратное увеличение. Однако до сих пор нет однозначного мнения, является ли атрофия СВ более значимой в развитии прогрессирования РС по сравнению с атрофией БВ.

У пациентов с РС (без разделения по типам течения) отмечается диффузная и локальная атрофия коры головного мозга. Средняя толщина коры у пациентов с РС составляет 2,3 мм по сравнению с 2,48 мм у здоровых людей. Выявляется преимущественная атрофия коры лобных (2,37 мм по сравнению с 2,73 мм в группе контроля) и теменных долей (2,65 по сравнению с 2,95 мм) даже на ранних стадиях заболевания. У пациентов с большой длительностью заболевания преимущественно атрофируется моторная кора (2,35 мм по сравнению с 2,74 мм в норме) [12].

В ходе метаанализа у пациентов с различными типами течения РС, без разделения на группы, была выявлена преимущественная атрофия коры пре- и постцентральных извилин (более выраженная в левом полушарии), левой средней лобной извилины, нижней теменной дольки правого полушария большого мозга, поясных извилин, преимущественно правой задней поясной и левой парагиппокампальной извилин [17].

Согласно последним данным, атрофия таламуса развивается раньше, чем атрофия коры, что было продемонстрировано в исследовании пациентов с РРС и ППРС при динамическом наблюдении [18, 19]. Атрофия таламуса отмечается при всех типах течения РС, в наибольшей степени при ВПРС, что, вероятно, связано с длительностью заболевания.

В работе A. Cifelli и соавт. [20] было показано, что по сравнению с группой контроля у пациентов с ВПРС объем таламуса уменьшился на 17%, а поперечный размер III желудочка возрос вдвое, причем была выявлена четкая обратно пропорциональная зависимость между их объемами. Вышеописанные МРТ-данные подтверждаются гистологическими исследованиями: выявлено сокращение числа нейронов в медиальном заднем таламическом ядре и уменьшение общего объема таламуса в среднем на 22%. В целом потеря нейронов головного мозга оценивалась в 30-35%. Сходные данные были получены у пациентов с РРС в ходе оценки концентрации N-ацетиласпартата (NAA) в таламусе, и именно его снижение коррелировало с атрофией таламуса и продолжительностью заболевания.

В ходе вышеупомянутого метаанализа у пациентов с РРС и КИС зона наибольшей атрофии была в правом таламусе, а также отмечалось билатеральное вовлечение подкорковых структур, включая левый таламус.

Согласно одним данным [21, 22], у пациентов с КИС не обнаруживалось зон значительного снижения объема СВ, в частности таламуса, по сравнению с контролем. Однако, согласно другим исследованиям с использованием воксельной МРТ-морфометрии [23, 24] и режима Т1-ВИ с применением импульса переноса намагниченности, отмечалась атрофия таламуса [25]. Расхождение данных может быть связано с тем, что режим Т1-ВИ с применением импульса переноса намагниченности обладает большей чувствительностью по отношению к изменениям СВ, которые предшествуют атрофии. Противоречивые результаты вышеописанных исследований могли быть получены также из-за различных методик, которые применялись для измерения атрофии. По данным метаанализа было выявлено, что у пациентов с РРС и КИС правый таламус является наиболее пораженной зоной. Когда из списка всех работ исключили исследования, в которых принимали участие пациенты с КИС, было выявлено незначительное изменение паттернов распределения атрофии СВ. Пик атрофии при этом сместился в левый таламус.

У пациентов с ВПРС по сравнению с РРС наблюдалось значительное снижение объема некоторых подкорковых структур (таламус, хвостатые ядра), верхних и нижних холмиков крыши четверохолмия. По сравнению с пациентами с ППРС, при ВПРС отмечалась более выраженная атрофия таламуса с обеих сторон и верхних, и нижних холмиков. При этом у пациентов с ППРС по отношению к ВПРС не было выявлено зон большей атрофии.

Выраженная атрофия таламуса при РС может иметь несколько механизмов: во-первых, из-за воспалительных изменений в самом таламусе и прямого нейродегенеративного процесса, а во-вторых, в результате непрямого поражения СВ (таламус является так называемым барометром диффузного нейродегенеративного процесса при РС, так как благодаря хорошо развитым реципрокным связям с корой и подкорковым СВ таламус чувствителен к их повреждению) [26]. Также наличие более выраженной атрофии подкорковых структур по сравнению с корой головного мозга, особенно у пациентов с КИС, говорит о вероятной атрофии глубоких отделов СВ в результате повреждения аксонов, нежели прямого воздействия [27]. Это также подтверждается тем, что при поражении зрительной лучистости отмечается атрофия латерального коленчатого тела [28].

При оценке глобальной атрофии головного мозга при прогрессирующих типах течения РС выявлено одновременное расширение желудочков мозга и субарахноидального пространства, тогда как при РРС в большей мере определяется расширение желудочковой системы головного мозга, преимущественно тел, передних и задних рогов боковых желудочков и III желудочка, что говорит об атрофии подкорковых структур [29]. Что касается атрофии коры головного мозга у пациентов с РРС по сравнению с больными с КИС и группой контроля, то была отмечена значительная атрофия правых пре- и постцентральных извилин при отсутствии выраженных изменений БВ. При ВПРС по сравнению с РРС выявлена наибольшая атрофия как БВ, так и СВ: коры всех долей больших полушарий мозга (преимущественно верхних лобных, постцентральных извилин, правых верхней и нижней теменных долек, парагиппокампальных извилин, клина в обоих полушариях, левой средней затылочной извилины), передних долек мозжечка, верхних и нижних холмиков и подкорковых структур [30]. По сравнению с ППРС при ВПРС отмечена атрофия коры постцентральных извилин (в основном - левой), средних затылочных извилин, левого клина, таламуса, передних долек мозжечка и холмиков крыши четверохолмия.

Отдельного внимания заслуживает ДТРС. Этот диагноз ставится ретроспективно при длительности заболевания 10 и более лет от дебюта РС при незначительной степени инвалидизации (не более 3 баллов по шкале EDSS). Согласно исследованию S. Mesaros и соавт. [31], у пациентов с ДТРС по сравнению с группой контроля не было выявлено изменений объема головного мозга в целом, но при этом отмечалось локальное снижение объема СВ: преимущественно подкорковых структур и в меньшей степени - коры лобной и теменной долей левого полушария большого мозга. У части пациентов были выраженные когнитивные нарушения. При сравнении пациентов с ВПРС и пациентов с ДТРС с когнитивным дефицитом не было выявлено различий в изменении объема структур головного мозга, тогда как при сравнении пациентов с ВПРС и пациентов с ДТРС без когнитивных изменений, у первых отмечалась выраженная атрофия коры мозжечка. Данные результаты подтверждают, что необратимое повреждение мозжечка может играть значительную роль в развитии двигательных нарушений [32, 33].

Клиническая картина РС чрезвычайно гетерогенна, а симптоматика, которая возникает в результате повреждения спинного мозга (СпМ), часто доминирует и на определенном этапе отмечается у 90% больных [34]. В СпМ выявляются как локальные, так и диффузные очаги демиелинизации. У пациентов с КИС и ДТРС количество очагов меньше, чем при РРС, ВПРС и ППРС, что, вероятно, об­условливает и более легкое течение заболевания. При этом в исследованиях показано [35, 36] отсутствие корреляции между количеством очагов, выявляющихся в режиме Т2-ВИ, и атрофией, что говорит об их небольшой роли в развитии атрофии СпМ.

Атрофические изменения наиболее часто выявляются в шейном отделе СпМ, причем в большей степени у пациентов с прогрессирующим типом течения РС. Существует связь между степенью атрофии СпМ и тяжестью клинической симптоматики [37, 38]. Учитывая небольшой размер СпМ и строение окружающих тканей, измерять его объем довольно сложно. Однако с применением МРТ-морфометрии это стало возможным. Выраженная атрофия СпМ отмечается у пациентов с ВПРС, ППРС и даже при ДТРС [34]. Это подтверждает то, что атрофия развивается при прогрессирующем и длительно текущем заболевании. При данных типах течения РС отмечается одинаковое уменьшение объема на всем протяжении шейного отдела СпМ, при этом на каждом отдельном уровне оно больше выражено в задних и латеральных отделах его поперечника. Это подтверждается также и с помощью других методов и режима Т1-ВИ с применением импульса переноса намагниченности. У пациентов с ДТРС отмечается меньшая степень атрофии в целом по сравнению с пациентами с ВПРС, что говорит о том, что чем меньше выражены дегенеративные процессы, тем доброкачественнее протекает РС. Это также подтверждается наличием корреляций между выраженностью атрофии СпМ при ППРС и ВПРС и степенью нетрудоспособности по функцио­нальной шкале EDSS.

При ППРС наблюдается выраженная атрофия СпМ, особенно задних его отделов, по сравнению с пациентами с КИС, РРС и группой контроля, несмотря на небольшую длительность заболевания. Тем не менее атрофия СпМ при ППРС менее выражена, чем при ВПРС; хотя оба этих типа течения РС являются прогрессирующими, выявленные отличия подтверждают различные механизмы их развития.

В настоящее время именно атрофия ЦНС (головного и спинного мозга) считается ответственной за неуклонное прогрессирование как очаговой неврологической симптоматики, так и когнитивных нарушений [8]. С помощью применения гистологических и нейровизуализационных методик доказана наибольшая корреляция ряда клинических симптомов с изменениями СВ по сравнению с БВ или головным мозгом в целом [39-41].

Согласно ряду данных [42], существуют корреляции между баллом по шкале EDSS и общей толщиной коры головного мозга, коры левых пре- и постцентральных, правой парагиппокампальной и левой латеральной затылочной извилин, а также с объемом правого хвостатого ядра и правого прилежащего ядра (группа нейронов в вентральной части полосатого тела). В некоторых работах показано, что у пациентов со стойким прогрессированием нетрудоспособности по шкале EDSS отмечается значительно более высокая скорость атрофических процессов по сравнению с пациентами со стабильной неврологической симптоматикой. Также считается, что объем СВ по сравнению с объемом БВ является более чувствительным предиктором инвалидизации, оцениваемой по шкале EDSS [43]. Противоположные данные были получены в исследовании A. Ceccarelli [44], в котором у пациентов с РС не было выявлено связи между локальным поражением СВ и оценкой по шкале EDSS. У пациентов с ДТРС также не отмечено связи между атрофией СВ, продолжительностью заболевания и оценкой по EDSS [45]. Корреляций между изменением объема БВ и клинической симптоматикой также выявлено не было.

Исследование, которое позволило взглянуть по-новому на низкую степень корреляции между клинической картиной заболевания и МРТ-данными, было выполнено в 2009 г. [46]. В течение 6 лет у пациентов с разными типами течения РС проводилась оценка клинических проявлений по шкале EDSS и функциональной шкале РС - MSFC, включающей 3 теста. В итоге было выявлено, что прогрессирование по шкале MSFC коррелировало с объемом головного мозга в целом, объемами СВ и БВ, а отсутствие связи со шкалой EDSS подтвердилось. Эти результаты, по мнению авторов, связаны с относительно низким уровнем согласованности между способами измерения степени нетрудоспособности по этим двум шкалам (62%). Отсутствие корреляции между атрофией головного мозга и шкалой EDSS может быть связано со следующими факторами: нечувствительность шкалы EDSS в определении прогрессирования заболевания у пациентов с высокой степенью нетрудоспособности, а также ошибки в оценке прогрессирования заболевания у пациентов со стабильными значениями по шкале MSFC и низкими баллами по шкале EDSS. Также расхождения в результатах могут быть связаны с тем, что и другие факторы приводят к развитию нетрудоспособности, например такие как изменения в СпМ. При исследовании пациентов с ВПРС были получены аналогичные результаты, а именно наличие корреляций между атрофией всего головного мозга, СВ и СпМ со шкалой MSFC.

Когнитивные нарушения, включающие снижение памяти, внимания и скорости воспроизведения информации, отмечаются у 70% пациентов с РС, причем они возникают уже на ранних стадиях заболевания (в течение первых 3 лет). У пациентов с РРС с когнитивными нарушениями по сравнению с пациентами без таковых выявляется снижение объема головного мозга в целом, а также СВ коры головного мозга. Действительно, корковая атрофия является предиктором когнитивных нарушений, потому что даже легкие когнитивные изменения связаны со значительным истончением коры головного мозга [47]. Также значительная корреляция была обнаружена и с атрофией таламуса.

При разных типах течения РС с наличием когнитивных нарушений отмечены разные паттерны поражения СВ: у пациентов с РРС и когнитивными изменениями выявляется атрофия коры левой верхней височной извилины, левого островка, таламуса и правой средней затылочной извилины; у больных ВПРС отмечается атрофия коры передней поясной извилины, островка гиппокампа и правой верхней лобной извилины; а при ППРС - атрофия коры передней поясной извилины и правой верхней височной извилины.

Существуют данные о том, что атрофия головного мозга в меньшей степени влияет на когнитивные нарушения у пациентов с высоким «когнитивным резервом», который является результатом высокого уровня образования и интеллекта.

У пациентов с РС частым симптомом (до 80% случаев) является утомляемость. Она не связана с прогрессированием заболевания, степенью нетрудоспособности или локализацией очагов, но, вероятно, имеет связь с лобно-таламо-базальной сетью [48]. Исследования на данную тему немногочисленны. При сравнении пациентов с утомляемостью и без нее у первых была обнаружена атрофия вещества супратенториальных отделов головного мозга, включая кору, прилежащее БВ и головки хвостатых ядер, т.е. областей, которые функционально связаны с контролем внимания [49]. Авторы предполагают, что нарушение центральной моторной активации может быть связано с повреждением корково-подкорковых путей, включающих моторную кору. Так, 222 пациента с РРС с низкими баллами по шкале EDSS (не более 2) были разделены на две группы: пациенты с высокой степенью утомляемости (FSS не менее 5) и пациенты с низкой степенью утомляемости (FSS не более 4). В 1-й группе отмечались меньший объем СВ и БВ и наибольшее количество очагов в режимах Т2-ВИ и Т1-ВИ. Авторы предположили, что атрофия СВ и БВ может быть фактором риска появления утомляемости, которая при этом не связана со степенью нетрудоспособности.

Таким образом, современные методики МРТ, в том числе воксельная МРТ-морфометрия, значительно расширяют наши представления о патогенезе РС. Многочисленные исследования показывают, что помимо атрофии БВ атрофия СВ при РС отмечается уже на ранних этапах развития заболевания и прогрессирует быстрее, чем у здоровых людей, являясь значимым МРТ-предиктором развития нетрудоспособности. Исследования, в которых показана атрофия разных зон головного мозга при различных типах течения РС, привносят новый вклад в понимание патофизиологических механизмов дегенеративного процесса. Однако последовательность развития атрофических процессов до конца не установлена. Дополнительная детализация закономерностей атрофии при РС с помощью МРТ-морфометрии будет играть важную роль в исследованиях при РС как в фундаментальном значении - уточнение патофизиологических механизмов, так и в практическом плане - разработка прогностических критериев течения болезни, мониторирование прогрессирования и оценка эффективности проводимой терапии в аспекте предупреждения/замедления нейродегенеративного процесса.