Достижения современных нейронаук в корне изменили представления специалистов о болезнях белого вещества головного мозга. Доступность современных методов нейровизуализации, с одной стороны, значительно расширила диагностические возможности неврологов, с другой - несколько деформировала процесс диагностического поиска, перенеся приоритет с анализа клинических проявлений заболевания на результаты инструментальных исследований.

Диагностика рассеянного склероза (РС) в любых возрастных группах основывается на данных анамнеза, неврологического осмотра и результатах дополнительных методов обследования. РС часто является «диагнозом исключения», т.е. достоверный диагноз предполагает, что как клинические, так и параклинические изменения, выявленные у пациента, не могут быть вызваны никакой другой объяснимой причиной. Общепринятые диагностические критерии РС, изначально разработанные для взрослых больных, сегодня не имеют возрастных ограничений и применяются для всей популяции больных, включая пациентов моложе 10 лет, что увеличивает процент диагностических ошибок [1, 2, 6, 8, 10, 16].

При постановке диагноза РС в детском и подростковом возрасте необходимо учитывать две особенности: во-первых, основная масса пациентов до достижения совершеннолетия так и остается на этапе первого демиелинизирующего эпизода, а во-вторых, при определении прогноза дальнейшего прогрессирования демиелинизирующего процесса неврологу предстоит проводить диагностический поиск не только в стандартной дифференциально-диагностической группе заболеваний, но и среди множества редких болезней белого вещества, развивающихся в детском возрасте.

Первый демиелинизирующий эпизод. Диагноз клинически достоверного РС предполагает наличие как минимум двух клинических эпизодов возникновения негативной неврологической симптоматики, вызванных очагами демиелинизации в центральной нервной системе (ЦНС) и разделенных между собой как анатомически, так и во времени. Наличие у пациента с однократным демиелинизирующим эпизодом (клинически-изолированный синдром) в виде оптических невритов, симптомов поражения спинного мозга (за исключением поперечного миелита), ствола мозга и/или мозжечка, а также демиелинизирующих очагов на МРТ, ассоциируется с высоким риском клинически достоверного РС.

Термин «клинически изолированный синдром» (КИС) применяется для обозначения первого эпизода отрицательной неврологической симптоматики, продолжительностью не менее 24 ч, со стороны одного или более очагов демиелинизирующего генеза в ЦНС. КИС используется специалистами для определения демиелинизирующего процесса, локализованного во времени. В зависимости от количества очагов в ЦНС, представленных неврологической симптоматикой клинически, эпизод может быть монофокальным или мультифокальным.

Монофокальный эпизод проявляется одним неврологическим знаком или симптомом (например, оптическим невритом) и клинически характеризует один патологический очаг в ЦНС.

Мультифокальный эпизод проявляется более чем одним неврологическим знаком или симптомом (например, сочетанием оптического неврита с гемипарезом) и клинически характеризует несколько патологических очагов в ЦНС.

У пациента, перенесшего КИС, может развиться или не развиться клинически достоверный РС, т.е. проявления демиелинизации в месте могут получить или не получить развитие во времени. Таким образом, основной задачей специалиста является наиболее ранняя оценка степени риска возникновения повторного демиелинизирующего эпизода в каждом конкретном клиническом случае. С этой целью из года в год разрабатываются и совершенствуются критерии ранней диагностики РС [2, 12, 13, 15] и определения риска его развития.

Высокий риск: если КИС сопровождается выявлением при проведении МРТ очагов, сходных с очагами демиелинизации при РС, пациент имеет высокий риск повторного эпизода и постановки диагноза клинически достоверного РС в течение ближайших нескольких лет.

Низкий риск: если КИС не сопровождается выявлением очаговых изменений на МРТ, можно говорить о низком риске достижения клинически достоверного РС в последующие годы.

У взрослых больных обнаружение нескольких (3 или более) гиперинтенсивных очагов в ЦНС на Т2-взвешенных изображениях МРТ является высокочувствительным предиктором (>80%) формирования клинически достоверного РС в течение последующих 7-10 лет, особенно если один из очагов расположен в перивентрикулярной области. Диагностические критерии РС Ч. Позера и МакДоналда [16], традиционно использовавшиеся в мире, на практике оказались наиболее применимы к возрастной группе пациентов старше 10 лет, тем не менее прогностическая значимость данных первой МРТ при КИС оставалась недостаточно понятной как для детей, так и для взрослых.

С целью раннего определения перспектив развития повторного демиелинизирующего эпизода у больных с КИС был разработан ряд прогностических критериев, основывающихся, как правило, на данных первой МРТ. Наиболее широко на сегодняшний день в мире используются прогностические критерии высокого риска развития клинически достоверного РС, разработанные F. Barkhof. Они включают как минимум один очаг, активно накап­ливающий контраст на основе гадолиния на Т1-взвешенных изображениях, или как минимум 9 гиперинтенсивных очагов на Т2-взвешенных изображениях; как минимум три очага перивентрикулярной локализации; как минимум один очаг юкстакортикальной локализации; как минимум один очаг инфратенториальной локализации. Длительное применение указанных критериев в клинической практике показало, что их наличие на МРТ при КИС характеризует высокую вероятность развития клинически достоверного РС с 92% чувствительностью у взрослых пациентов.

Специально для педиатрических больных группой исследователей в области детского РС KIDMUS (Kids with Multiple Sclerosis), критерии F. Barkhof были дополнены следующими позициями [2, 13]: наличие очагов, перпендикулярных мозолистому телу (так называемых «пальцев Доусона»); наличие четко очерченных очагов на МРТ, отделенных от окружающего вещества мозга резким повышением интенсивности Т2-взвешенного сигнала в зоне очага.

Опыт использования критериев KIDMUS продемонстрировал повышение чувствительности прогноза развития достоверного РС до 96%. Тем не менее как критерии F. Barkhof, так и критерии KIDMUS оказались недостаточными при оценке пациентов младше 10 лет. Известно, что именно в этой возрастной группе КИС часто бывает полисимптомным и может сопровождаться симптомами энцефалопатии, эпилептическими пароксизмами, имитируя энцефалиты и острые энцефаломиелиты, наиболее распространенные именно в этой возрастной популяции. Именно поэтому рядом авторов [10, 21] было выдвинуто предположение о необходимости разработки дополнительных критериев прогноза достоверного РС для детей младше 10 лет:

- очаги, перпендикулярные мозолистому телу и другие четко очерченные очаги и очаги небольшого диаметра на МРТ при первом демиелинизирующем эпизоде были выявлены достоверно чаще у детей, развернувших впоследствии картину достоверного РС;

- очаги с диаметром более 2 см в базальных ганглиях и в таламических областях, выявленные на МРТ при КИС, встречались реже у детей с последующим достоверным РС, однако статистическая достоверность этих различий соблюдалась только для возрастной группы пациентов старше 10 лет.

Необходимость раннего обнаружения риска развития клинически достоверного РС обусловлена не только прогностическим интересом - ряд крупных популяционных исследований [14, 18] достоверно установил, что иммуномодулирующее лечение, начатое на этапе КИС, значительно увеличивает временной интервал до наступления повторного демиелинизирующего эпизода у пациентов с высоким риском клинически достоверного РС, таким образом отсрочивая распространение демиелинизирующего процесса во времени.

Проспективное исследование, проведенное во Франции, показало, что из 296 пациентов детского возраста, перенесших первый демиелинизирующий эпизод, у 57% в течение 2,9 года были зарегистрированы повторные демиелинизирующие эпизоды. Некоторые авторы указывают на возраст старше 10 лет, сохранный интеллект, отсутствие изолированного миелита, преимущественно монофокальный дебют, отсутствие судорог и менингеальных симптомов как на факторы, увеличивающие риск прогрессирования после первого демиелинизирующего эпизода. Однако несмотря на то что оптическая нейропатия в качестве первого демиелинизирующего эпизода увеличивает риск РС, особенно при наличии очаговых изменений на МРТ головного мозга, второе обострение, подтверждающее диагноз РС, может развиться много лет спустя КИС.

Факторами, увеличивающими вероятность повторных обострений после первого демиелинизирующего эпизода, развившегося в педиатрическом возрасте, являются следующие [12-14, 18]: оптические невриты в семье, РС в семье, олигоклональные цепи в ЦСЖ, повышенный индекс IgG в ЦСЖ, отсутствие предшествующей инфекции, вакцинации, симптомов энцефалопатии, лихорадки, менингеальных симптомов и характерная для РС картина МРТ.

Основным условием для постановки диагноза РС является наличие диссеминации в месте и во времени. При этом исходно должны быть исключены все прочие причины возникновения клинической и параклинической симптоматики многоочагового процесса в ЦНС [1, 23]. Соответствующие заболевания рассматриваются ниже.

Острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ). Наиболее распространенный и, вероятно, наиболее сложный случай для дифференциальной диагностики с первой презентацией педиатрического РС - это ОРЭМ, который по сути является пост- или параинфекционным демиелинизирующим процессом, проявляющимся формированием мультифокальных очагов в ЦНС и полиморфным неврологическим дефицитом. Учитывая нечеткость определений как ОРЭМ, так и дебютных этапов педиатрического РС, для унифицирования терапевтических подходов был разработан Международный консенсус диагностики педиатрического РС, ОРЭМ и еще ряда сопряженных демиелинизирующих заболеваний в педиатрии. Диагностические критерии Международного консенсуса учитывают существование полифазных вариантов ОРЭМ, мимикрирующих клиническую картину РС, и основываются на фиксации ряда неспецифических клинических симптомов, более характерных для ОРЭМ чем для РС: лихорадка, головная боль, рвота, менингизм, энцефалопатия, бульбарный синдром (дизартрия, дисфагия), данные эпидемиологического анамнеза (предшествующая инфекция или вакцинация) и лабораторные данные (лейкоцитоз и повышенный белок в ЦСЖ при ОРЭМ, в то время как для РС в ЦСЖ более характерно обнаружение тяжелых цепей иммуноглобулинов). По данным МРТ для ОРЭМ считается более характерным наличие больших (≥2 см) очагов, расположенных как на белом, так и на глубинном сером веществе, наличие диффузных билатеральных зон поражения, а также отсутствие черных дыр на Т1-изображениях. Все выявляемые на МРТ очаги при однофазном ОРЭМ имеют одинаковые временные характеристики [1, 2, 4].

Оптиконейромиелит, или болезнь Девика (ОНМ). Редким аутоиммунным воспалительным заболеванием, имитирующим своей клинической картиной РС, может быть оптиконейромиелит (болезнь Девика). Диагностическими критериями этого заболевания являются сочетание оптических невритов и поперечного миелита, наличие обширных продольных очагов на МРТ спинного мозга и выявление антител к аквапорину 4. Вовлечение в патологический процесс головного мозга у детей встречается довольно часто и не может исключать диагноз [9].

Инфекционно-обусловленные болезни ЦНС. Инфекции ЦНС у детей также могут протекать с картиной энцефалита или менингоэнцефалита, преимущественно с лихорадкой и цитозом в ЦСЖ. Например, болезнь Лайма (или нейроборрелиоз) может манифестировать ремиттирующим клиническим течением и формированием мультифокальных очагов в белом веществе. Похожую клинико-томографическую картину можно встретить при ВИЧ-ассоциированных энцефаломиелитах, нейросифилисе, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, болезни Уиппла, подостром склерозирующем панэнцефалите, паразитарном поражении ЦНС [12, 15].

Сосудистые и аутоиммунные заболевания. Васкулиты ЦНС по РС бывают трудно различимы. Заподозрить изолированный васкулит ЦНС можно по стойкому и значительному повышению СРБ и СОЭ, а подтвердить, зачастую, только с помощью методов ангиографии и биопсии мозга. Системными аутоиммунными заболеваниями, требующими тщательной дифференциальной диагностики с РС, являются: системная красная волчанка, болезнь Бехчета, болезнь Шегрена, некоторые формы гистиоцитоза. В отличие от изолированных васкулитов ЦНС при этих заболеваниях всегда можно найти симптоматику, указывающую на их системный характер [5, 7]. Крайне сложно бывает отличить РС от таких заболеваний, как синдром CADASIL (по данным МРТ он может полностью имитировать РС, только наличие положительного семейного анамнеза, инсультоподобных эпизодов и мигреней, наряду с Notch3-мутацией, помогают установить истинный диагноз), к счастью, эта патология крайне редко встречается в детском возрасте.

Неопластические процессы. Внутричерепные нео­пластические процессы, особенно лимфомы ЦНС, также могут имитировать очаги на МРТ при РС, которые, по данным отечественных авторов [3, 8], наиболее характерны именно для детского возраста (8%). Облегчить постановку диагноза в таких случаях помогает МР-спектороскопия и биопсия очага.

Лейкодистрофии. Ключевым МР-признаком лейкодистрофии является билатеральное симметричное вовлечение в патологический процесс структур головного мозга, представленное, как правило, не изолированными очагами, а размытыми гомогенными зонами МР-сигнала от белого вещества. Х-сцепленная адренолейкодистрофия на ранних этапах может быть сложно различима из-за преимущественного неселективного поражения перитригонального белого вещества, валика мозолистого тела, заднего венца внутренней капсулы и белого вещества мозжечка. Определить точный диагноз в данном случае помогает биохимическое исследование (наличие длинноцепочечных жирных кислот в периферической крови является патогномоничным для адренолейкодистрофии).

Макроцефалия с дистрофией белого вещества может быть признаком как болезни Канаван, так и болезни Александера и, несмотря на то что инфантильный дебют этих заболеваний исходно ставит под сомнение вероятность диагноза РС, необходимо учитывать, что отдельные случаи достоверного РС зарегистрированы даже в младенческом возрасте. В то же время при ювенильном дебюте болезни Александера может отсутствовать выраженная макроцефалия, преимущественно вовлечены в патологический процесс структуры задней черепной ямки, а двустороннее вовлечение фронтального белого вещества, наоборот, может быть менее очевидным. Даже некоторое накопление гадолиниевого контраста встречается при этом заболевании. Описаны случаи болезни Пелициуса-Мерцбахера, крайне похожие на РС как по клиническим, так и по МР-характеристикам.

Метаболические и дегенеративные заболевания, клинически имитирующие РС, многочисленны и включают в свой перечень метахроматическую лейкодистрофию, болезнь Краббе, болезнь Рефсума, синдром исчезающего белого вещества, болезнь Вильсона, болезнь Фабри, витамин В12-дефицит, витамин Е-дефицит, фолат-дефицит, целиакию.

Митохондриальные болезни. Течение митохондриальных заболеваний, как правило, неуклонно прогрессирующее. Особенностью ряда митохондриальных болезней на МРТ является двустороннее вовлечение в патологический процесс базальных ганглиев. Особенностями клинических проявлений, в зависимости от конкретной нозологической формы могут быть зрительные нарушения, двустороннее снижение слуха, низкий рост, офтальмоплегия (синдром Кернса-Сейра), патология сердечно-сосудистой системы (синдром Кернса-Сейра/CPEO), инсультоподобные эпизоды (MELAS), миоклоническая эпилепсия (MERRF), остеопороз (синдром Пирсона). Подтвердить специфическую цитопатию у митоходриальных больных можно с помощью биохимических тестов (лактат/пируват), биопсии мышц (рваные красные волокна), ДНК-диагностики (см. таблицу).

В Москве с 2007 г. на основании приказа Департамента здравоохранения Москвы №5 от 10.02.2007 «Об организации специализированного Кабинета для лечения детей и подростков, страдающих рассеянным склерозом», в Детской психоневрологической больнице №18 на базе поликлинического отделения больницы (в настоящее время - Научно-практический центр детской психоневрологии) функционирует специализированная служба, занимающаяся диагностикой и лечением детей с РС.

С 2007 по 2012 г. в кабинете было выявлено 64 новых случая РС у пациентов в возрасте до 18 лет.

С диагнозом КИС 203 пациента по достижении 18 лет были переведены во взрослую неврологическую службу города, а 780 пациентам диагноз «рассеянный склероз» был исключен, поскольку у них была другая патология белого вещества.

В 62% случаев основанием для направления на консультацию в кабинет послужили не клинические симптомы, а очаговые изменения на МРТ. Среди заболеваний, с которыми приходилось дифференцировать РС, встречались случаи очень редкой патологии и орфанной распространенности [5]. 3 таких случая приводятся ниже.

Больная М., 13 лет. Пациентка была проконсультирована в кабинете в связи с изменениями, выявленными при проведении МРТ головного мозга. МРТ была проведена в связи с медленно прогрессирующей атаксией, нарушением походки, интеллектуальным снижением, головными болями и астенией.

Семейный анамнез неврологическими заболеваниями не отягощен, старшая сестра пробанда здорова. Перинатальный анамнез отягощен нефропатией у матери в III триместре и хирургическим вмешательством на 31-32-й неделе.

Раннее моторное и психоречевое развитие протекало с некоторой задержкой. В 2 года больная была поставлена на учет кардиолога с диагнозом «открытое овальное окно», в 5 лет при кардиологическом обследовании были выявлены признаки легочной гипертензии, для уточнения генеза была проведена биопсия легких, выявившая артериовенозные шунты легких. После гематологического обследования был установлен диагноз «вторичный эритроцитоз на фоне наследственной коллагенопатии, носитель генетических полиморфизмов тромбофилии» и назначена терапия антиагрегантами.

С 8 лет больную начали беспокоить мигренеподобные головные боли. В 9 лет дважды отмечались необильные маточные кровотечения. С 10 лет появилась шаткость походки, которая постепенно прогрессировала. В связи с негрубыми нарушениями познавательной деятельности девочка находится на домашнем обучении. В психоневрологическом статусе обращает внимание некоторое когнитивное снижение, изменение мышечного тонуса в ногах по пирамидно-экстрапирамидному типу с формированием функциональных эквинусов при опоре и клонусами стоп, атксия при ходьбе и симметричное снижение брюшных рефлексов.

На МРТ головного и спинного мозга обнаружены множественные очаги гиперинтенсивного в Т2 МР-сигнала размерами от 4 до 7 мм в белом веществе лобных, теменных, затылочных областей и вокруг передних рогов и тел боковых желудочков, не накапливающих парамагнитный контраст, на фоне умеренного расширения желудочковой системы (рис. 1).

Совокупность клинических и параклинических изменений, выявленных у больной, несмотря на отсутствие изменений кожи и слизистых, позволила установить диагноз «болезнь Рандю-Ослера-Вебера» - наследственная геморрагическая телеангиоэктазия, в основе которой лежит неполноценность сосудистого эндотелия, в результате чего на разных участках кожи, слизистых оболочках и во внутренних органах образуются множественные ангиомы и телеангиоэктазии [11].

В приведенном случае диагнозу РС не соответствовало неуклонно-прогредиентное течение заболевания, дебют в раннем возрасте, сочетание с экстраневральными клиническими симптомами и параклиническими находками, с помощью которых можно объяснить очаговые изменения в психоневрологическом статусе и на МРТ.

Больная В., 17 лет. Обратилась в кабинет в связи с изменениями, выявленными при проведении МРТ головного мозга. Нейровизуализация была проведена в связи с жалобами на нарушение походки, когнитивное снижение и астению.

Перинатальный анамнез не отягощен. Раннее моторное и психоречевое развитие в пределах возрастных норм. В возрасте 7 лет из-за низкой успеваемости была переведена на обучение по коррекционной программе. В 15 лет впервые появились изменения походки, прогрессировавшие во времени, в связи с чем в 17 лет девочке была проведена МРТ, при которой было выявлено обширное диффузное поражение белого вещества полушарий, проводящих путей и ствола мозга (рис. 2).

В психоневрологическом статусе обращает внимание умеренное снижение познавательной деятельности, двусторонняя недостаточность конвергенции, сглаженность левой носогубной складки и девиация языка вправо, анизорефлексия D>S и двустороннее отсутствие брюшных рефлексов; интенция и дисметрия при выполнении координаторных проб; статическая и локомоторная атаксия.

Клиническая картина и результаты МРТ головного мозга позволили поставить диагноз «лейкоэнцефалопатия с поражением ствола мозга, спинного мозга и лактатом при МР-спектроскопии». Это медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание наследственного генеза. В связи с этим больная была направлена на ДНК-диагностику, которая подтвердила мутацию в гене DARS2 [20, 22].

В данном случае, диагнозу РС также не соответствовало неуклонно-прогредиентное течение заболевания и выраженный когнитивный дефект, предшествовавший очаговой неврологической симптоматике, что в сочетании с патогномоничной картиной МРТ объясняло изменения в психоневрологическом статусе пациентки.

Больной К., 5 лет. Пациент был проконсультирован специалистами кабинета в связи с изменениями, выявленными при проведении МРТ головного мозга. Нейровизуализация была проведена в связи с подостро появившейся атаксией.

Перинатальный анамнез больного не был отягощен. Его раннее моторное и психоречевое развитие протекало в пределах возрастных норм. В возрасте 5 лет перенес ветряную оспу, после чего в течение нескольких дней у мальчика отмечалась шаткость при ходьбе. С подозрением на вызванный ветряной оспой энцефалит ребенок был госпитализирован и направлен на МРТ головного мозга.

В психоневрологическом статусе не было выявлено ни психоэмоциональных, ни речевых, ни поведенческих нарушений. Черепно-мозговые нервы интактны, двигательные навыки сформированы, функции сохранены. При ходьбе негрубая атаксия.

На МРТ головного мозга определяется билатеральное выраженное поражение глубокого белого вещества больших полушарий и заднего бедра внутренних капсул, имеющих высокий сигнал в Т2-режиме, гетерогенно значительно сниженный в Т2-режиме FLAIR, сниженный в Т1-режиме (рис. 3).

Клиническая картина заболевания и специфического поражения белого вещества полушарий без задействования проводящих путей ствола по данным МРТ позволили предположить диагноз «лейкоэнцефалопатия с исчезающим белым веществом» или «детская атаксия с гипомиелинизацией» - генетически гетерогенное медленно прогрессирующее заболевание, обусловленное мутациями в генах, кодирующих субъединицы фактора инициации транскрипции eIF2B [17, 19].

В этом случае диагнозу РС не соответствовало инфекционно-обусловленное начало заболевания, дебют в раннем детском возрасте, а также патогномоничная для заболевания картина МРТ.

Приведенные в статье материалы свидетельствуют о том, что спектр заболеваний, манифестирующих в детском и подростковом возрасте очаговыми неврологическими симптомами и патологией белого вещества мозга на МРТ, обширен. Критерии диагностики многих таких болезней, которые зачастую имитируют картину РС, требуют использования современных диагностических методик и разносторонних знаний врача не только в области неврологии, но и в смежных специальностях. Московский кабинет для детей и подростков с РС является специализированной высококвалифицированной консультативной структурой, позволяющей проводить дифференциальную диагностику указанных болезней у пациентов детского и подросткового возраста. Реализуемый в процессе такой диагностики акцент на клинических аспектах РС с педиатрическим дебютом позволяет сократить время постановки диагноза и избежать диагностических ошибок.