Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Стойда Н.И.

Завалишин И.А.

Научный центр неврологии РАМН, Москва

Прионные болезни

Авторы:

Стойда Н.И., Завалишин И.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2012;112(9‑2): 59‑63

Просмотров: 22346

Загрузок: 310

Как цитировать:

Стойда Н.И., Завалишин И.А. Прионные болезни. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2012;112(9‑2):59‑63.
Stoĭda NI, Zavalishin IA. Prion diseases. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2012;112(9‑2):59‑63. (In Russ.).

?>

Прионные болезни (ПБ) - группа нейродегенеративных заболеваний человека и животных, вызываемых инфекционными белками - прионами.

Известно 4 болезни человека, вызываемые прионами - болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ), куру, синдром Гертсманна-Штреусслера-Шейнкера (СГШШ) и фатальная инсомния (ФИ) [3].

Перечисленные болезни могут манифестировать в виде спорадических, инфекционных и наследственных форм. К группе приобретенных ПБ относится куру, регистрируемая в одном из племен Папуа - Новой Гвинеи, возникшая в результате употребления в пищу мозга умерших соплеменников во время ритуального каннибализма; ятрогенная БКЯ, развивающаяся в связи со случайным заражением пациента прионами; а также вариант БКЯ, возникновение которой связано с эпизоотией так называемого коровьего бешенства в Англии в 90-х годах XX века, возбудителем которого является прион. Группа спорадических ПБ включает идиопатические БКЯ и ФИ. Семейная БКЯ, СГШШ и семейная ФИ являются доминантно наследуемыми ПБ, которые связаны с мутацией прионного гена (PRNP), локализованного на коротком плече 20-й хромосомы.

Общая годовая частота спорадической формы БКЯ в разных регионах мира практически одинакова и не превышает 1,5-2 случая на 1 000 000 населения [7]. СГШШ регистрируется с частотой 1 случай на 1 000 000 населения, описано всего около 100 случаев ФИ, куру имеет место лишь в одной небольшой популяции.

Причиной ПБ является патологический прионный белок, причем его появление связано с соматической мутацией прионного гена (PRNP) или спонтанной конверсией нормального прионного белка (PrPс) в его патологическую форму (PrP) при спорадических ПБ, мутацией PRNP и инвазией PrP соответственно при наследственных и приобретенных формах этой патологии. Накопление PrP в последующем связывается с его способностью трансформировать PrPс в его инфекционную форму за счет его (нормального белка) конформационных (т.е. пространственных) изменений. PrP отличается от PrPс высокой резистентностью к нагреванию, ультрафиолетовому и рентгеновскому облучению, а также к протеазе К. Последнее относится к фрагменту PrP 27-30 (PrPres), причем выделяется три его типа (1, 2А, 2В), ассоциирующихся с определенным фенотипом ПБ. Прионный белок контагиозен независимо от причин его возникновения.

В результате в большинстве экспериментальных исследований установлено, что патогенез ПБ формируется в два этапа: экстрацеребральный и церебральный. На первом этапе вслед за интрацеребральной, интраперитонеальной или оральной инвазией PrP поступает в органы лимфоретикулярной системы, где реплицирует. Последующий перенос PrP в центральную нервную систему (ЦНС) опосредует автономная нервная система. Однако часть инфицированных лимфоцитов и макрофагов может проникать в ЦНС через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) непосредственно. PrP может концентрироваться в хронических очагах воспаления, сопровождающихся развитием лимфоидных фолликул в различных органах, в том числе и секретирующих (печень, почки, поджелудочная железа, молочная железа и др.); причем в секретах последних также были обнаружены прионы [8]. На церебральном этапе главным является нарушение деградации PrP в нейроне в связи с его конформационным отличием от PrPс и приобретение им нейротоксических свойств.

Важным фактором, определяющим вариабельность клинических и гистологических фенотипов всех ПБ, является генетический полиморфизм 129 кодона PRNP, кодирующего метионин и/или валин, а также штамм возбудителя [5, 9].

При гистологическом исследовании головного мозга при всех ПБ определяется гибель нейронов, спонгиоз, пролиферация астроцитов, амилоидные бляшки.

Спорадическая БКЯ отмечается в 90% от всех случаев болезни, остальные 10% регистрируются как наследственные и приобретенные. Соотношение мужчин и женщин составляет 1,5:1. Наследственная предрасположенность к этой форме ПБ связывается с генетическим полиморфизмом в 129-м кодоне PRNP. Основными клиническими проявлениями БКЯ являются быстро прогрессирующая мультифокальная деменция, как правило, с миоклонусом, а также экстрапирамидные, мозжечковые и пирамидные нарушения. Заболевание обычно регистрируется в старшей возрастной группе, его пик приходится на 60-65 лет [6]. Среднее время выживания около 8 мес, 90% больных умирают в течение первого года болезни.

В соответствии с данными литературы и собственными исследованиями можно выделить 5 стадий течения спорадической БКЯ:

1. Продромальная стадия (астения, адинамия, общая слабость, головокружения, головная боль, нарушения сна, боли в ногах, снижение аппетита, потеря массы тела, изменения в поведении, нарушения внимания и памяти).

2. Стадия первых симптомов (быстро нарастающие психические нарушения, зрительные и глазодвигательные нарушения, атаксия, дизартрия, скованность в ногах, дрожание в руках, галлюцинации, нарушения мочеиспускания).

3. Развернутая стадия (деменция, пирамидно-экстрапирамидные и мозжечковые нарушения, миоклонии, головокружения, зрительные и глазодвигательные нарушения, вегетативные расстройства, атрофии мышц).

4. Финальная стадия (деменция, акинетический мутизм, расстройства сознания, децеребрационная ригидность, миоклонии, сопутствующая соматическая патология, трофические нарушения, нарушения дыхания центрального типа, которые и являются причиной гибели этих пациентов).

5. Стадия продленной жизни (отсутствие собственного дыхания - больной находится на ИВЛ, апаллический синдром, вегетативный статус, гиперкинезы, контрактуры суставов, потеря мышечной массы, полипатия, причина смерти - сердечная недостаточность в течение ближайших нескольких месяцев).

Из всех рутинных методов диагностики значение имеет только электроэнцефалография.

Изменения на ЭЭГ наблюдаются в развернутой стадии заболевания в виде двух- или трехфазных острых волн с частотой 1-2 в секунду, которые обычно накладываются на общий сниженный фон активности (см. рисунок).

Рисунок 1. ЭЭГ больного БКЯ, развернутая стадия.
В последние годы у этих больных в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) обнаружен атипичный белок 14.3.3, которому придается диагностическое значение [2, 4]. При МРТ-исследовании головного мозга этих больных может определяться усиление ответа от подкорковых ядер [1].

При дифференциальной диагностике БКЯ следует учитывать неврологические осложнения системных васкулитов, нейросифилис и криптококковый менингоэнцефалит; группу заболеваний, проявляющихся миоклонус-эпилепсией, мнестико-интеллектуальными нарушениями и атаксией (митохондриальная энцефаломиопатия с синдромом «рваных» красных волокон, сиалидозы, болезнь Лафора, болезнь Унверрихта-Лундборга, нейрональный цероидный липофусциноз). Начальные проявления комплекса СПИД-деменция могут напоминать БКЯ по началу заболевания, так же как и болезнь Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич, сосудистая энцефалопатия и вариант паранеопластического процесса.

По результатам морфологических исследований и по данным биопсии можно выделить 3 этапа формирования патологического процесса при БКЯ: на первом относительно раннем этапе болезни патологические изменения, особенно спонгиоз, выражены умеренно и имеют очаговый ограниченный характер (по данным прижизненной биопсии головного мозга). На втором этапе, при естественном течении болезни изменения в головном мозге выражены больше и они имеют диффузный характер, при этом отдельные нейроны выглядят неизмененными. На третьем этапе, относящемся к продленной жизни больного, наблюдается терапевтически обусловленный патоморфоз за счет качественного и количественного изменения патологической анатомии болезни. Спонгиоформные изменения в мозговой ткани распространяются на белое вещество, где выявляется распад аксонов; наблюдается массивная гибель нейронов, а в оставшихся имеет место липопигментная дистрофия.

Спорадическая ФИ дебютирует в возрасте от 25 лет до 71 года (в среднем в 49 лет). Продолжительность болезни чаще от 1 года до 2 лет, но описаны случаи, когда пациенты погибали раньше (через 6-7 мес) или позже (через 30-33 мес). В клинической картине выявляются инсомния, вегетативные и двигательные нарушения, изменения циркадианных ритмов секреции гормонов. Для PrPSc при спорадической форме ФИ характерен 2-й тип. При полисомнографическом исследовании отмечается отсутствие физиологического паттерна сна, исчезает его циклическая структура. Нередко отмечается симпатическая гиперактивность в виде высокого уровня адреналина и норадреналина в плазме крови, отмечается повышение температуры тела и артериального давления, при этом уменьшаются их циркадианные колебания; последнее отмечено и в отношении содержания гормонов гипоталамо-гипофизарной системы [1].

Проблема куру в настоящее время в основном представляет исторический интерес, поскольку в связи с запретом каннибализма в 1956 г. случаи этого заболевания в племени фора (Папуа-Новая Гвинея) регистрировались все реже и только у лиц, родившихся до этого запрета. Вместе с тем это обстоятельство свидетельствует о том, что инкубационный период куру может быть более 50 лет.

Все случаи ятрогенных ПБ относятся к БКЯ. Случайная передача БКЯ встречается как следствие различных хирургических и медицинских манипуляций. К ятрогенным путям передачи относятся использование недостаточно простерилизованных нейрохирургических инструментов, пересадка твердой мозговой оболочки и роговицы, использование гормона роста или гонадотропина, полученных из гипофизов умерших людей [11].

При БКЯ возраст больных колеблется от 16 до 40 лет (в среднем 27,6 года). Длительность течения болезни составляет в среднем 13 мес. Однако спорадическая БКЯ очень редка в возрасте до 40 лет и составляет всего 2%. На ранних стадиях болезни отмечаются психические нарушения, боли или дизестезии. Позже присоединяются прогрессирующие мозжечковые нарушения, изменения памяти и деменция, миоклонии и хорея, пирамидные симптомы, акинетический мутизм. При МРТ-исследованиях выявляется разной степени атрофия головного мозга, а также усиление сигнала в режиме Т2 в задних отделах зрительных бугров. Для диагностики наследственного варианта БКЯ используется также биопсия глоточной миндалины, в которой выявляется PrPSc. Все эти пациенты оказывались гомозиготными по метионину в 129-м кодоне PRNP, а также были носителями протеина PrPSc (тип 2B). Число вновь заболевших постепенно уменьшается и в целом к 2010 г. достигло 219, причем в основном это были жители Великобритании. В России подобные больные не зарегистрированы.

Вместе с тем существует мнение, что может быть повторная вспышка варианта БКЯ. При этом проводится аналогия с куру, которая может развиться даже через 50 лет после участия в пиршествах каннибалов, но при этом поражаются лица, гомозиготные по валину в 129-м кодоне, которые составляют более 30% популяции.

В настоящее время известно более 30 мутаций PRNP, которые обусловливают развитие наследственных ПБ. Однако фенотипические особенности мутации зависят от полиморфизма кодона 129. Этот кодон влияет на экспрессию мутантного гена, приводящую к разным клиническим и морфологическим фенотипам болезни.

Наследственная БКЯ в основном идентична спорадической по клиническим и морфологическим параметрам. При ней описано 7 точковых мутаций и 6 инсерций.

СГШШ в популяции регистрируется с частотой 1 случай на 1 млн населения. Болезнь начинается на 3-м или 4-м десятилетии жизни и продолжается несколько лет (в среднем 5 лет). Начальными симптомами являются мозжечковые нарушения; позже присоединяется деменция, которая иногда может и не проявляться. В развернутой стадии болезни преобладают мозжечковые симптомы, но в некоторых семьях ведущими признаками могут быть экстрапирамидные нарушения; в других - паралич взора, глухота и слепота. Характерно отсутствие сухожильных рефлексов на ногах при наличии разгибательных патологических знаков. Миоклонии редки.

К настоящему времени при СГШШ известно 7 точковых мутаций и инсерций PRNP [1]. Дифференциальный диагноз СГШШ проводится с оливопонтоцеребеллярной атаксией, гепатоцеребральной дегенерацией, рассеянным склерозом, семейной формой болезни Альцгеймера, метахроматической лейкодистрофией, болезнью Рефсума.

Семейная ФИ клинически и патологоанатомически идентична спорадической, но связана с мутацией в 178-м кодоне PRNP. Установлено также, что соотношение гликоформ PrPrec и их структура при семейной и спорадической ФИ различаются, причем в последнем случае эти показатели подобны таковым при спорадической БКЯ.

Достоверный диагноз БКЯ устанавливается с помощью стандартных патоморфологических методов и/или в соответствующих лабораториях с помощью дополнительных методов (PrP-иммунохимические методы, западный блоттинг и/или выявление скрепи-ассоциированных фибрилл). Остальные случаи БКЯ трактуются как вероятные или возможные.

Вероятный диагноз спорадической БКЯ может иметь место в случае прогрессирующей деменции, а также типичных изменений на ЭЭГ или продолжительности болезни менее 2 лет и позитивном тесте на белок 14.3.3. в ЦСЖ при наличии двух из следующих клинических признаков: миоклонуса, зрительных или мозжечковых нарушений, пирамидных или экстрапирамидных нарушений, акинетического мутизма. При возможной БКЯ имеются те же критерии, что и при вероятной БКЯ, но при отсутствии изменений на ЭЭГ и отрицательном тесте на белок 14.3.3.

Приобретенная БКЯ регистрируется в случае прогрессирующего мозжечкового синдрома у больного, получавшего экстракты тканей, содержащие гормоны гипофиза, а также при наличии в анамнезе факторов риска возникновения заболевания (например, при трансплантации твердой мозговой оболочки или роговицы).

Диагностика варианта БКЯ может быть вероятной при регистрации 5 из 6 следующих клинических синдромов: психические нарушения и парестезии на ранних этапах болезни; атаксия; хорея, дистония или миоклонус; деменция; акинетический мутизм. Вероятность диагноза варианта БКЯ становится большей при наличии следующих признаков: отсутствие потенциальной возможности ятрогенного воздействия, отсутствие мутации PRNP, отсутствие типичной ЭЭГ, начало болезни до 50 лет, продолжительность болезни не более 6 мес, рутинные исследования, исключающие альтернативный диагноз; при МРТ-исследовании выявляется усиленный сигнал в режиме Т2 от зрительных бугров. При летальном исходе необходимо патологоанатомическое исследование.

Семейная форма БКЯ регистрируется при достоверном или возможном диагнозе БКЯ плюс достоверный или возможный диагноз БКЯ у ближайшего родственника, а также в случаях нейропсихических нарушений плюс специфические для заболевания мутации PRNP. Диагноз СГШШ и семейной ФИ достоверен после патоморфологического исследования мозга, а также в случае сходных неврологических и психических нарушений у ближайшего родственника при наличии специфических для этих заболеваний мутаций прионного гена. Вместе с тем наличия семейного анамнеза и мутации PRNP не должно быть в случае спорадической ФИ.

Куру может быть диагностирована только в племени фора в Папуа-Новой Гвинее, несмотря на большое клиническое и патологоанатомическое сходство с новым вариантом БКЯ.

Не существует эффективной этиологической и патогенетической терапии ПБ [10]. На ранних стадиях применяется симптоматическая терапия, корригирующая поведенческие нарушения, расстройства сна и миоклонии (амфетамины, барбитураты, антидепрессанты, бензодиазепины, нейролептики), на поздних - поддерживающая терапия. С целью профилактики варианта БКЯ ограничено использование лекарственных средств, приготовленных из тканей коров, прекращено производство гормонов гипофиза животного происхождения, предпочтение отдается генно-инженерным препаратам. В ряде стран введены ограничения на трансплантацию твердой мозговой оболочки. В случае наследственных форм ПБ, очевидно, необходимо использовать методы генетического консультирования. Профилактика спорадической БКЯ, составляющей основную массу таких заболеваний, не разработана.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail