Математическое моделирование группы нейронов и астроцитов в условиях ишемического инсульта

Церебральный инсульт является одной из самых распространенных причин смерти и ведущей причиной инвалидности в развитых странах. Около 75% всех случаев этого заболевания составляет ишемический инсульт, связанный с недостатком кровоснабжения в отдельных участках головного мозга [1]. Математическое моделирование - важный этап на пути к созданию инструмента, способного предсказывать действие лекарственных препаратов на развитие зоны инфаркта во время инсульта.

В настоящее время среди математических моделей развития ишемического инсульта преобладают кинетические, в которых динамика переменных описывается с помощью системы обыкновенных дифференциальных уравнений [2-4]. Эти модели подробно описывают процессы, локализованные в достаточно малой области. Так, в ряде работ детально описано поведение ионных обменников на клеточных мембранах [3, 4]. Однако в этих моделях не учитываются протяженность головного мозга и топология связей между его структурными элементами (нейронами и глиальными клетками), в связи с чем с помощью кинетических моделей нельзя судить о пространственном развитии зоны поражения. В частности, результаты этих моделей практически не касались феномена распространяющейся депрессии (РД) - волны деполяризации мембран нейронов, возникающей при ишемическом инсульте.

Математические модели РД широко представлены в литературе, однако редко РД рассматривалась как часть общей модели инсульта. Одним из таких примеров является модель G. Chapuisat и соавт. [5], в которой РД рассмотрена вместе с кальциевой волной в астроцитах, но вещество головного мозга представлено как квадрат, что не отвечает реальной топологии связей между клетками мозга.

В данной модели также не рассматривались изменение объемов нейронов и астроцитов, их внутренняя структура и состояние диффузии в межклеточном пространстве.

Создание пространственно-протяженной модели системы нейронов, астроцитов и межклеточного пространства, учитывающей вышеперечисленные факторы, явилось целью настоящей работы.

Для решения поставленной задачи система моделировалась с помощью структурного графа (рис. 1).

Основным маркером состояния нейрона является его мембранный потенциал, который почти мгновенно передается вдоль мембраны. Поэтому нейроны в модели представлены как точечные объекты. Они связаны друг с другом через возбуждающие и ингибирующие синапсы, посредством которых могут передавать друг другу изменения мембранного потенциала V_m. Для описания синаптической связи между нейронами была взята модель N. Kopell и соавт. [6], в соответствии с которой изменение мембранного потенциала нейрона V_out зависит от мембранного потенциала синаптически связанного с ним нейрона V_in. Действие возбуждающего синапса заключается в том, что при превышении V_in некоторого порогового значения h_s мембранный потенциал Vout тоже начинает повышаться, в результате чего постсинаптический нейрон приближается к генерации потенциала действия. Ингибирующий синапс оказывает обратное влияние: если V_m>h_s, то потенциал V_out постепенно снижается, и постсинаптический нейрон отдаляется от генерации потенциала действия.

Основным маркером состояния астроцитов является концентрация кальция в цитозоле. Внутриклеточный транспорт кальция в астроцитах обычно осуществляется с помощью кальций-связывающих белков, которые движутся со скоростью, сравнимой со скоростью остальных процессов, учитываемых в модели. Поэтому астроциты представлены в виде одномерных отрезков, вдоль которых диффундируют ионы кальция (Ca²⁺), связанные с переносчиками, и молекулы вторичного переносчика кальциевых волн - инозитол-1,3,5-трифосфата (IP₃). Кроме того, астроциты связаны друг с другом щелевыми контактами (размещенными на концах отрезков), через которые также проникают Ca²⁺ и IP₃. Уравнения для описания кальциевой сигнализации взяты из работы T. Hoefer и соавт. [7] и дополнены членами, описывающими внутриклеточную диффузию. Кроме того, известно, что процесс кальциевой сигнализации инициируется при повышении концентрации глутамата в межклеточном пространстве. Формула связи между концентрацией межклеточного глутамата и производством IP₃ взята из работы M. De Pitta и соавт. [8].

На мембранах нейронов и астроцитов функционируют ионные обменники, в физиологических условиях поддерживающие необходимый градиент концентраций химических веществ между внутриклеточным и межклеточным пространством (ионы калия K⁺ и глутамата glu^– накапливаются внутри клетки, а ионы кальция Ca²⁺, хлора CL^– и натрия Na⁺ - снаружи). Для описания их работы использована модель M. Dronne и соавт. [4], в которой рассматриваются изменения концентраций перечисленных выше ионов, а также сопряженные с ними изменения объемов нейронов, астроцитов и межклеточного пространства; в этой модели проводимость ионных каналов считалась постоянной. В настоящей модели проводимости ионных каналов рассматривались как быстро осциллирующие функции в соответствии с моделью Ходжкина-Хаксли.

Межклеточное пространство в модели изображено в виде одномерного отрезка, вдоль которого решаются уравнения диффузии ионов перечисленных выше типов. Концентрации ионов в различных точках этого отрезка используются при описании ионных токов между межклеточным пространством и нейронами (или астроцитами).

В модели M. Dronne и соавт. [4] авторы интересовались только «медленной» составляющей динамики мембранных потенциалов и ионных концентраций, использовав вместо переменных проводимостей ионных каналов w их равновесные значения w. В физиологических условиях такая система находится в стационарном состоянии. При использовании меняющихся во времени переменных w наблюдаются осцилляции мембранного потенциала (рис. 2, а) и концентрации кальция в межклеточном пространстве (см. рис. 2, в).

Исследовалось поведение модели в условиях ишемического инсульта, когда прекращается работа ингибирующих синапсов, а недостаток энергии в виде снижения концентрации АТФ, вызванного прекращением кровоснабжения, приводит к неправильной работе ионных каналов. Поведение модели сравнивалось со случаем, когда ингибирующие синапсы продолжали функционировать. Как индикатор состояния системы была выбрана величина rADCw (отношение измеряемого коэффициента диффузии воды). В работе P. Desmond и соавт. [9] приведена статистика по 16 больным с инсультом, показывающая корреляцию между rADCw и состоянием клеток в соответствующей области. Авторы данной работы приводят следующие данные: клетки, находящиеся в области с rADCw<0,75, являются необратимо поврежденными. Клетки в области 0,750,9 клетки здоровы. В физиологических условиях rADCw=1. В нашей модели мы следуем предположению, сделанному в работе M. Dronne и соавт. [4], о том, что величина rADCw пропорциональна объему межклеточного пространства.

С помощью нашей модели исследовалось состояние 3-го (наиболее удаленного от зоны поражения) астроцита. При поврежденных ингибирующих синапсах значение величины rADCw стабилизировалось около 0,6. В условиях, когда работа ингибирующих синапсов поддерживалась, значение величины rADCw стабилизировалось около 0,8.

Таким образом, на основании ряда предшествующих работ построена структурная модель группы нейронов и астроцитов в условиях ишемического инсульта. Существенными преимуществами модели являются протяженность входящих в систему элементов и учет топологии связей элементов системы друг с другом. Даже на примере из трех нейронов и трех астроцитов есть возможность различить необратимо погибшие клетки от клеток в области пенумбры. Модель обладает предсказательной способностью, в частности показано, какой эффект могут дать препараты, поддерживающие активность ингибирующих синапсов. Расширение модели на большее число клеток и включение в модель реальной топологии связей между клетками головного мозга имеет хорошие перспективы на пути к созданию инструмента, способного симулировать воздействие лекарственных препаратов на мозг пациента с инсультом.