Известно, что эпилепсия приводит к нарушениям как в эндокринной, так и психической сферах.

У женщин с эпилепсией по сравнению с общей популяцией отмечена более высокая частота таких расстройств, как нарушение менструального цикла, синдром поликистозных яичников и бесплодие. Частота сексуальных дисфункций в группе женщин с эпилепсией составляет от 14 до 50% [5, 14, 18, 19].

В ряде исследований отмечено, что не только сама эпилепсия, но и терапия некоторыми антиконвульсантами в свою очередь может оказывать влияние на развитие нарушений в репродуктивной системе.

Психические нарушения, преимущественно в виде аффективных расстройств (депрессии и тревоги), наряду с эндокринными расстройствами, также относятся к наиболее частой коморбидной патологии при эпилепсии. В этой связи полагают, что нарушения секреции половых гормонов, с одной стороны, могут явиться причиной развития припадков, с другой - лежать в основе аффективной патологии, и в ряде исследований [20, 23] показано, что изменение секреции эстрогенов у женщин с эпилепсией приводит к депрессивным расстройствам. В то же время сами припадки могут приводить как к изменениям уровней определенных гормонов, так и к психическим нарушениям при эпилепсии у женщин. В данном контексте эпилепсия у женщин выступает как интересная модель для их изучения.

Хотя влияние эпилепсии на гормональный статус и репродуктивные функции у женщин изучено достаточно подробно, эта проблема продолжает привлекать внимание врачей разных специальностей [1-3, 4, 6, 7, 21]. Отчасти это связано с тем, что в большинстве работ, посвященных женской эпилепсии, нарушения в эндокринной и психической сферах рассматриваются изолированно, в то время как комплексных мультидисциплинарных исследований в этом направлении выполнено практически не было. Между тем комплексный и интегративный подход к данной проблеме мог бы способствовать более полному пониманию патогенеза психических и эндокринных нарушений при эпилепсии у женщин и оптимизации ее терапии.

Цель настоящего исследования - комплексная оценка связи между уровнем половых гормонов, нарушениями в репродуктивной сфере, базисными характеристиками эпилепсии и структурой аффективных расстройств.

В исследование была включена 101 женщина репродуктивного возраста (от 18 до 45 лет, средний - 29,43±8,02 года) с эпилепсией.

Психопатологическая квалификация психических нарушений в клинике эпилепсии у женщин проводилась согласно диагностическим критериям МКБ-10, на основании которой психические нарушения рассматривались в рамках рубрик: F06.362 - органическое непсихотическое депрессивное расстройство в связи с эпилепсией - 66 (65,3%) человек, и F06.62 - органическое эмоционально-лабильное (астеническое) расстройство в связи с эпилепсией - 35 (34,7%) человек. При этом тревожная депрессия отмечена у 28 (42,4%) женщин, тоскливая - у 30 (45,5%). Выделены депрессии легкой и средней (умеренной) степени тяжести.

Идиопатические генерализованные формы эпилепсии имели место у 17 (16,9%), парциальные (фокальные) - у 84 (83,1%) больных. В составе изученного контингента женщин были выделены 2 группы: больные катамениальной (менструальной) и некатамениальной эпилепсией. Катамениальная эпилепсия выявлена у 20 (19,8%) больных, что несколько превышает данные литературы (10-12%). Среди 3 типов катамениальной эпилепсии у всех женщин была выявлена перименструальная эпилепсия как наиболее часто встречающаяся разновидность. Развитие приступов у больных было связано с менструальным циклом: припадки учащались или появлялись перед менструациями или во время них.

Всем больным были проведены запись ЭЭГ и магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга. Наряду с этим части больных был проведен видео-ЭЭГ-мониторинг. Все женщины были исследованы врачом-гинекологом, по показаниям проводилось УЗИ органов малого таза. Кроме того, определялись уровни половых гормонов на 5-7-й и 21-23-й дни менструального цикла. Исследовались уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина, тестостерона, эстрадиола, прогестерона.

Для оценки тяжести приступов применялась Национальная госпитальная шкала тяжести припадков - NHS3 (National Health Seizure Severity) [26], включающая 7 критериев для оценки каждого типа приступов. Общее оценочное количество баллов по данной шкале составляет от 1 до 27.

Для оценки симптомов психических расстройств и эмоционального состояния больных были применены следующие клинические шкалы самооценки:

1. Госпитальная шкала тревоги и депрессии - HАDS (Hospital Anxiety and Depression Scale) [31], предназначеная для скринингового выявления тревоги и депрессии и состоящая из 14 позиций, с вариантами ответов от 0 (отсутствие симптома) до 3 (максимальная выраженность). Результат оценивается по каждой подшкале (депрессии и тревоги) и составляет от 0 до 21 балла. Выделены 3 области значений: от 0 до 7 баллов - «норма» (отсутствие достоверно выраженных симптомов тревоги и депрессии), от 8 до 10 баллов - «субклинически выраженная тревога и депрессия», выше 11 баллов - «клинически выраженная тревога и депрессия».

2. Опросник депрессии Бека - BDI (Beck Depression Inventory) [11], включающий 21 категорию, состоящих из 4-5 позиций, соответствующих симптомам депрессии с балльной оценкой в зависимости от степени выраженности симптома (от 0 до 3). Отсутствие депрессии констатируется при показателях от 0 до 9 баллов, легкая депрессия - 10-15 баллов, умеренная депрессия - 16-19 баллов, выраженная (средней) тяжести - 29-29 баллов, тяжелая депрессия - 30-63 балла.

3. Шкала Цунга для самооценки тревоги - ZARS (Zung Anxiety Rating Scale) [32], состоящая из 20 пунктов, с балльной оценкой степени выраженности симптомов, при этом суммарный балл максимально может составить 80.

4. Для оценки психопатологической симптоматики применялась шкала SCL-90 [16]. Данная шкала заполняется самим больным. В результате заполнения формируется 9 симптомокомплексов, отражающих различные психопатологические составляющие психического статуса больных. Они включают соматизацию, депрессию, тревогу, трудности межличностных контактов, фобическую тревогу, обсессивно-компульсивные переживания, враждебность, параноидные идеи и психотическую симптоматику.

Статистическая обработка данных осуществлялась при помощи программы Statistica 8.0.

Результаты проведенного исследования представлены ниже в виде таблиц.

В зависимости от уровня эстрадиола в крови в фолликулиновую фазу менструального цикла больные были разделены на 2 группы: с низким уровнем - менее 30 пг/мл и условно нормальным уровнем - от 30 до 120 пг/мл. В первую группу были включены 16 женщин, во вторую 34 женщины. Анализ соотношений между уровнем эстрадиола и наличием и отсутствием катамениальности приведен в табл. 1.

На следующем этапе работы изучалось влияние уровня эстрадиола в фолликулиновую фазу менструального цикла у больных с аффективными расстройствами на психопатологические показатели по шкалам самооценки. При этом значения всех показателей по всем психометрическим шкалам оказались выше у женщин с более низким уровнем эстрадиола в крови. Статистически значимые и наиболее высокие показатели были получены по шкале депрессии и тревоги HADS (p=0,029 и p=0,039 соответственно). У больных с депрессией и низким уровнем эстрадиола, как и в общей группе больных, отмечались более высокие показатели по всем шкалам самооценки. Показатели депрессии и тревоги по шкале HADS достигали уровня статистической значимости (p=0,011 и p=0,046 соответственно). Аналогичная закономерность наблюдалась и для фобий по шкале SCL-90 (p=0,01).

С другой стороны, у больных с эмоционально-лабильным расстройством статистически значимых показателей получено не было. При сравнении депрессивного и эмоционально-лабильного расстройства у женщин с низким уровнем эстрогенов отмечалось больше статистически значимых показателей по шкалам самооценки, чем при нормальном уровне эстрадиола. У больных с депрессивным расстройством уровень эстрадиола в фолликулиновую фазу менструального цикла отрицательно коррелировал с уровнем депрессии (r= -0,43, p<0,05) и тревоги (r= -0,37, p<0,05) по шкале HADS. Иными словами, чем ниже уровень эстрадиола, тем более выраженной была тревожно-депрессивная симптоматика.

У женщин с легкой депрессией отмечалась отрицательная корреляционная связь уровня эстрадиола в фолликулиновую фазу с уровнем фобий по шкале SCL-90 (r= -0,61, p<0,05).

У больных с умеренной депрессией отмечались отрицательные корреляционные связи уровня эстрадиола в фолликулиновую фазу с показателями депрессии по шкале HADS (r= -0,59, p<0,05), BDI (r= -0,70, p<0,01) и субшкалой параноидности шкалы SCL-90 (r= -0,56, p<0,05). Установлено, что у больных депрессией при наличии двух и более типов приступов по сравнению с больными, у которых клинически эпилепсия проявляется одним типом приступов, отмечен более высокий уровень эстрогенов на 5-7-й день цикла (75,30±23,30 против 34,46±28,85 пг/мл, p=0,0087).

Обращает на себя внимание однонаправленность корреляций уровня эстрадиола как в фолликулиновую, так и в лютеиновую фазы менструального цикла. Так, в общей группе больных с депрессивным расстройством более высокому уровню эстрадиола в фолликулиновую фазу менструального цикла соответствовал более низкий уровень психопатологической симптоматики, и наоборот, чем ниже был уровень эстрадиола в лютеиновую фазу менструального цикла, тем выше показатели по шкалам самооценки (хотя и не достигали уровня статистической значимости).

У больных тревожной депрессией отмечались множественные положительные корреляционные связи между уровнем прогестерона в фолликулиновую фазу и всеми субшкалами шкалы SCL-90 (табл. 2 и 3).

У больных тоскливой депрессией наблюдалась противоположная картина: установлены отрицательные связи между уровнем прогестерона в фолликулиновую фазу и показателями депрессии, тревоги, агрессии, обсессивности-компульсивности по шкале SCL-90, т.е. высокий уровень прогестерона соответствовал снижению психопатологической симптоматики. Существенно, что при тоскливой депрессии статистически значимых корреляций между уровнями прогестерона и эстрадиола в фолликулиновую фазу менструального цикла выявлено не было (r= -0,0022, p=0,99). Уровень прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла положительно коррелировал с показателями депрессии, тревоги и обсессивности-компульсивности по шкале SCL-90 (табл. 4).

Уровень прогестерона в крови в фолликулиновую фазу менструального цикла положительно коррелировал с наличием вторично-генерализованных судорожных приступов при тревожной депрессии (r=0,61, p<0,05), чего не отмечалось при тоскливой депрессии.

У больных с легкой депрессией уровень прогестерона в фолликулиновую фазу менструального цикла положительно коррелировал с показателем параноидности (r=0,60, p<0,05) по шкале SCL-90. Значимых показателей у больных с умеренной депрессией получено не было (табл. 5 и 6).

У больных с легкой депрессией уровень ФСГ в фолликулиновую фазу менструального цикла отрицательно коррелировал с показателями депрессии и психотизма по шкале SCL-90 (см. табл. 5), тогда как у больных с эмоционально-лабильным расстройством отмечались множественные положительные корреляционные связи практически по всем шкалам самооценки (см. табл. 7).

Уровень ЛГ в фолликулиновую фазу менструального цикла у больных тревожной депрессией отрицательно коррелировал с показателями параноидности (см. табл. 2), у больных с умеренной депрессией - с показателями депрессии, агрессии и психотизма по шкале SCL-90 (см. табл. 6).

Уровень ЛГ в лютеиновую фазу менструального цикла также отрицательно коррелировал у больных тоскливой депрессией с показателями агрессивности по шкале SCL-90, тревоги по шкале HADS и депрессии по шкале BDI (см. табл. 4).

Выявлено, что у больных депрессией уровни ЛГ и ФСГ в лютеиновую фазу отрицательно коррелировали с уровнем тестостерона в крови (r=0,78, r=0,80, p<0,05 соответственно).

У больных тревожной депрессией уровень тестостерона отрицательно коррелировал с показателем депрессии по шкале HADS (см. табл. 3), у больных с легкой депрессией - с показателями депрессии по SCL-90, а также с показателями тревоги по шкале HADS (см. табл. 5). У больных с эмоционально-лабильным расстройством отмечались положительные корреляции уровня тестостерона с параноидностью по шкале SCL-90 (см. табл. 7).

У больных тоскливой депрессией отмечалась отрицательная корреляционная связь уровня прогестерона с трудностями социальных контактов (см. табл. 4), у больных с умеренной депрессией - с показателями обсессивности-компульсивности, трудностей социальных контактов и параноидности по шкале SCL-90 (см. табл. 6).

При анализе репродуктивных нарушений у женщин, страдающих эпилепсией, установлено, что эндокринно-гинекологическая патология (табл. 8) была у 44 (43,6%) женщин: менструальные дисфункции, или нарушения менструальной функции центрального генеза, - у 33 (32,7%) больных, синдром поликистозных яичников - у 8 (7,9%), миома матки - у 3 (2,9%).

Примерно у 40% обследованных больных депрессией и эмоционально-лабильным расстройством была диагностирована эндокринно-гинекологическая патология. Обращает на себя внимание преобладание при всех формах аффективной патологии менструальной дисфункции.

Возраст больных к периоду дебюта эндокринной патологии у женщин составил от 13 до 44 лет (средний - 21,33±8,14 года). Длительность эндокринных расстройств от момента дебюта - от 1 до 14 лет (средняя продолжительность - 5,94±4,24 года).

Возраст пациентов ко времени начала эндокринных расстройств у всех обследованных больных коррелировал с возрастом дебюта аффективной патологии (r=0,76, p<0,05). У больных депрессией возраст начала эндокринных расстройств коррелировал с возрастом начала эпилепсии (r=0,53), возрастом дебюта депрессии (r=0,53); у больных с эмоционально-лабильным расстройством - с возрастом дебюта аффективной патологии (r=0,83, p<0,05). Длительность эндокринных расстройств при депрессии отрицательно коррелировала с показателями обсессивности-компульсивности и психотизма (r= -0,45, r= -0,43 соответственно, p<0,05) по шкале SCL-90. Длительность эндокринных расстройств при эмоционально-лабильном расстройстве коррелировала с показателями депрессии, тревоги, трудностей социальных контактов (r=0,87, r=0,74, r=0,85 соответственно, p<0,05) по шкале SCL-90.

Таким образом, возраст больных к периоду дебюта эндокринной патологии зависел от их возраста к началу эпилепсии и появления аффективных расстройств. Чем длительнее существовали эндокринно-гинекологические расстройства, тем более была выражена тревожно-депрессивная симптоматика у женщин с эмоционально-лабильным расстройством. При депрессии же, наоборот, чем длительнее была эндокринно-гинекологическая патология, тем менее выраженными были такие симптомы, как обсессивность-компульсивность и психотизм.

Проведенное исследование показало неоднозначное, и даже разнонаправленое влияние уровня различных гормонов на сопутствующую психопатологическую симптоматику у женщин с эпилепсией. При этом полученные результаты подтверждают данные о том, что при снижении уровня эстрогенов чаще развиваются депрессивные состояния. Известно, что депрессивная симптоматика у женщин вообще возрастает при снижении физиологического уровня эстрадиола, в частности в перименструальный и постменструальный периоды, послеродовой период и период перименопаузы. Роль снижения эстрадиола в развитии депрессии подтверждает эффективность лечения эстрогенами в случае послеродовой депрессии и депрессии в перименопаузе [17].

Действие эстрогенов на мозговые субстраты, в частности на гиппокамп, похоже на действие антидепрессантов, селективно ингибирующих обратный захват серотонина. Механизмы такого действия стероидных гормонов до конца не изучены. Тем не менее известно, что эстрогены приводят к увеличению концентрации серотонина в тех областях головного мозга, которые ответственны за настроение. В гиппокампе имеются рецепторы к эстрогенам и андрогенам [25]. Эстрогены способствуют синтезу в гиппокампе нейротрофического фактора - BDNF (brain-derived neurotrophic factor) [28], который, наряду с серотонином, способен регулировать развитие и пластичность нервных путей, вовлеченных в формирование расстройств настроения. Поэтому уменьшение концентрации эстрогена приводит к увеличению риска развития депрессии.

Таким образом, женские половые гормоны, воздействуя на гиппокамп, оказывают определенное влияние как на эпилепсию, так и на развитие депрессивной симптоматики, а высокая коморбидность указанных расстройств, по-видимому, объясняет наличие единого патогенетического механизма их развития. Это подтверждается полученными в настоящей работе результатами, которые показали, что у больных депрессией при наличии двух и более типов приступов по сравнению с больными, у которых клинически эпилепсия проявляется одним типом приступов, отмечен более высокий уровень эстрогенов в фолликулиновую фазу менструального цикла (75,30±23,30 и 34,46±28,85 пг/мл, p=0,0087). Наряду с этим установлено, что при более низком уровне эстрадиола наблюдалась более выраженная тревожно-депрессивная симптоматика.

Данные литературы последних лет говорят о том, что эстрогены модулируют активность большинства нейромедиаторных систем: серотонинергической, норадренергической, холинергической, дофаминергической, ГАМКергической и т.д. В данном контексте можно предположить, что именно этим и объясняется наибольшая частота встречаемости когнитивных и аффективных расстройств у женщин по сравнению с мужчинами.

Иные закономерности были получены для прогестерона, который, как известно, опосредованно участвует в регуляции уровня андрогенов. Вместе с тем это влияние не изменяет прямого действия тестостерона, но физиологически регулирует его преобразование в активную форму - дигидротестостерон. Тот же механизм обеспечивает воздействие дигидротестостерона на клетки головного мозга и таким образом регулирует чувство гнева и агрессивное поведение [27]. Кроме того, прогестерон обладает антиконвульсивным, анксиолитическим и седативным эффектами, подобно бензодиазепинам. Данные действия опосредованы 5α-метаболитом прогестерона 5α-прегнанолоном, связывающим ГАМК-рецепторы головного мозга. Этот метаболит принимает участие в регуляции сна и предотвращает развитие приступов, связанных с менструальным циклом. Во многих исследованиях установлено, что прогестерон оказывает отрицательный эффект на настроение [12, 13, 15, 24]. О влиянии прогестерона и эстрогенов на настроение у женщин указывают весьма противоречивые исследования, проводимые еще в 1940-х годах. В работах последних лет, в частности по изучению предменструального синдрома (ПМС), который имеет общие патогенетические механизмы с эпилепсией, было показано, что уровень прогестерона у женщин с ПМС несколько выше в лютеиновой фазе цикла, чем у женщин без симптомов ПМС. При этом была обнаружена корреляционная связь между высоким уровнем прогестерона и сниженным настроением, что позволило авторам предположить, что прогестерон обладает депрессогенным действием [8].

В проведенном исследовании установлено, что у женщин с депрессией прогестерон усиливал проявления ее тревожного компонента, в то время как на тоскливый радикал оказывал противоположное действие. Здесь, безусловно, нельзя рассматривать изолированное влияние уровня прогестерона без оценки уровня эстрогенов. И действительно, при повышенном уровне прогестерона отмечался более низкий уровень эстрогенов, что и приводило, по-видимому, к развитию депрессии. Вместе с тем следует заметить, что статистически значимые различия касались исключительно уровня прогестерона и его соотношения с тем или иным вариантом депрессивного расстройства.

Немаловажно, что прогестерон оказывает различное влияние на психопатологическую симптоматику при депрессии у женщин в зависимости от типа ведущего аффекта. Усиливая проявления тревожной депрессии, прогестерон оказывал анксиогенный эффект. Вместе с тем, у больных с ведущим тоскливым аффектом (меланхолическая депрессия) отмечается противоположная закономерность, что указывает на его антидепрессивное действие. Сочетание подобных двух эффектов наблюдается, как известно, у противоэпилептических препаратов с антиглютаматергическим эффектом, к которым относятся, в частности, ламотриджин и фелбамат. Из этого можно предположить, что благодаря не только своему антиконвульсивному эффекту, но и наличию указанного психотропного действия, прогестерон близок к противоэпилептическим препаратам с антиглютаматергическим эффектом.

Таким образом, сочетание противоположно направленных психотропных эффектов у прогестерона, по-видимому, и объясняет множество противоречий и разнородных результатов, полученных в других исследованиях. Столь разнонаправленные эффекты на тревожно-депрессивные состояния еще раз указывают и на сложные механизмы формирования тревоги и депрессии, и в то же время на тесную связь между половыми гормонами и лимбической системой головного мозга.

Рассматривая роль ФСГ и ЛГ, следует подчеркнуть, что патологическая разрядная активность в головном мозге нарушает выработку ЛГ и ФСГ, что в свою очередь изменяет концентрацию эстрадиола и прогестерона. Таким образом, эти гормоны опосредованно влияют на развитие психопатологической симптоматики. Как показали результаты настоящего исследования, уровень ЛГ в лютеиновую фазу менструального цикла у больных с аффективными расстройствами определял выраженность симптомов как депрессии, так и тревоги. Вместе с тем, его максимальное влияние было направлено на редукцию депрессивной симптоматики по сравнению с влиянием на симптоматику тревоги.

Можно говорить о том, что поведенческие и антидепрессивные эффекты эстрогенов коррелируют не только с изменением уровня стрероидных половых гормонов в организме женщины, но и с возможным влиянием тропных гормонов - ФСГ и ЛГ. До настоящего времени нет прямых доказательств влияния тропных гормонов на аффективный статус. Однако косвенное влияние ЛГ на поведение вполне согласуется с классическим представлением о том, что катехоламины (в основном, норадреналин) воздействует на нейроэндокринную ось, контролируя секрецию ЛГ и пролактина. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что адренергическая система напрямую взаимосвязана с механизмами развития аффективных расстройств [9]. Таким образом, тесная взаимосвязь между секрецией и продукцией ЛГ и влиянием на эти механизмы катехоламинов подтверждает участие тропных гормонов в патогенезе тревожно-депрессивных расстройств.

Исследование установило и роль андрогенов в генезе аффективной симптоматики, что согласуется с исследованием B. Weber и соавт. [30]. При этом у женщин с депрессией в пре- и постменопаузе по сравнению с контрольной группой происходит статистически значимое увеличение уровня андростерона тестостерона и дигидротестостерона в крови. Подчеркивается, что высокий уровень андрогенов как у мужчин, так и у женщин вызывает агрессивное поведение, что, возможно, обусловлено наличием у них депрессии.

В нашем исследовании подобные закономерности были получены лишь у больных с легкой степенью депрессии и эмоционально-лабильным расстройством. При этом установлено, что при более высоком уровне тестостерона наблюдается менее выраженная симптоматика депрессии и тревоги при установленном диагнозе легкого депрессивного расстройства. С другой стороны, при эмоционально-лабильном расстройстве преобладали явления параноидной настроенности, которые, как известно, более характерны для лиц мужского пола. Ярким примером параноидной симптоматики, описываемой в литературе, является «бред ревности», который, как известно, встречается исключительно у лиц мужского пола. Вместе с тем полученные в исследовании закономерности формирования параноидной симптоматики у женщин можно объяснить наличием у них более высоких показателей уровня тестостерона, и, как следствие, маскулинизации женщин, что нашло свое отражение, по-видимому, и в поведении, с преобладанием в нем мужского стиля. Клинически это подтверждается преобладанием в этой группе больных с гирсутизмом. Установленные в исследовании корреляционные связи между уровнем тестостерона, легким депрессивным и эмоционально-лабильным расстройством свидетельствует, по-видимому, о едином патогенезе указанных состояний с неглубоким уровнем нарушений эмоциональной сферы.

Проведенное исследование установило и роль пролактина в патогенезе аффективной симптоматики при эпилепсии. Так, гиперпролактинемия наблюдалась у 10,3% женщин. Полученные данные согласуются с результатами исследований J. Bauer [10], который указывал, что причиной повышения пролактина в крови являются частые генерализованные судорожные и височные припадки с возможным распространением эпилептической активности на гипоталамус. Кроме того, показано, что уровень пролактина в крови повышается сразу после эпилептических приступов, что можно использовать в качестве дифференциально-диагностического критерия по отношению к приступам неэпилептической природы [22, 29].

В настоящем исследовании концентрация пролактина положительно коррелировала с уровнем депрессии и фобии лишь при эмоционально-лабильном расстройстве. Гиперпролактинемия выявлялась у больных, принимающих вальпроаты в высоких дозах и при высокой частоте вторично-генерализованнных судорожных приступов. Данный факт указывает на разнонаправленное влияние собственно эпилептического процесса, антиэпилептической терапии и уровня пролактина на развитие психопатологической симптоматики у женщин с эпилепсией.