Цереброваскулярные заболевания представляют собой одну из наиболее актуальных медико-социальных проблем. В настоящее время церебральные инсульты занимают 2-3-е место среди причин смертности в большинстве стран мира. В современной России ежегодно регистрируется около 450 000 случаев инсультов, из них у 35-38% пациентов заболевание заканчивается летальным исходом, а более чем у 80% приводит к инвалидизации со стойким неврологическим дефицитом [1-3]. При этом среди всех инсультов до 80% составляют инфаркты мозга (ишемические инсульты - ИИ) [4].

Исследования последних двух десятилетий коренным образом изменили представления о патогенезе ИИ. Установлено, что снижение перфузии головного мозга запускает ряд каскадных реакций, среди которых особая роль отводится процессам свободнорадикального окисления. Активация свободнорадикальных процессов при ишемии мозга приводит к развитию оксидантного стресса, являющегося одним из универсальных механизмов повреждения тканей [2]. В настоящее время в ангионеврологии принята концепция дизрегуляции системы гемостаза как универсального патогенетического фактора развития ИИ [5].

Важным аспектом проблемы лечения ИИ является поиск средств, эффективно влияющих на процессы свободнорадикального окисления. К таким препаратам относятся, в частности, мексидол и церебролизат.

Мексидол - (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат) по химической структуре является солью янтарной кислоты (сукцинатом) и относится к группе синтетических антиоксидантов. Наличие сукцината в структуре мексидола имеет принципиальное значение для проявления его фармакологических эффектов, т.к. сукцинат функционально значим для многих процессов, протекающих в организме и, в частности, является субстратом для повышения энергетического обмена в клетке. Наиболее важными компонентами механизма действия мексидола являются его антиоксидантный, антигипоксантный и мембранотропный эффекты, способность модулировать функционирование рецепторов и мембраносвязанных ферментов и восстанавливать нейромедиаторный баланс. Именно этим мультифакторным механизмом действия обусловлены такие значимые клинические эффекты мексидола, как ноотропный, вегетостабилизирующий, анксиолитический и противосудорожный. Препарат повышает резистентность организма к кислородозависимым патологическим состояниям, в том числе при острых нарушениях мозгового кровообращения (ОНМК). Мексидол улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, оказывает гиполипидемическое действие.

Церебролизат представляет собой естественно сбалансированную композицию низкомолекулярных пептидов и свободных аминокислот в соотношении 1:6, получаемую с помощью стандартизированного ферментативного гидролиза нейтральной протеазой белков головного мозга крупного рогатого скота. Показано значимое присутствие в препарате натрия, калия, фосфора, магния и кальция, а также эссенциальных микроэлементов - меди, железа, кобальта, марганца, хрома, лития, ванадия. Церебролизат обладает органоспецифическим мультимодальным действием на головной мозг - нейромодуляторной и нейротрофической активностью, нейропротективным действием, что обосновывает использование препарата в комплексном лечении ишемии головного мозга в качестве корректора церебрального метаболизма.

Цель настоящего исследования - оценка состояния липидного спектра, свободнорадикального окисления и системы гемостаза у больных в остром периоде ишемического инсульта, а также возможности коррекции выявленных нарушений церебролизата и мексидола.

Обследованы 163 пациента, 92 мужчины и 71 женщина, в возрасте от 45 до 78 лет (средний возраст 57,4±9,8 года), с первичным ИИ, поступившие в течение первых 12 ч после дебюта заболевания на стационарное лечение в неврологическое сосудистое отделение.

У 124 (76,1%) больных ИИ развился в каротидной системе: в 57 (35,0%) случаях - в правом, в 67 (41,1%) - в левом каротидном бассейне. У 39 (23,9%) больных был диагностирован инсульт в вертебрально-базилярном бассейне. У 79 (48,5%) пациентов установлен атеротромботический патогенетический подтип инсульта, у 47 (28,8%) - кардиоэмболический, у 37 (22,7%) - лакунарный.

Выраженность неврологического дефицита у пациентов с ИИ оценивалась с помощью шкалы Оргогозо. На основании исходного суммарного балла этой шкалы все больные были подразделены на две группы в зависимости от тяжести инсульта: 91 пациент со среднетяжелым инсультом, 72 пациента - с тяжелым инсультом.

В зависимости от проведенного лечения пациенты были разделены на 3 группы. Все включенные в исследование больные получали стандартную базисную терапию острого ИИ, куда входили дезагреганты, гипотензивные препараты, витамины группы В. 1-ю группу составили 59 больных с ИИ, в дополнение к базисной терапии получавших лечение по оригинальной методике с применением мексидола по 500,0 мг внутривенно капельно и церебролизата по 1,0 мл внутримышечно ежедневно в течение 10 дней. Во 2-ю группу вошли 60 пациентов, в дополнение к базисной терапии получавшие церебролизат по 1,0 мл внутримышечно ежедневно в течение 10 дней. В 3-ю группу (сравнения) были включены 44 пациента, получавшие только стандартную базисную терапию острого периода ИИ.

Выделенные группы были сопоставимы по возрасту, полу и клиническим характеристикам. Исходно и в динамике на 21-й день инсульта проводилось клинико-неврологическое исследование, оценивались показатели липидного спектра, свободнорадикального окисления и системы гемостаза.

В качестве контрольной группы для лабораторных показателей обследовали 36 здоровых лиц, 21 мужчину и 15 женщин, в возрасте 38-65 лет (средний возраст 50,2±8,3 года), не предъявлявших жалоб, характерных для цереброваскулярных заболеваний, и не имевших отклонений в лабораторных тестах, данных рентгенографического и электроэнцефалографического исследований.

Для оценки липидного спектра определяли концентрации общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в сыворотке крови. Применяли энзиматические методы с наборами реагентов Новохол. Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассчитывали по формуле W. Friedwald.

Исследование свободнорадикального окисления липидов проводили с помощью хемилюминесцентного (ХЛ) метода.

Параметры системы гемостаза оценивали на коагулометре Минилаб-701 («Юнимед», Россия) с использованием реактивов Технология-стандарт (Россия). Определение активированного парциального тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового индекса, тромбинового времени, фибринолитической активности, концентрации фибриногена проводили стандартными коагулологическими методами с использованием богатой тромбоцитами плазмы крови. Содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) определяли с помощью паракоагуляционного ортофенантролинового теста. Содержание антитромбина III (АТ III) определяли на биохимическом анализаторе (Хитачи-912) с использованием диагностикумов «Roche» (Франция).

Статистическую обработку полученных данных проводили c использованием стандартной программы Microsoft Excel и пакета статистических программ Statistika for Windows. Достоверность различий рассчитывали с помощью t-критерия Стьюдента, коэффициенты корреляции - по методу Спирмена. Результаты считались достоверными при p<0,05.

Исходно при исследовании липидного спектра у пациентов с ИИ обнаружено существенное возрастание по сравнению с контролем уровней ОХС (в среднем на 48,5%, p<0,01), ТГ (на 81,5%, p<0,01) и ХС ЛПНП (на 74,1%, p<0,01), а также снижение концентрации ХС ЛПВП (на 26,3%, p<0,05). Выявленные различия в липидном спектре сыворотки крови у больных с ИИ отразились на значениях коэффициентов атерогенности. Величины соотношения ОХС/ХС ЛПВП достоверно возросли по сравнению со здоровыми в среднем на 79,2% (p<0,01), ХС ЛПНП/ХС ЛПВП - на 131,8% (p<0,001).

Сравнительный анализ состояния липидного спектра в зависимости от патогенетического подтипа ИИ не выявил достоверных различий. При изучении показателей липидного спектра во взаимосвязи с тяжестью ИИ обнаружено, что при тяжелом течении заболевания концентрации ОХС и ХС ЛПНП значимо превышали уровни у пациентов со среднетяжелым инсультом - на 12,5 и 13,6% (p<0,05) соответственно.

При изучении состояния свободнорадикального окисления у пациентов с ИИ обнаружено существенное возрастание значений всех исследованных параметров ХЛ по сравнению с показателями здоровых лиц. Для спонтанной ХЛ у пациентов с ИИ величина спонтанного свечения превысила уровень контроля в среднем на 414,3% (p<0,001), значения максимальной светимости - на 345,4% (p<0,001), светосуммы - на 239,0% (p<0,001). Для индуцированной ХЛ эти различия составили - 166,2, 312,2 и 324,8% соответственно (p<0,001).

Анализ характера спонтанной и индуцированной ХЛ в зависимости от патогенетического подтипа заболевания не выявил достоверных различий между показателями пациентов с атеротромботическим, кардиоэмболическим и лакунарным ИИ. В то же время у больных с тяжелым инсультом величины спонтанного свечения, максимальной светимости и светосуммы существенно превысили показатели пациентов со среднетяжелым течением заболевания (табл. 1).

Изучение состояния коагуляционного гемостаза при ИИ показало, что уровень фибриногена в плазме крови в среднем на 43,8% превышал показатели здоровых лиц (p<0,01). Показатели системы гемостаза не зависели от патогенетического подтипа инсульта, в то же время у больных с тяжелой формой ИИ концентрация фибриногена значимо превышала уровень у пациентов со средней тяжестью инсульта (в среднем на 14,3%, p<0,05) (табл. 2).

С целью оценки состояния процессов внутрисосудистого свертывания были исследованы уровни РФМК и АТ III в плазме крови (см. табл. 2). У больных с ИИ содержание РФМК оказалось существенно выше, чем в группе здоровых лиц (в среднем на 63,0%, p<0,01). Высокие показатели РФМК в настоящее время рассматривают в качестве маркера интенсификации процесса внутрисосудистого тромбообразования [6]. Следовательно, повышение их уровней у обследованных больных указывает на активацию свертывающей системы крови в остром периоде ИИ. У больных с ИИ также отмечено статистически значимое снижение содержания АТ III, являющегося основным компонентом противосвертывающей системы (на 12,5%, p<0,05), что свидетельствует о снижении антикоагулянтной активности сосудистой стенки у пациентов в острейшем периоде ИИ.

Анализ значений данных параметров внутрисосудистого свертывания в зависимости от патогенетического подтипа инсульта не показал достоверных различий. При этом у больных со среднетяжелым ИИ уровни РФМК оказались достоверно ниже, чем у пациентов с тяжелым ИИ (на 16,3%, p<0,05). Различия в содержании АТ III в плазме крови в зависимости от тяжести инсульта оказались несущественными.

Одним из ключевых моментов, определяющих риск развития тромбоза, является состояние фибринолитической системы крови. У больных с ИИ уровень фибринолитической активности крови (см. табл. 2) оказался достоверно ниже контроля (в среднем на 30,3%, p<0,01). При этом у пациентов с кардиоэмболическим ИИ значения фибринолитической активности были существенно снижены по сравнению с показателями при атеротромботическом и лакунарном подтипах ИИ - соответственно на 17,5 и 23,3% (p<0,01). У пациентов со среднетяжелым ИИ величина фибринолитической активности была существенно выше, чем у больных с тяжелой формой заболевания (на 37,3%, p<0,01). Полученные результаты согласуются с данными литературы об угнетенной фибринолитической активности крови в остром периоде ИИ, выраженность которой ассоциируется с тяжестью инсульта [5].

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что в развитии ОНМК по ишемическому типу важная роль принадлежит дестабилизации липидного спектра, интенсификации процессов свободнорадикального окисления и нарушениям коагуляционных свойств крови.

Для того чтобы оценить клиническую эффективность проводимой нейропротективной терапии, исследование параметров липидного спектра, люминолзависимой ХЛ, системы гемостаза и вазорегулирующей функции эндотелия сосудов проведено в динамике на 21-й день лечения. Учитывая отсутствие до лечения достоверных различий в величинах исследованных показателей у пациентов с атеротромботическим и кардиоэмболическим ИИ, а также среднетяжелую степень заболевания у всех больных с лакунарным ИИ, мы не подразделяли группы больных в зависимости от патогенетического подтипа инсульта.

При оценке влияния нейропротективной терапии на состояние липидного спектра у пациентов с ИИ установлено значимое улучшение большинства исследованных показателей. В 1-й группе пациентов на фоне приема комплексной нейропротективной терапии, включающей мексидол и церебролизат, у больных со среднетяжелым ИИ отмечено существенное снижение уровней ТГ (в среднем на 25,3%, p<0,05) и ХС ЛПНП (на 11,5%, p<0,05), а также достоверное повышение исходно низких концентраций ХС ЛПВП (на 24,4%, p<0,05). При этом содержание ХС ЛПВП у этих больных достигло контрольных уровней. Среди пациентов данной группы с тяжелым ИИ достоверные различия с исходными значениями обнаружены для содержания ТГ - снижение на 18,8% (p<0,05) и ХС ЛПВП - возрастание на 17,5% (p<0,05).

Во 2-й группе у больных со среднетяжелым ИИ, получавших церебролизат, выявлено существенное уменьшение содержания ТГ (в среднем на 11,7%, p<0,05) и ХС ЛПНП (на 9,9%, p<0,05). У больных данной группы с тяжелым инсультом достоверные различия с исходными величинами установлены для уровня ТГ (на 11,9%, p<0,05). В 3-й группе сравнения у больных со среднетяжелым инсультом выявлено достоверное снижение уровней ТГ (на 9,6%, p<0,05) и ХС ЛПНП (на 6,4%, p<0,05), тогда как при тяжелой форме ИИ показатели липидного спектра не претерпели существенного изменения.

При оценке влияния нейропротективной терапии в остром периоде ИИ на состояние свободнорадикального окисления установлено достоверное улучшение большинства исследованных показателей ХЛ (табл. 3).

Во 2-й группе больных, получавших церебролизат (см. табл. 3), при среднетяжелом инсульте в параметрах спонтанной и индуцированной ХЛ отмечено достоверное уменьшение показателей спонтанного свечения (в среднем на 59,2 и 45,1%, p<0,001), максимальной светимости (на 54,1 и 61,4%, p<0,001), светосуммы (на 48,0 и 60,2%, p<0,001), при тяжелой форме заболевания - соответственно на 41,4 и 34,5%; на 44,1 и 50,5%; на 42,4 и 45,1% (p<0,001). При сопоставлении показателей для спонтанной ХЛ у больных данной группы с тяжелым ИИ со значениями у пациентов с такой же формой инсульта, получавших мексидол, выявлены достоверно более высокие величины спонтанного свечения - в среднем на 21,9%, максимальной светимости - на 19,5%, светосуммы - на 24,3% (p<0,05). Для индуцированной ХЛ подобные различия обнаружены для значений максимальной светимости (25,0%, p<0,05) и светосуммы (16,0%, p<0,05). При среднетяжелом инсульте достоверные различия в значениях исследованных параметров между указанными группами не обнаружены.

В 3-й группе сравнения (см. табл. 3) при среднетяжелой форме ИИ наблюдалось достоверное уменьшение интенсивности спонтанного свечения - соответственно на 52,4 и 35,5%, максимальной светимости - на 45,8 и 54,9%, светосуммы - на 38,9 и 56,7% (p<0,01). У больных с тяжелой формой заболевания эти различия составили: для спонтанной ХЛ - 19,7, 31,9 и 31,7% соответственно (p<0,001), для индуцированной ХЛ - 27,5, 30,3 и 35,2% соответственно (p<0,01). Однако значения всех исследованных параметров ХЛ оказались достоверно выше, чем в группах больных, получавших нейропротективную терапию - мексидол и церебролизат (на 10,9-38,0%, p<0,05).

Таким образом, более выраженное снижение значений исследованных параметров на фоне применения мексидола в сочетании с церебролизатом при тяжелой форме инсульта указывает на некоторое преимущество применения мексидола у этих больных.

Анализ влияния нейропротективной терапии на состояние системы гемостаза в остром периоде ИИ (табл. 4) показал, что у больных со среднетяжелым и тяжелым ИИ прием мексидола с церебролизатом вызвал существенное снижение уровней фибриногена - соответственно на 18,6 и 20,4% (p<0,05), РФМК - на 15,0 и 19,1% (p<0,05), а также возрастание величины фибринолититической активности - на 21,4 и 26,7% соответственно (p<0,05).

Во 2-й группе включение в базовую терапию ИИ только церебролизата (см. табл. 4) у больных со среднетяжелым и тяжелым ИИ привело к достоверному падению уровней фибриногена (соответственно на 12,2 и 12,8%, p<0,05), РФМК (на 11,9 и 13,7%, p<0,05), увеличению значений фибринолитической активности (на 9,5 и 18,5%, p<0,05). Однако при тяжелом инсульте уровни РФМК оказались существенно выше (на 15,8%, p<0,05), а фибринолитической активности крови - ниже (на 11,9%, p<0,05), чем у больных 1-й группы, получавших мексидол. Среди пациентов 3-й группы сравнения (см. табл. 4) со среднетяжелым и тяжелым ИИ отмечалось значимое уменьшение содержания фибриногена (в среднем на 11,9 и 10,4%, p<0,05), РФМК (на 9,8 и 8,3%, p<0,05), а также достоверное возрастание величин фибринолитической активности (на 8,8 и 13,6%, p<0,05). У пациентов с тяжелым инсультом уровни фибриногена и РФМК были существенно выше, чем у больных, получавших мексидол (соответственно на 10,3 и 15,8%, p<0,05), а значения фибринолитической активности крови - значимо ниже (на 15,6%, p<0,05).

При изучении динамики уровней АТ III существенных изменений от исходных величин не обнаружено (см. табл. 4). у всех пациентов с менее тяжелой формой инсульта концентрации АТ III достигли нижних значений контроля, в то время как при тяжелом ИИ они остались достоверно выше значений в группе здоровых лиц.

Таким образом, включение мексидола и церебролизата в состав базовой терапии острого периода ИИ способствовало нормализации уровней фибриногена и фибринолитической активности крови у больных со среднетяжелым инсультом, а также более значимому снижению уровней РФМК и возрастанию фибринолитической активности у пациентов с тяжелой формой заболевания.

При оценке течения ИИ на фоне нейропротективной терапии у пациентов 1-й группы со среднетяжелым инсультом отмечено повышение выживаемости (ни одного летального исхода). У этих больных наблюдалось более быстрое восстановление сознания, возникла возможность ранней активизации. У пациентов той же группы с тяжелым инсультом отмечалось более быстрое уменьшение неврологического дефицита, особенно заметное улучшение речи, отмечалась ранняя активизация на 4-5-е сутки от дебюта заболевания. Следует отметить, что у больных, получавших мексидол, не было повторных ИИ в первые 30 дней, тогда как среди пациентов 2-й группы, получавших только церебролизат, отмечался рецидив инсульта на 3-й неделе у 1 больного с тяжелым ИИ (без летального исхода), среди пациентов 3-й группы сравнения - также у 1 пациента с тяжелым инсультом на 3-й неделе (без летального исхода). Все больные, получавшие мексидол, отмечали уменьшение интенсивности головных болей, шума в ушах, головокружения, улучшение общего самочувствия и фона настроения.

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о существенных нарушениях липидного обмена, увеличении интенсивности свободнорадикального окисления липидов, возрастании тромбогенного потенциала крови в остром периоде ИИ, которые сопряжены с тяжестью заболевания. Проведенная работа позволила определить целесообразность использования в остром периоде ИИ в составе нейропротективной терапии антиоксидантного препарата мексидол в сочетании с корректором церебрального метаболизма церебролизатом. Применение мексидола и церебролизата в составе комплексной терапии инсульта способствует коррекции липидного спектра, уменьшает интенсивность процессов свободнорадикального окисления, стабилизирует показатели гемостаза.