Артериальное давление (АД) - естественно изменяющийся показатель. У здоровых физиологическая адаптация к физическим или эмоциональным стимулам приводит к изменению АД. Вариабельность АД - это колебания АД, превышающего физиологические значения. Различают несколько видов вариабельности АД: 1. Вариабельность АД в рамках одного визита. Это колебания клинического АД (измеряемого на плечевой артерии) при сравнении 3 последовательных измерений АД в ходе визита к врачу. Такую вариабельность называют также краткосрочной вариабельностью. Другим методом для оценки краткосрочной вариабельности может служить метод самоизмерения АД пациентом. 2. Суточная вариабельность АД. Это колебания АД в течение суток (отдельно в периоды сна и бодрствования) по данным амбулаторного суточного мониторирования АД (СМАД), превышающие суточные физиологические колебания АД. Вариабельность АД в течение дня (в период бодрствования) также можно оценить и методом самоизмерения АД пациентом. Иногда в отношении вариабельности АД в течение суток также употребляют термин «краткосрочная вариабельность АД». 3. Вариабельность АД «от визита к визиту» или между визитами. Это различия по величине клинического («плечевого») АД между визитами. Вариабельность АД между визитами определяют на основании повторных измерений АД с интервалами в несколько недель или месяцев. Ее часто называют долгосрочной вариабельностью АД. 4. Вариабельность АД в разные дни (обычно 7 последовательных дней). 5. Вариабельность АД в разные недели. 6. Вариабельность АД в разные сезоны.

В настоящее время имеется тенденция к расширению понятия вариабельности АД. Например, резкое повышение АД в ранние утренние часы, которое раньше называли «утренними подъемами АД», сейчас все чаще называют «вариабельностью АД в ранние утренние часы» и рассматривают в рамках суточной вариабельности АД.

Вариабельность АД (в любом из ее видов) определяется как cтандартное отклонение (SD) нескольких измерений или как коэффициент вариации (CV), равный результату деления стандартного отклонения на среднее значение АД. Поскольку установлено, что SD и CV хотя и слабо, но достоверно коррелируют с уровнем АД, не прекращаются попытки вывести коэффициент, который отражал бы вариабельность АД, но не зависел от уровня АД [8]. Таким коэффициентом, в частности, является VIM (variation independent of mean - коэффициент вариации, независимый от средних значений) [8].

В последние годы к вариабельности АД привлечено огромное внимание. В определенной мере это связано с результатами исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) [3], согласно которым вариабельность АД влияет на риск инсульта и других осложнений артериальной гипертонии (АГ). Это требует более детального рассмотрения этого исследования, а также других работ, сопряженных с ним. В терапевтической части исследования ASCOT было два направления - снижение АД - ASCOT-BPLA (blood pressure lowering arm) и снижение липидов - ASCOT-LLA (lipid lowering arm). В программу ASCOT-BPLA были включены 19 257 больных. Одна половина (9639 человек) в дальнейшем получали комбинацию антагониста кальция амлодипина с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) периндоприлом, а вторая половина (9618 человек) - комбинацию β-блокатора атенолола с тиазидным диуретиком бендрофлуметиазидом [3, 11].

Главной задачей программы ASCOT-BPLA (первичная конечная точка) было сравнение частоты развития нефатальных инфарктов миокарда и всех случаев смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне стандартного режима антигипертензивной терапии (β-адреноблокатор/диуретик) и современного режима лечения (антагонист кальция/ингибитор АПФ) [3, 11]. Во второстепенные задачи программы ASCOT-BPLA (вторичные конечные точки) входило сравнение влияния двух режимов терапии на частоту развития фатальных и нефатальных инсультов.

В октябре 2004 г. Наблюдательный комитет по безопасности рекомендовал досрочно прекратить исследование ASCOT-BPLA, поскольку продолжение лечения атенололом и тиазидным диуретиком увеличивало вероятность развития неблагоприятных исходов по сравнению с лечением амлодипином и периндоприлом. После закрытия исследования средний период наблюдения составил 5,4 года. При анализе результатов было обнаружено значительное и достоверное различие по частоте инсультов. На фоне лечения амлодипином и периндоприлом частота фатальных и нефатальных инсультов оказалась на 23% ниже по сравнению с терапией атенололом и диуретиком. Эти различия оказались характерными не только для всех больных в целом, но и для отдельных подгрупп - пациентов, страдающих и не страдающих сахарным диабетом, курильщиков и некурящих, больных с избыточной и нормальной массой тела, пациентов старше и моложе 60 лет, мужчин и женщин, больных с наличием сосудистых осложнений в анамнезе и без них, пациентов с сохраненной и нарушенной функцией почек, имеющих и не имеющих проявления метаболического синдрома, т.е. полученный в ходе исследования эффект имеет системный характер и должен, по всей видимости, иметь универсальное объяснение [3].

В исследовании ASCOT режим лечения с применением амлодипина и периндоприла привел к выраженному снижению АД (среднее плечевое АД снизилось по сравнению с исходным уровнем на 27,5/17,7 мм рт.ст.). Это снижение было достоверно больше, чем в группе β-адреноблокатора и диуретика: среднее различие по систолическому АД (САД) составило 2,7 мм рт.ст., а по диастолическому АД (ДАД) - 1,9 мм рт.ст. [3]. Для такого различия по плечевому САД вычисленная польза в отношении снижения риска коронарных событий находится в интервале от 4 до 8%, а для инсульта - от 11 до 14%. Однако в исследовании ASCOT режим с применением амлодипина и периндоприла снизил риск коронарных событий на 14% и риск инсульта на 23%, по сравнению с другим активным лечением! Каким образом можно объяснить это практически в 2 раза более выраженное против ожидаемого благоприятное действие режима с применением амлодипина и периндоприла на риск инсульта и инфаркта миокарда? Следовало допустить, что существуют какие-то дополнительные механизмы благоприятного воздействия комбинации периндоприла и амлодипина на сердечно-сосудистый риск. Именно тогда и начали изучать роль вариабельности АД в развитии инсульта и инфаркта миокарда, а также возможности антигипертензивных препаратов уменьшать вариабельность АД.

Было проанализировано влияние на риск развития у больных АГ инсульта и инфаркта миокарда трех видов вариабельности АД - вариабельности АД в рамках одного визита, суточной вариабельности АД и вариабельности АД между визитами [8]. Анализ результатов исследования ASCOT позволил дать ответ на вопрос, какая из этих трех видов вариабельности АД является более значимой для риска развития инсульта и других осложнений АГ.

Следует отметить, что прогностическое значение других видов вариабельности остается неизученным и требует дальнейших исследований.

Выявлено, что среднее САД было достоверным, но слабым предиктором развития и инсульта, и инфаркта миокарда [8]. В то же время вариабельность САД была сильным достоверным предиктором развития как инсульта, так и инфаркта миокарда, независимым от изменений уровня САД за все время наблюдения в исследовании ASCOT (около 5 лет), а также от возраста и пола пациентов. Долгосрочная вариабельность (вариабельность между визитами) ДАД имела меньшее прогностическое значение, чем вариабельность САД. Вариабельность САД между визитами имела большее прогностическое значение в отношении развития ишемического инсульта, чем геморрагического, в том числе и после исключения из анализа тех больных, которые до включения в исследование ASCOT перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Представляет интерес тот факт, что прогностическая значимость вариабельности САД между визитами была высокой для пациентов любого возраста, однако максимальной она была в наиболее молодой подгруппе (57 лет и моложе).

Прогностическую значимость вариабельности САД между визитами в исследовании ASCOT оценивали также в зависимости от достигнутого на фоне антигипертензивной терапии уровня САД [8]. Для этого всех пациентов разделили на несколько подгрупп (исходя из среднего уровня САД на фоне лечения). Было установлено, что вариабельность САД между визитами являлась сильным предиктором риска инсульта во всех подгруппах, однако наибольшее прогностическое значение она имела в подгруппе больных с наименьшим достигнутым на фоне антигипертензивной терапии средним уровнем САД (менее 142,8 мм рт.ст.). Это отмечено в отношении разных параметров, характеризующих вариабельность АД - как SD, так и VIM. Представляет интерес тот факт, что прогростическая значимость вариабельности САД между визитами в этой подгруппе пациентов в отношении риска ИБС была, хотя и достоверной, но менее значимой, чем в отношении риска инсульта [8].

До настоящего времени отсутствуют данные популяционных проспективных исследований о влиянии вариабельности АД между визитами на риск развития инсульта. Недавно были опубликованы результаты популяционного исследования NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey), которое охватывает данные наблюдения 956 человек как с АГ, так и с нормальным АД, в возрасте старше 20 лет во время 3 различных визитов за период с 1988 по 1994 г. В среднем период наблюдения составил 14 лет, всего за это время констатировано 240 смертей [5]. Вариабельность АД рассчитывали, основываясь на среднем значении второго и третьего измерения на каждом визите. Повышенная вариабельность САД (SD и СV) между визитами ассоциировалась с повышенной общей смертностью. Достоверных корреляций между общей смертностью и вариабельностью ДАД между визитами не обнаружено [5]. Основным ограничением данного исследования является то, что в него были включены лица не только с АГ, но и с нормальным АД.

Прогностическая значимость вариабельности АД в рамках одного визита к врачу изучена мало. Впервые в исследовании ASCOT было выявлено, что вариабельность САД в рамках визита - достоверный, хотя и слабый предиктор развития инсульта и других осложнений АГ [8]. Значимость вариабельности АД в рамках одного визита (краткосрочная вариабельность АД) уступает прогностической ценности вариабельности АД между визитами (долгосрочной вариабельности АД) [8]. Прогностическая значимость краткосрочной вариабельности, так же как и долгосрочной, выше у пациентов с более низкими значениями САД на фоне лечения, а также у более молодых пациентов (57 лет и моложе) [1].

Влияние суточной вариабельности АД, как САД, так и ДАД, на риск сердечно-сосудистых событий широко изучалось в 1990-2000-е гг., когда и была выявлена значимость повышенной вариабельности АД как в дневные, так и в ночные часы на риск развития инсульта при АГ [4, 7]. Однако предельные допустимые значения для заключения о повышенной вариабельности АД в течение суток в настоящее время находятся в стадии разработки. В качестве временны'х нормативов вариабельности (SD) для пациентов с АГ 1-2-й степени (АД 140-160/90-109 мм рт.ст.) на основе оценки верхних пределов для нормотоников были определены следующие критические значения: для САД - 15/15 мм рт.ст. (день/ночь), для ДАД - 14/12 мм рт.ст. (день/ночь) [2]. Пациенты относятся к группе повышенной вариабельности при превышении хотя бы одного из четырех критических значений [2]. Показатель вариабельности АД особенно чувствителен к количеству успешных измерений за время мониторирования. В целом анализ показал, что для достаточно точного расчета всех показателей СМАД, включая вариабельность АД в ночные часы, необходимо не менее 56 измерений АД в течение суток [2]. На основании этого выработан критерий успешности мониторирования при анализе СМАД: при интервалах между измерениями 15 мин в дневные часы и 30 мин в ночные часы процент неудачных измерений должен быть <30% [2]. Ряд исследователей считают, что необходимо не менее двух успешных измерений в течение каждого часа мониторирования АД.

В последние годы интерес к суточной вариабельности АД опять вырос. В 2007 г. была опубликована работа, в которой среди прочих факторов риска оценивали и влияние вариабельности АД в течение суток на риск развития осложнений АГ. Обнаружено, что вариабельность (SD) среднедневного САД и ДАД и средненочного САД являются независимыми предикторами развития как кардиальных, так и цереброваскулярных событий [12]. Вариабельность (SD) средненочного ДАД была независимым предиктором развития кардиальных, но не цереброваскулярных осложнений [12]. Важное значение вариабельности САД по результатам СМАД как предиктора цереброваскулярных событий выявлено и в исследовании ASCOT, хотя вариабельность САД в течение суток также оказалась менее значимой, чем долгосрочная вариабельность АД [8].

Учитывая огромную прогностическую значимость вариабельности АД между визитами как самостоятельного фактора риска развития инсульта, в последние годы изучалось влияние разных антигипертензивных препаратов и их комбинаций на долгосрочную вариабельность АД. В крупнейшем мета-анализе, проведенном A. Webb и соавт. [13], сравнивали в том числе эффект антигипертензивных препаратов - антагонистов кальция, непетлевых диуретиков, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов к ангиотензину 2 (АРА), β-блокаторов - на долгосрочную вариабельность АД. Метаанализ исследований, в которых на протяжении всего периода наблюдения не допускалось назначения второго антигипертензивного препарата, выявил, что только антагонисты кальция и диуретики достоверно снижали вариабельность САД между визитами по сравнению с плацебо [10, 13]. У других классов (ингибиторы АПФ, АРА и β-блокаторы) достоверного влияния на вариабельность САД по сравнению с плацебо не обнаружено. Следовательно, влияние разных классов антигипертензивных препаратов в отношении вариабельности АД может отличаться от их антигипертензивного эффекта [10, 13]. Сходное, хотя и менее выраженное влияние разных классов антигипертензивных препаратов было выявлено и в отношении вариабельности ДАД [10, 13].

Очевидно, что в отношении снижения АД все антигипертензивные препараты имеют дозозависимый эффект. Поэтому можно предположить, что и эффект антигипертензивных препаратов в отношении вариабельности АД может носить дозозависимый характер. В метаанализ [10] были включены более 50 исследований, в которых сравнивали эффект одной дозы какого-либо антигипертензивного препарата с более высокой дозой того же препарата. Оказалось, что применение более высоких доз антагонистов кальция ассоциируется с достоверно меньшей вариабельностью САД между визитами, тогда как, напротив, более высокие дозы β-блокаторов - с достоверно большей вариабельностью САД [10]. У диуретиков, ингибиторов АПФ, АРА дозозависимого эффекта на вариабельность САД не обнаружено [10].

В настоящее время приоритет в отношении лечения АГ отдан комбинированной антигипертензивной терапии [1]. В этой связи больший интерес представляет оценка влияния различных комбинаций антигипертензивных препаратов на долгосрочную вариабельность АД. Метаанализ эффекта добавления антигипертензивного препарата, условно обозначенного «B», к ранее назначенным любым другим антигипертензивным лекарственным средствам, показал, что только добавление антагонистов кальция к другим антигипертензивным препаратам обеспечивает значительное и достоверное снижение вариабельности САД [10]. Добавление других классов антигипертензивных препаратов (непетлевые диуретики, ингибиторы АПФ, АРА, β-блокаторы) достоверного влияния на вариабельность САД не оказывали [10]. Обращает внимание тот факт, что при этом β-блокаторы оказывали даже несколько больший эффект на уровень САД по сравнению с антагонистами кальция. Результаты этих же исследований были проанализированы другим методом. Теперь оценивали препарат «А»: изменится или не изменится вариабельность САД при добавлении к нему любых других антигипертензивных препаратов. Выявлено, что добавление любых других классов антигипертензивных медикаментов (диуретиков, β-блокаторов, ингибиторов АПФ, АРА) к антагонистам кальция не приводит к снижению вариабельности САД между визитами, хотя уровень САД, естественно, снижается [10]. Напротив, добавление любых других антигипертензивных препаратов к ингибиторам АПФ обеспечивало достоверное снижение вариабельности САД между визитами [10]. Добавление других антигипертензивных лекарств к диуретикам, β-блокаторам, АРА не приводило к достоверным изменениям вариабельности САД [10].

Однако самое большое значение с позиций доказательной медицины имеет прямое сравнение влияния двух разных комбинаций антигипертензивных препаратов на вариабельность АД. В исследовании ASCOT, подробный дизайн которого описан выше, сравнивали влияние комбинации антагониста кальция амлодипина с ингибитором АПФ периндоприлом и комбинации β-блокатора атенолола с тиазидным диуретиком [11]. На рисунке представлены данные о средних значениях вариабельности САД между визитами, SD и CV в двух группах.

Таким образом, комбинация амлодипина с периндоприлом оказывает более стойкий антигипертензивный эффект в отношении как САД, так и ДАД, более эффективно снижает среднее и максимальное АД, а также вариабельность САД и ДАД между визитами, по сравнению с комбинацией атенолола и тиазидного диуретика.

Влияние антигипертензивной терапии на краткосрочную вариабельность АД (вариабельность АД в течение визита) практически не изучена. Только в исследовании ASCOT сравнивали влияние двух упомянутых комбинаций антигипертензивных препаратов на вариабельность АД во время одного визита [9] (см. рисунок). В этом исследовании рутинное АД измеряли исходно, через 6 нед, через 3 мес, через 6 мес и далее каждые полгода [8, 9]. АД измеряли трижды в положении больного сидя после 5-минутного отдыха. Для анализа вариабельности АД в течение визита в исследовании ASCOT рассчитывали SD и СV трех измерений [8, 9]. Среднее значение SD САД в течение визита (рассчитавали как среднее для всех значений SD САД начиная от 6-го месяца лечения и далее по всем визитам до конца периода наблюдения) составило 5,91 мм рт.ст. в группе атенолола/тиазидного диуретика, тогда как в группе амлодипина/периндоприла оно было достоверно меньше - 5,42 мм рт.ст. При этом SD САД, т.е. вариабельность САД в течение визита, на каждом визите было меньше в группе амлодипина/периндоприла, чем в группе атенолола/тиазидного диуретика [9]. СV снизился в группе амлодипина/периндоприла уже к 6-й неделе и далее продолжал снижаться, достигнув минимального значения через 6 мес, и далее на протяжении всего периода наблюдения (5 лет) оставался на достигнутом уровне [9]. Следовательно, комбинация амлодипина/периндоприла достоверно снизила вариабельность САД в течение визита. В группе атенолола/тиазидного диуретика в первые недели лечения вариабельность несколько уменьшилась, хотя и в меньшей степени по сравнению с группой амлодипина/периндоприла, но к 6-му месяцу вернулась к исходным значениям и далее не менялась [9]. Назначение атенолола, а в последующем комбинации атенолола с тиазидным диуретиком не изменяло вариабельности САД в течение визита [9]. В то же время назначение амлодипина в последующем в комбинации с периндоприлом уменьшало этот показатель [9].

Таким образом, имеющиеся данные говорят о возможности снижения вариабельности САД в течение визита (краткосрочной вариабельности САД) на фоне антигипертензивной комбинированной терапии антагонистом кальция амлодипином и ингибитором АПФ периндоприлом.

В исследовании ASCOT сравнивали также влияние двух комбинаций на вариабельность АД в течение суток при помощи СМАД [9]. Анализ данных показал, что вариабельность (SD, CV) САД и ДАД в дневные часы была достоверно меньше в группе амлодипина/периндоприла по сравнению с группой атенолола/тиазидного диуретика. Сходные тенденции выявлены и в отношении вариабельности САД и ДАД в ночные часы [9].

Таким образом, комбинация амлодипина и периндоприла уменьшает вариабельность АД (между визитами, суточную и в течение визита) в большей степени по сравнению с комбинацией атенолола и тиазидного диуретика. Поправка на вариабельность АД (особенно на вариабельность АД между визитами) полностью объясняет выявленные в исследовании ASCOT различия по частоте инсультов и инфарктов миокарда между группами амлодипина/ периндоприла и атенолола/тиазидного диуретика [9].

Недавно, впервые в истории лечения АГ, вариабельность АД получила признание в рекомендациях по лечению АГ (Великобритания). В обновленные рекомендации Национального института клинического мастерства (NICE), вышедшие в августе 2011 г. [6], включена глава, посвященная измерениям вариабельности АД, и даны указания использовать SD. В этих рекомендациях отмечается целесообразность использования научно-обоснованного выбора препаратов для уменьшения вариабельности АД.

Итак, вариабельность АД, особенно долгосрочная вариабельность - второй после уровня АД прогностически значимый и независимый фактор риска развития инсульта при АГ, в том числе и у пациентов, получающих медикаментозное лечение. Антигипертензивная терапия способна не только снизить уровень АД, но и уменьшить его вариабельность. Однако возможности разных классов антигипертензивных препаратов и разных комбинаций антигипертензивных препаратов по влиянию на вариабельность АД нуждаются в уточнении. В крупном исследовании ASCOT были выявлены преимущества комбинации антагониста кальция и ингибитора АПФ по сравнению с комбинацией β-блокатора с тиазидным диуретиком в снижении вариабельности АД между визитами, в течение визита и в течение суток, что имеет значение в снижении риска инсульта.