Исследование безопасности и эффективности комбинированной терапии цитиколином и актовегином больных в остром периоде ишемического инсульта

Несмотря на активное внедрение новых методов лечения, реабилитации и профилактики, ишемический инсульт продолжает оставаться основной причиной инвалидизации населения.

Одним из важнейших направлений патогенетического лечения ишемического инсульта в остром периоде является нейропротективная и репаративная терапия. Применение нейропротекторов направлено на прерывание этапов ишемического каскада в патогенезе формирования инфаркта мозга и, как следствие, уменьшение конечного объема очага за счет повышения выживаемости ишемизированых, но живых клеток зоны пенумбры (зоны «ишемической полутени»).

Формирование инфаркта мозга начинается с первых минут острой фокальной ишемии, и через 3-6 ч в нервной ткани уже существует зона необратимого морфологического повреждения. Это делает необходимым проведение, наряду с нейропротективной терапией, лечения, способствующего восстановлению энергетического метаболизма и активации регенераторно-репаративных процессов, пластичности нервной ткани и образованию новых ассоциативных связей. Разделение нейропротекции и репаративной терапии носит весьма условный характер, поскольку большинство вторичных нейропротекторов обладают и репаративными свойствами [1]. В то же время средства, относящиеся к репаративным, могут оказывать и нейропротективное действие. К подобным препаратам, обладающим комбинированными эффектами, относят цитиколин и актовегин.

Препарат цераксон (цитиколин, цитидин-5-дифосфохолин) является аналогом эндогенного цитиколина, основного фосфолипида всех клеточных мембран, включая нейрональные. При экзогенном введении цитиколин гидролизуется до цитидина и холина, из которых после проникновения через гематоэнцефалический барьер ресинтезируется в нейронах. Основные нейропротективные эффекты цитиколина связаны с восстановлением структуры мембран клеток за счет усиления синтеза фосфолипидов, снижением интенсивности процесса активации свободных радикалов путем подавления активности фосфолипазы, а также с восстановлением функции поврежденных холинергических нейронов.

Клинические испытания цитиколина у пациентов с ишемическим инсультом начались еще с середины 80-х гг. Результаты первых исследований позволили предположить, что внутривенное введение цитиколина может повышать выживаемость клеток, страдающих от ишемии [2]. В 1997 и 2001 г. были проведены мультицентровые плацебо-контролируемые исследования препарата, продемонстрировавшие его позитивное влияние на динамику неврологического статуса в отдаленном периоде ишемического инсульта [3-5]. Последующий мета-анализ полученных данных выявил, что пероральное применение цитиколина в течение 6 нед при назначении первой дозы в течение первых суток после появления симптомов среднетяжелого и тяжелого ишемического инсульта увеличивает вероятность полного функционального восстановления больных через 3 мес от начала заболевания [6].

В настоящее время цитиколин является единственным препаратом с нейропротективными свойствами, в отношении которого был продемонстрирован положительный результат у пациентов с инсультом во всех отдельно взятых исследованиях. Необходимо отметить, что безопасность применения цитиколина сравнима с безопасностью плацебо: по опубликованным результатам одного из последних исследований, частота побочных эффектов препарата составляет 0,73% [7].

Актовегин представляет собой диализат, получаемый из крови телят путем ультрафильтрации. Препарат обладает разнонаправленным механизмом действия. Прежде всего, актовегин способствует поглощению и утилизации кислорода и глюкозы, активируя энергетический обмен. Несмотря на то, что актовегин широко применяется для лечения сосудистых заболеваний головного мозга и коррекции когнитивных нарушений разной степени выраженности, число исследований, анализирующих эффективность препарата у больных с инсультом, невелико.

При оценке эффективности влияния ряда препаратов, обладающих нейропротективной, антиоксидантной и ноотропной активностью, на степень функционального восстановления 1920 пациентов с ишемическим и геморрагическим инсультами оказалось, что только актовегин оказывает значимый положительный эффект на восстановление нарушенных функций у больных, перенесших геморрагический инсульт [8]. В 2008 г. были опубликованы результаты сравнительного анализа применения актовегина и пирацетама у больных в остром периоде ишемического инсульта, которые свидетельствует о положительном влиянии актовегина на выраженность как общемозговых, так и очаговых неврологических симптомов. В группе пациентов, получавших актовегин, отмечалось лучшее восстановление нарушенных когнитивных функций по сравнению с пациентами, леченными пирацетамом [9].

С учетом вышеизложенного, целью настоящего исследования явилось изучение безопасности и эффективности комбинированной терапии цитиколином и актовегином, как препаратами, обладающими комплексным цитопротективным действием, по сравнению с монотерапией данными препаратами.

В основу работу положены результаты исследования 104 больных (67 мужчин и 37 женщин) в остром периоде ишемического инсульта, поступивших в неврологическую клинику кафедры фундаментальной и клинической неврологии Российского государственного медицинского универсиета на базе ГКБ №31. Средний возраст больных колебался от 55 до 80 лет (в среднем - 64,6±12,4 года).

В исследование включали пациентов с впервые в жизни развившимся ишемическим инсультом в каротидной системе, поступивших в первые 12 ч от начала развития заболевания.

Критериями исключения из исследования явились: повторный инсульт, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, угнетение сознания до уровня сопора и комы на момент поступления в стационар, тяжелые острые или хронические заболевания внутренних органов в стадии декомпенсации, использование других цитопротективных препаратов за 3 мес до развития инсульта и в ходе проведения исследования, а также участие пациентов в других клинических испытаниях.

Диагноз первичного ишемического инсульта устанавливали на основании жалоб, данных анамнеза и объективного исследования больных, результатов компьютерной томографии (КТ) при поступлении в клинику. Для объективизации тяжести состояния и оценки выраженности неврологического дефицита использовали шкалу инсульта Национального института здоровья США (NIH) [10]. Состояние пациентов оценивали при поступлении, на 2-е, 7-е, 10-е и 30-е сутки инсульта. Степень функционального восстановления нарушенных неврологических функций определяли по модифицированной шкале Рэнкина [11] и индексу повседневной активности Бартел [12] на 7-й, 10-й и 30-й день заболевания.

Всем пациентам при поступлении в стационар, а также на 5-е сутки заболевания выполняли КТ головного мозга на 64-срезовом компьютерном томографе (Toshiba Aquillion 64). Для оценки состояния внутричерепных образований производилось 14 срезов, параллельных орбито-меатальной линии. При исследовании супратенториальных структур толщина среза составляла 10 мм, при сканировании структур задней черепной ямки толщина срезов - 5 мм. На всех срезах оценивали прямые и косвенные патологические признаки (гипо- или гиперденсивные изменения), а также наличие или отсутствие ранних КТ-признаков ишемического повреждения головного мозга. При выявлении признаков внутричерепного кровоизлияния при поступлении в стационар пациента исключали из исследования. КТ-исследование в динамике повторяли на 5-е сутки инсульта с целью контроля объема и исключения геморрагической трансформации (ГТ) очага поражения головного мозга.

Всем пациентам проводили ультразвуковые исследования брахиоцефальных артерий и сердца, электрокардиографию, рентгенографию органов грудной полости, лабораторные исследования крови и мочи по стандартным методикам. На основании данных клинической картины, результатов КТ, ультразвуковых методов исследования устанавливали патогенетический вариант инсульта в соответствии с критериями TOAST [13].

Все больные получали максимально унифицированную терапию, направленную на коррекцию показателей гемодинамики, антитромботические средства (аспирин, в некоторых случаях - гепарин).

В ходе исследования было сформировано 4 группы пациентов: 1-я группа - контрольная (25 человек), пациенты из которой получали стандартную терапию без применения средств с цитопротективными свойствами; 2-я группа - 25 больных, получавших цитиколин в суточной дозе 1000 мг (внутривенно капельно на 200 мл физиологического раствора) в течение 10 дней; 3-я группа - 26 пациентов, получавших актовегин 250 мл 20% раствора (внутривенно капельно на физиологическом растворе) в течение 10 дней; 4-я группа - 28 пациентов, получавших комбинированную терапию актовегином и цитиколином.

Основными критериями клинической оценки терапевтической эффективности препаратов явились степень функционального восстановления больных к 30-м суткам инсульта, определяемая по модифицированной шкале Рэнкина и индексу Бартел, а также выраженность регресса неврологического дефицита к концу острого периода заболевания по шкале NIH.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программного обеспечения SPSS 17.0. Категориальные переменные сравнивали с помощью теста χ² и знакового критерия Уилкоксона, а для непрерывных переменных использовали t-тест или критерий суммы рангов Уилкоксона (Манна-Уитни) в зависимости от нормальности распределения. Значение вероятности менее 0,05 (двусторонняя проверка значимости) демонстрировало статистическую значимость.

Исследование проводилось с одобрения локального этического комитета Российского государственного медицинского универсиета. Все больные подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Атеротромботический вариант инсульта преобладал во всех группах, что соответствует литературным данным о его преобладании в общей популяции больных с инсультом. Атеротромботический патогенетический вариант инсульта диагностирован у 12 (48%), 12 (48%), 11 (42,3%) и 15 (53,6%) больных соответственно в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й группах пациентов; кардиоэмболический вариант инсульта соответственно установлен у 8 (32%), 6 (24,0%), 10 (38,5%) и 7 (25%); лакунарный инсульт - соответственно у 4 (16%), 5 (20%), 4 (15,4%) и 4 (14,3%) больных. Достоверных различий в распределении пациентов по основным патогенетическим вариантам инсульта в разных группах не получено (р>0,05) (табл. 1).

При анализе распределения основных факторов риска ишемической болезни головного мозга у пациентов с ишемическим инсультом выявлено преобладание артериальной гипертензии, которая диагностирована у всех пациентов из группы контроля и группы, получавшей терапию цитиколином (в 100% случаев); у 20 (76,9%), получавших актовегин и 23 (82,1%), получавших комбинацию цитиколина с актовегином (см. табл. 1).

Все больные, вошедшие в исследование, поступали в клинику в интервале от 3 до 12 ч от развития заболевания. Достоверных различий в среднем времени от развития симптоматики до начала лечения между группами выявлено не было (р>0,05). Отсутствовали также достоверные различия между исследуемыми группами по тяжести неврологического дефицита при поступлении, определяемой по шкале NIH (см. табл. 1).

При анализе динамики оценки по шкале NIH ко 2-м и 7-м суткам инсульта был выявлен регресс неврологического дефицита во всех группах, без достоверных различий. К 10-м суткам заболевания (завершение проводимой терапии) в группе, получавшей актовегин и цитиколин, отмечалось достоверное более выраженное восстановление нарушенных неврологических функций (p<0,05 по сравнению с контрольной группой, табл. 2).

При анализе показателя степени функционального восстановления по модифицированной шкале Рэнкина на 30-е сутки инсульта было выявлено достоверное преобладание больных с хорошим восстановлением в группах, получавших актовегин, цитиколин, а также комбинированную терапию цитиколином и актовегином, по сравнению с контрольной группой (табл. 3).

Частота выявления ранних КТ-признаков ишемического повреждения головного мозга при первом КТ-исследовании была сопоставимой во всех группах: в 8 (32%) случаях в контрольной группе, в 9 (36%) - у получавших цитиколин, в 6 (23,1%) - у лиц, получавших актовегин и в 9 (32,1%) случаях в группе комбинированной терапии цитиколином и актовегином. При повторном исследовании на 5-е сутки отмечалась тенденция к наименьшему объему очага поражения головного мозга в группе комбинированной терапии (28,0±22,6 см³, p<0,1 по сравнению с контрольной группой). Не было выявлено достоверных различий по частоте развития геморрагической трансформации очага поражения головного мозга между группами: у 2 (8%) больных контрольной группы, по 1 пациенту в группах, получавших раздельную терапию актовегином и цитиколином (3,8 и 4% соответственно) и в 2 (7,1%) случаях у больных, получавших комбинацию данных препаратов. Во всех случаях геморрагическая трансформация была бессимптомной, не сопровождалась клиническим ухудшением и выявлялась только при повторном КТ-исследовании.

В 1-е сутки инсульта все исследуемые группы были сопоставимы по основным жизненно важным показателям (артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания, температура тела), при дальнейших исследованиях также не отмечалось достоверных различий между группами. Не было выявлено различий по основным лабораторным показателям (данные клинического, биохимического анализов крови, коагулограммы) как между группами, так и при сравнении данных внутри каждой из групп в динамике.

Проведенное исследование подтвердило безопасность актовегина и цитиколина, нежелательных явлений выявлено не было ни в одной из исследуемых групп. Летальные исходы наблюдались у 3 больных (по одному в контрольной группе и в группах, получавших цитиколин и комбинированную терапию цитиколином и актовегином), без достоверных различий между ними (см. табл. 1). Во всех случаях смерть наступила у больных с исходно выраженным неврологическим дефицитом (суммарный балл по шкале NIH при поступлении >14) при явлениях нарастающего отека головного мозга с развитием дислокационного синдрома.

Таким образом, проведенное исследование показало хорошую переносимость и эффективность комбинированной терапии цитиколином и актовегином у больных с ишемическим инсультом, по сравнению как с контрольной группой, так и с группами больных, получавших только один из исследуемых препаратов. Сочетанное применение цераксона и актовегина приводит к более полному регрессу неврологического дефицита и, как следствие, бóльшей функциональной независимости пациентов к концу острого периода заболевания, что позволяет рекомендовать данную комбинацию к применению в клинической практике.