Концепция нейропластичности занимает центральное место в работе реабилитологов [1]. Лечебно-реабилитационные мероприятия, направленные на активацию механизмов восстановления нарушенных функций ЦНС у больных, перенесших ишемический инсульт (ИИ), связаны с максимальным напряжением адаптационных возможностей организма. Одним из факторов, который может снижать адаптационный потенциал больного, является формирование синдрома неспецифической метаболической эндогенной интоксикации (ЭИ) [2-4]. Синдром ЭИ является типовым патофизиологическим процессом, который развивается при всех патологических состояниях, связанных с повышенным катаболизмом, нарушением активности белоксинтезирующих систем или ухудшением функций детоксикационных систем организма [2, 3, 5]. Усиление катаболизма, которое развивается вследствие ИИ, связано с патологической активацией процессов, направленных на деградацию клеточных структур, вследствие формирования многоуровневой нейрохимической дизрегуляции, которая включает увеличение свободнорадикальных реакций и процессов перекисного окисления белков и липидов, а также нарушение функционирования протеазной и антипротеазной систем [6-11]. Биохимическими маркерами ЭИ являются такие вещества, как молекулы средней массы (МСМ) и конечный продукт процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ) - малоновый диальдегид (МДА), ферменты - моноаминоксидаза (МАО) и семикарбазидчувствительная аминоксидаза (САО), которые обладают высокой биологической активностью и играют ключевую роль в ряде патохимических и патофизиологических процессов [2, 4, 5, 12]. Все это оказывает угнетающее действие на биосинтетические процессы, в частности на биосинтез структурных цитоскелетных и функциональных белков, сохранность которых необходима для обеспечения репаративных процессов тканей, включая нейропластичность [3, 9, 13-16]. Неспецифическая ЭИ патогенетически связана с изменением функции основного транспортного белка крови - сывороточного альбумина (СА) [3, 16, 17]. Нарушение транспортной функции СА сопряжено с формированием патологических метаболических путей, снижением дезинтоксикационной защиты организма, а также с изменением фармакокинетических, фармакодинамических и токсических свойств лекарственных препаратов [18]. Таким образом, актуальная проблема повышения эффективности реабилитационной терапии у больных, перенесших ИИ, и снижения риска неблагоприятного исхода заболевания диктует необходимость изучения новых патогенетических и этиологических факторов, влияющих на течение заболевания и реабилитационный потенциал больного [1].

Целью исследования явились оценка критериев выраженности синдрома неспецифической метаболической ЭИ и изучение особенностей реакции компенсации СА у больных, перенесших полушарный ИИ.

Клинико-биохимические исследования проведены на базе Центра патологии речи и нейрореабилитации, в лаборатории патологии мозга Московского НИИ психиатрии и на кафедре неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета.

Обследованы 30 больных (18 женщин и 12 мужчин; средний возраст 69±8 лет) на 4-5-м месяце заболевания, перенесших первый в анамнезе ИИ в системе внутренней сонной артерии.

Диагноз ИИ был поставлен на основании анамнестических сведений, результатов клинического осмотра и данных нейровизуализации (МРТ, КТ головного мозга). В соответствии с классификацией TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) у 21 (70%) больного был определен атеротромботический патогенетический вариант инсульта и в 9 (30%) случаях - кардиоэмболический вариант. Оценка неврологического дефицита больных основывалась на результатах клинического осмотра и тестирования по международной шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) [10, 19]. Степень функционального восстановления больных оценивалась по индексу Бартел [15]. Клинический осмотр больных, балльная оценка неврологического дефицита и биохимическое исследование крови проводились в один и тот же день.

Критериями исключения из исследования послужили: наличие тяжелой соматической патологии, которая сопровождалась нарушением системной гемодинамики и метаболизма; заболевание почек и печени в анамнезе; психические заболевания и очаговое поражение ЦНС в анамнезе; лакунарные инсульты; тотальная афазия; гемиплегия; выраженные когнитивные нарушения; экстрапирамидный синдром; эпилептические припадки.

Контрольную группу составили 17 здоровых - 10 женщин и 7 мужчин (средний возраст 65±8 лет). У больных и здоровых испытуемых было получено информированное согласие на проведение обследования. Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией для экспериментов, включающих людей.

Биохимические параметры у всех больных определяли однократно при поступлении в клинику, до начала какого-либо лечения. Для оценки выраженности ЭИ был применен методологический комплекс, разработанный в НИИ психиатрии [5, 12, 20], который включал определение активности МАО тромбоцитов, СА сыворотки крови, содержание МСМ и МДА, а также функциональной активности СА. В настоящей работе основное внимание сконцентрировано на исследовании содержания МСМ и МДА и функциональной активности CА. Концентрацию МДА в сыворотке крови определяли при помощи теста с тиобарбитуровой кислотой [21]. Уровень МСМ определяли по методу В.В. Николайчик и соавт. [22]. Исследование функционального состояния СА проводили с использованием флуоресцентного метода [23]. При этом определяли эффективную концентрацию альбумина (ЭКА) и общую концентрацию альбумина (ОКА). Используя эти параметры, вычисляли коэффициент, называемый «резервом связывания альбумина» (РСА): РСА=ЭКА/ОКА×100%. РСА представляет собой часть связывающих центров СА (%), которые не заняты токсическими метаболитами. Величины ЭКА и, особенно, РСА отражают функциональное состояние альбуминовой молекулы: отклонение этих величин от нормальных значений указывает на нарушения в альбуминовой молекуле и нарастание ЭИ [5, 16]. Функциональные альбуминовые параметры определяли с помощью специального набора «Зон-Альбумин» (Россия) и специального флуоресцентного анализатора АКЛ-01 (Медицинский центр «Зонд», Россия).

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакета программ STATISTICA 6 for Windows. В связи с малым объемом выборок проверка данных на нормальность распределения проводилась с использованием W-теста Шапиро-Уилки. При согласовании данных с гипотезой нормальности сравнение несвязанных групп проводилось по t-тесту Стьюдента. При отсутствии нормального распределения переменных для отличия независимых выборок применялся U-критерий Манна-Уитни, для оценки связи признаков использовались ранговые коэффициенты корреляции Спирмена (r_s) и логистическая регрессия. Во всех видах статистического анализа различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне р<0,05.

Группа больных, перенесших ИИ (n=30) и здоровые испытуемые (n=17) не отличались по демографическим характеристикам. Инфаркт в системе правой внутренней сонной артерии перенесли 6 больных, левой - 24. В 24 случаях основные неврологические симптомы были представлены двигательными нарушениями (диссоциированные гемипарезы) различной степени тяжести, нарушением чувствительности и синдромом афазии различной выраженности. При поражении правого полушария у 6 больных наряду с гемипарезом и гипестезией отмечались нарушения зрительного гнозиса и спастико-паретическая дизартрия. При оценке степени неврологического дефицита и функционального восстановления больных на 4-5-й месяц ИИ средние значения суммарного балла по шкале NIHSS составили 10,1±2,3 и по индексу Бартел - 72,3±5,9.

ЭИ у больных, перенесших ИИ, была связана с повышением концентрации МСМ и МДА в сыворотке крови. Увеличение уровня МСМ было выявлено в 29 (98%) случаев по сравнению с нормой (р<0,0000), повышение концентрации МДА отмечалось в 26 (88%) случаях (р<0,001), повышение концентрации МСМ в сыворотке крови при различной патологии у больных с нормальной гломерулярной фильтрацией связано с увеличением афизиологических метаболитов, преимущественно продуктов нарушенного белкового обмена, которые могут играть роль эндотоксинов и оказывать нейротоксическое влияние на структуры головного мозга [2, 3, 9, 13, 14]. Определенный параллелизм между накоплением МСМ в крови больных в остром периоде ИИ и индукцией процессов ПОЛ, которые могут быть фактором генерации МСМ, показан В.А. Яворской и соавт. [9]. В проведенном нами исследовании не было получено достоверных результатов, подтверждающих взаимосвязь процессов избыточной липопероксидации (МДА) и образования продуктов распада белков и их комплексов (МСМ). Вероятно, повышение конечного продукта ПОЛ - МДА в сыворотке крови больных на 4-5-м месяце ИИ по сравнению с нормой отражает наличие хронического окислительного стресса в восстановительном периоде заболевания. Дизрегуляция системы «перекисное окисление липидов -антиоксиданты» и формирование окислительного стресса в восстановительном и резидуальном периодах ИИ показано в ряде исследований [10, 11, 18, 24]. Вопрос о патогенетической связи показателей системной дизрегуляции гомеостаза (МДА, МСМ) и степени тяжести неврологического дефицита представляется открытым для дискуссии и требует проведения дальнейших исследований, несмотря на сообщения ряда авторов о влиянии окислительного стресса и уровня МСМ на восстановление неврологических функций и прогноз ИИ [6, 8, 10, 18]. Достоверное повышение концентрации МДА и МСМ в сыворотке крови больных, перенесших ИИ, по сравнению с нормой, которое наблюдалось в настоящем исследовании, не было связано с неврологическим дефицитом и темпом восстановления функций ЦНС. Эти результаты подтверждают высказанное нами ранее положение, что ЭИ является неспецифическим синдромом [3-5]. Однако оценка патофизиологического влияния ЭИ на организм больного была бы неполной без анализа состояния систем компенсации. Один из ведущих физиологических механизмов выведения афизиологических метаболитов связан с детоксикационной и антиоксидантной функцией основного транспортного белка сыворотки крови - альбумина [17, 20, 25]. При исследовании сопряженности изменения биомаркеров ЭИ (МСМ и МДА) и показателей СА было выявлено, что для нормы характерна положительная корреляционная связь уровня МДА/РСА: r_s=0,64, р<0,005. Таким образом, компенсаторная физиологическая реакция СА на увеличение концентрации афизиологических метаболитов в сыворотке крови, вероятно, связана с увеличением РСА и повышением акцепторной способности альбуминовой молекулы.

В группе больных, перенесших ИИ, в отличие от группы здоровых, в 26 (87%) случаях было выявлено увеличение ОКА (р<0,05), что было расценено как проявление компенсаторной реакции СА в ответ на ЭИ. Снижение всех показателей СА, включая ОКА, отмечалось у 4 (13%) больных, что, вероятно, было проявлением реакции декоменсации. Диапазоны вариации показателей ОКА у группы больных, перенесших ИИ, и группы здоровых представлены на рис. 1.

Для всей группы больных была характерна взаимосвязь изменений эффективной концентрации СА и МДА, что подтверждалось результатами логит-регрессии: критерий сопряженности признаков Chi 9,14; p=0,0024 при отношении шансов (OR) 3,19. Сопряженность изменения акцепторной способности альбумина (ЭКА) и биомаркера ЭИ МДА также свидетельствовала о наличии реакции компенсации СА.

Особенности компенсаторной реакции СА у больных, перенесших ИИ. Группа больных была неоднородна по степени выраженности реакции компенсации (рис. 2)

Реакция декомпенсации у больных, перенесших ИИ. Во всех случаях (n=4) реакция декомпенсации СА была связана с минимальными значениями всех альбуминовых показателей по сравнению с нормой (см. рис. 2 и таблицу). У 3 больных сочетанное снижение показателей СА ассоциировалось с формированием сердечно-сосудистых осложнений, и у 1 больного развилось преходящее нарушение мозгового кровообращения. Во всех случаях реабилитационное лечение в стационаре было прекращено.

Таким образом, у больных в восстановительном периоде ИИ формирование ЭИ ассоциировалось с нарушением функциональной активности СА. Базовая основа компенсаторной реакции СА была связана с повышением ОКА и сохранной ЭКА. Восстановление нарушенных функций ЦНС на 4-5-м месяце заболевания ассоциировалось с сохранной компенсаторной реакцией СА, связанной с повышением ОКА, и объяснялось, вероятно, адаптацией гомеостаза к патологическому усилению катаболических процессов. Однако в большинстве случаев (67% больных) было выявлено уменьшение РСА. Исходя из положения, что РСА является интегральным показателем функциональной активности СА [11, 17, 20], можно сделать вывод о снижении реакции компенсации СА вследствие нарушения конформационной целостности молекулы альбумина [20, 29]. Синтез «дефектных» белковых молекул с измененной структурной динамикой вызывает уменьшение акцепторной способности альбумина и снижение его биологических функций, что подтверждается рассогласованием корреляционной связи показателей СА и МСМ. Декомпенсация СА, представленная одновременным уменьшением ОКА и ЭКА, приводит к нарушению его транспортной, детоксикационной и антиокислительной функций и к развитию патологических метаболических путей. Синдром ЭИ при снижении компенсаторной реакции или формировании реакции декомпенсации СА, вероятно, требует дополнительной медикаментозной коррекции у больных, перенесших ИИ. Структурно-функциональные нарушения молекул альбумина у больных в восстановительном периоде ИИ могут приводить к нарушению распределения лекарственных препаратов, меняя их фармакокинетику и фармакодинамику, снижая тем самым реабилитационный потенциал больного.