Физиотерапия и онкология до недавнего времени были несовместимыми областями медицины. Первые шаги к сближению сделали онкологи, что объясняется их постоянным поиском новых видов лечения злокачественных опухолей, желанием повысить эффективность противоопухолевого лечения, уменьшить возникающие осложнения, продлить жизнь больных.
В данном обзоре представлены основные научные работы по использованию физических факторов у животных и человека со злокачественными новообразованиями для воздействия на опухолевый процесс.
Лечебное действие солнечной радиации долгие годы связывали с ультрафиолетовым излучением — УФИ (297—400 нм), на долю которого приходится 3% общей энергии Солнца на поверхности Земли.
О канцерогенном действии УФИ сообщают многие авторы. Оно хорошо изучено экспериментально. Спектральные пределы канцерогенного действия УФИ у человека 280—340 нм с максимумом при 290—320 нм. В результате исследований по эпидемиологии рака кожи выявлена определенная связь с интенсивностью и длительностью инсоляции. Не подлежат сомнению канцерогенные свойства чрезмерных доз солнечной радиации и УФИ в процессе возникновения рака кожи и базалиом. Более сложная связь между УФИ солнца и заболеваемостью меланомой. В эксперименте воспроизвести процесс возникновения меланомы при УФИ не удается. Предполагают, что УФИ в этиологии меланом выступает в качестве коканцерогена, стимулируя процесс злокачественной трансформации клеток под влиянием других канцерогенов. Существует несколько гипотез механизма канцерогенного действия УФИ [1]. Первая гипотеза исходит из факта избирательного поглощения УФИ нуклеиновыми кислотами с максимумом в области 254—265 нм и белками (280 нм) и из высокой мутагенной активности УФИ. Вторая гипотеза основывается на том, что при длительной инсоляции в коже человека и животных образуется эндогенный химический канцероген — продукт фотохимического превращения холестерина [2]. Третья гипотеза предполагает существование активизирующего действия УФИ на латентный онкогенный вирус. Существует также концепция, что УФ-канцерогенез связан с воздействием УФИ на иммунокомпетентную систему организма. Концепция иммунного надзора включает в себя предположение, что атипичные трансформированные клетки с определенной частотой возникают в каждом организме в различных его тканях. При нормальной функции иммунокомпетентной системы они устраняются. И лишь на фоне иммунодепрессии система надзора может оказаться неэффективной. Иммунокомпетентная система реагирует на УФИ: 1) стимуляция неспецифической активности происходит от субэритемных или близких к пороговым эритемных доз; 2) угнетение происходит при дозах, существенно превышающих пороговые [3, 4].
Следовательно, УФ-канцерогенез (либо проканцерогенез) происходит скорее при длительном воздействии УФИ в больших дозах, что облегчает индукцию и прогрессию опухоли. В литературе есть сведения о стимуляции роста трансплантируемых опухолей на фоне длительного УФИ в больших дозах.
А.В. Вадова (1951) определила «порог малигнизации» — 250—570 ч инсоляции или 19 000 эритемных биодоз. Н.М. Данциг (1975) и другие авторы указывали, что УФИ в субэритемных дозах способно повысить противоопухолевую резистентность организма и затормозить рост опухоли.
В литературе существует много противоречивых сведений о комбинированном воздействии УФИ и классических канцерогенов (полициклических углеводородов): либо усиление, либо ослабление канцерогенного эффекта.
В настоящее время можно говорить о двух основных направлениях лазерной биомедицины. Первое — это макродеструкция целостности тканей и клеток, т.е. лазерная хирургия. Второе — это молекулярная фотомедицина, основанная на фотофизических процессах, происходящих в клетках и тканях, т.е. низкоинтенсивная лазерная терапия (НИЛИ). Известно, что лазерное излучение в ультрафиолетовой части спектра обладает мутагенным и цитотоксическим действием на клетки живого как одноклеточного, так и многоклеточного организма. Поэтому внимание исследователей сконцентрировано на тех лазерах, излучение которых не обладает цитотоксическим действием, т.е. лазерах, генерирующих высокоинтенсивное и низкоинтенсивное монохроматическое излучение видимого (400—750 нм) и ближнего инфракрасного (750—1500 нм) (БИК) диапазонов.
Длительное время считали, что НИЛИ применять у онкологических больных в лучшем случае бесполезно, в худшем — опасно из-за вероятного стимулирования роста злокачественной опухоли в связи с общим биостимулирующим действием и способностью повышать пролиферативную активность не только нормальных, но и опухолевых клеток. Изучение эффективности НИЛИ в онкологии было начато в РОНЦ РАМН в 1980—1982 гг. К настоящему времени в мире накоплен значительный материал по экспериментальному изучению и клиническому применению НИЛИ. Обзор экспериментальных работ, сделанный Н.А. Князевым и соавт. [5], свидетельствует о том, что «низкоинтенсивное излучение красной области спектра в дозах, стимулирующих ранозаживление, не только не стимулирует рост экспериментальных опухолей у лабораторных животных, но значительно тормозит его и снижает интенсивность метастазирования. Наиболее выраженный противоопухолевый эффект развивается в случае прямого облучения имплантированных опухолевых клеток, т.е. на ранних стадиях формирования опухоли, а также после прямого облучения опухолей. При этом цитостатический эффект света развивается параллельно со стимуляцией пролиферативных процессов в ране. Противоопухолевое действие других участков видимой области спектра и БИК-света изучено недостаточно, однако имеющиеся данные указывают на то, что эти излучения не стимулируют рост экспериментальных опухолей. Доказано, что курс облучений видимым и БИК-светом усиливает противоопухолевое действие ряда цитостатиков. Механизм действия излучений видимого и БИК-спектра, по мнению большинства авторов, связан с их влиянием на иммунную систему независимо от того, облучали опухоль или здоровые ткани».
Разрабатывается один из методов квантовой гемотерапии для лечения злокачественных новообразований с использованием НИЛИ — внутривенное лазерное облучение крови (ВЛОК). Т.М. Литвинова и соавт. [6] изучали влияние ВЛОК и его сочетания с сеансом высокодозной контактной лучевой терапии на рост и метастазирование рака тела матки I стадии. Было показано, что применение ВЛОК у больных раком тела матки уменьшает процессы метастазирования и повышает 5-летнюю общую и безрецидивную выживаемость на 15,9 и 14,3% соответственно по сравнению с аналогичными показателями у пациенток, которым лазерную гемотерапию не проводили. ВЛОК также позволяет снизить в среднем число послеоперационных осложнений на 20,6%, а количество лучевых реакций — на 29,2%. В экспериментах на животных ВЛОК уменьшает скорость роста саркомы-45 у крыс, вызывая в 20% случаев исчезновение опухоли и увеличивая продолжительность жизни, и тормозит процессы метастазирования карциномы легких РЛ-67 у мышей.
По анализам литературы, сделанным В.И. Корепановым [7] и Л.А. Дурновым и соавт. [8], до сих пор остается неясным действие НИЛИ непосредственно на злокачественные новообразования у человека. Следовательно, самостоятельным методом лечения злокачественных опухолей оно считаться пока не может.
Противовоспалительное, иммуномодулирующее, аналгезирующее, метаболическое, трофико-регенераторное, антиоксидантное, противоотечное действия НИЛИ используются в профилактике и лечении осложнений противоопухолевой терапии у онкологических больных [9—11].
Итак, результаты многих исследований неоднозначные и во многом дискуссионные, но они позволяют надеяться на перспективность лазерной терапии в онкологии.
Метод фотодинамической терапии (ФДТ) был предложен с целью избирательного поражения опухолевой ткани и сохранения окружающих нормальных тканей. Он основан на сочетанном использовании фотосенсибилизатора, повышающего чувствительность злокачественной опухоли к свету, и лазерного излучения, возбуждающего фотосенсибилизатор. Фотосенсибилизатор избирательно накапливается в опухоли. При воздействии на опухоль светом длиной волны, соответствующей пику поглощения фотосенсибилизатора, вырабатываются синглетный кислород и другие активные радикалы, оказывающие токсическое действие на опухолевые клетки. НИЛИ приводит к развитию фотохимических реакций с последующей резорбцией опухоли и постепенным замещением ее соединительной тканью.
Метод ФДТ для лечения онкологических больных начал использоваться за рубежом с 1903 г.
В России инициатором разработки этого метода был проф. О.К. Скобелкин, а первый отечественный фотосенсибилизатор из группы производных гематопорфиринов (фотогем) был получен в 1990 г. под руководством проф. А.Ф. Миронова. Клиническое применение метода началось в 1992 г. с лечения больных со злокачественными опухолями, не подлежащими традиционному лечению в силу своей распространенности. Затем были созданы фотосенсибилизаторы второго поколения четырех различных классов: препарат из группы фталоцианинов (фотосенс, Россия), препараты на основе 5-АЛК (аласенс, Россия), фотосенсибилизаторы хлоринового ряда (радахлорин, фотодитазин, Россия, фотолон, Беларусь), производные бензопорфина (вертепорфин, визудин, Канада) и разработана отечественная лазерная аппаратура для ФДТ и флюоресцентной диагностики.
За прошедшие годы накоплен значительный опыт применения ФДТ в лечении злокачественных опухолей головы и шеи, базально-клеточного рака кожи, плоскоклеточного рака, внутрикожных метастазов рака молочной железы и меланомы, центрального рака легкого, рака пищевода, желудка, шейки матки, мочевого пузыря, толстого и тонкого кишечника и др. [12—14].
Так, по данным М.Л. Гельфонда и соавт. [15], ФДТ с фотодитазином базально-клеточного рака позволила получить в 100% случаев стойкие ремиссии (длительность безрецидивного периода у 115 пролеченных больных составила 1 год), в том числе при первично-множественном поражении кожи, а при лечении местно-распространенного трахеобронхиального рака у 74% больных был достигнут общий ответ (при 50% полном регрессе эндобронхиального компонента опухоли).
По данным Е.В. Филоненко и соавт. [16], ФДТ является эффективным методом лечения больных начальным раком дыхательных путей и пищеварительного тракта (полная регрессия опухоли получена в 78% наблюдений). Медиана выживаемости в группах больных начальным центральным раком легкого составила 5,05 года; раком пищевода — 4,59 года, раком желудка — 7,31 года. Также автор отмечает, что ФДТ позволяет оказывать паллиативную помощь онкологическим больным с неоперабельной злокачественной стриктурой пищевода и кардиального отдела желудка: применение ФДТ у больных со стенозирующим раком пищевода и желудка позволило достичь эффекта реканализации у 100% пациентов, а медиана выживаемости составила 14 мес.
При местно-распространенном и диссеминированном раке желудка разрабатывается методика интраоперационной фотодинамической терапии с целью снижения риска развития перитонеального канцероматоза, повышения уровня абластики и увеличения безрецидивного периода [16]. Интраоперационная ФДТ также применяется при опухолях головного мозга, опухолевой диссеминации по брюшине и плевре.
Предложена методика внутриплевральной ФДТ при лечении больных злокачественным плевритом, особенно при высоком темпе накопления жидкости в плевральной полости [17]. По данным Д.А. Вурсола [18], внутриплевральная пролонгированная ФДТ не сопровождается серьезными осложнениями и летальностью, частота ее осложнений на 15% ниже, чем в контрольной группе (21,7% против 36,7%). Данная методика при первичном и метастатическом поражении плевры, осложненным злокачественным плевритом, позволяет добиться стойкого эффекта у 93,3% больных и плевродеза на 13,3% выше, чем при использовании внутриплеврального введения блеомицина и тетрациклина.
Метод ФДТ постоянно развивается. Создаются новые образцы современных и доступных источников света [19]. Разрабатываются и внедряются в лечебную практику новые фотосенсибилизаторы и их формы, обладающие хорошей фармакодинамикой, низкой токсичностью, высокой селективностью накопления в опухолевой ткани, высоким квантовым выходом синглетного кислорода, устойчивостью при введении в организм и сравнительно быстрым выведением и т.п. [20—23]. Совершенствуются методики ФДТ с использованием фотосенсибилизаторов, уже разрешенных к клиническому применению. Проводятся исследования по повышению эффективности ФДТ при сочетании ее с лекарственными препаратами или в условиях гипертермии, гипоксии, гамма-терапии [12, 24—26]. Для увеличения селективности и деструкции опухолевых клеток, снижения повреждений нормальных клеток предлагается при ФДТ режим биоуправляемой модуляции интенсивности лазерного воздействия по сигналам с датчиков пульса и дыхания пациента. Он основан на том, что «в месте локализации опухоли интенсивность кровотока и колебания кровенаполнения увеличиваются и, следовательно, от фаз вдоха и систолы или выдоха и диастолы зависит степень гидратации ткани, ее теплоемкость и теплопроводность. Воздействие лазером только в моменты снижения гидратации ткани уменьшает эффективную (достаточную для нужного результата) мощность для деструкции раковых клеток и перенос тепла с кровотоком за пределы опухоли» [27].
В настоящее время ФДТ включается в комбинированное и комплексное лечение злокачественных опухолей различных локализаций при ранних и распространенных стадиях процесса. Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют об имеющихся резервах повышения лечебной активности ФДТ вплоть до возможной биотерапии опухолей [15].
В экспериментах на животных под влиянием постоянного электрического тока происходила задержка роста некоторых перевиваемых опухолей и не возникало случаев метастазирования. Электрический ток повышает чувствительность опухоли к облучению, может применяться в качестве протектора нормальных тканей при лучевой терапии [28]. Также постоянный ток используется для электрофореза противоопухолевых препаратов, обеспечивая столь же высокий противоопухолевый эффект, как и максимальные дозы препаратов, вводимых обычным путем, но без угнетения гемопоэза [29, 30].
Как показали исследования M. Marty, G. Sersa, M. Cemazar и соавт. [29, 31], проводимые в течение двух лет с участием четырех онкологических центров, по лечению кожных и внутрикожных метастазов у больных с меланомой и другими злокачественными опухолями, электрохимиотерапия является простым и высокоэффективным методом лечения. Он заключается во внутривенном или внутриопухолевом введении цитостатиков (блеомицина или цисплатина) с дальнейшим воздействием на опухоль электрическим током частотой импульсов 1 или 5000 Гц с использованием различных электродов. Было продемонстрировано, что при электрохимиотерапии достигается ответ в 85% случаев (полный ответ — в 73,7%) при снижении побочных эффектов цитостатиков.
Использование электрического тока с целью воздействия на центральную нервную систему, или транскраниальная электростимуляция (transcutaneous electric nerve stimulation — TENS), в эксперименте оказывает тормозящее влияние на рост перевиваемых опухолей разных типов и клеточной природы. При этом онкостатический эффект имеет эндорфинергическую природу и проявляется только при использовании оптимальной частоты стимуляции. Как показано в экспериментах на лимфосаркоме Плисса, метод транскраниальной электростимуляции усиливает действие таких цитостатиков, как винбластин, циклофосфан и 5-фторурацил [32].
Впервые ультразвуковые колебания для лечения злокачественных опухолей в эксперименте были применены японскими исследователями, отметившими усиление роста перевитой аденокарциномы у мышей при озвучивании ее УЗ интенсивностью
2,2 Вт/см2. По данным В.С. Свичуна (1967), проанализировавшего работы зарубежных авторов с 1934 по 1953 г., применение ультразвуковых волн в диапазоне мощностей 0,5—2,0 Вт/см2 не дает противоопухолевого эффекта, а в ряде случаев стимулирует рост новообразований. В связи с тем, что и другими авторами было доказано свойство ультразвука (УЗ) малой интенсивности сенсибилизировать новообразования, благодаря чему увеличивается эффект последующей противоопухолевой терапии, был экспериментально разработан и изучен метод фонофореза цитостатических препаратов в опухолевую ткань. Установлено, что наиболее целесообразно использовать УЗ интенсивностью 2 Вт/см2. При многократном фонофорезе происходит торможение роста ряда поверхностно расположенных экспериментальных новообразований, причем побочное действие химиотерапии на организм резко снижено. Также рядом авторов проведено изучение противоопухолевого действия УЗ, применяемого совместно с ионизирующим излучением. Первым исследованием такого рода была работа Тейсмана (1948). Предпосылкой для постановки этих экспериментов послужило предположение о возможности повышения парциального давления кислорода в опухолях под действием УЗ. Повышение концентрации кислорода, как известно, повышает радиочувствительность опухоли. Имеющиеся в литературе сведения свидетельствуют о том, что при совместном действии УЗ и облучения на подкожно расположенные опухоли наблюдается более выраженный антибластический эффект, чем при их раздельном применении.
Разрабатывается метод сонодинамической терапии — комбинированное воздействие на опухоль УЗ и химических соединений, не являющихся цитостатиками. Предполагается, что при этом образуются свободные радикалы, действующие на опухолевые клетки.
А.Л. Николаев и соавт. [33] анализируют работы, посвященные «ультразвуковой наномедицине» в онкологии. Они условно разделяют все работы в этой области на три группы. Первая группа — УЗ в сочетании с наночастицами является основным разрушающим фактором опухоли. Вторая группа — наночастицы являются средством доставки лекарственных веществ в опухоль (наноконтейнеры), а УЗ стимулирует их выход. Третья группа — наночастицы используются для визуализации исследуемого участка в ультразвуковом поле. Условность такого деления заключается в том, что физико-химические эффекты, лежащие в его основе, в действительности неразделимы и носят перекрестный характер. В результате самостоятельных экспериментальных исследований на животных авторами было установлено, что введение твердофазных нановключений — соносенсибилизаторов (наночастиц золота и некоторых комплексных соединений) в злокачественные опухоли в качестве концентраторов УЗ- энергии приводит к существенному терапевтическому эффекту.
Со временем было доказано, что противоопухолевое действие УЗ зависит от применяемой дозы. Так, увеличение интенсивности УЗ уже до 5,5 Вт/см2 при исследовании карциномы Уокера приводило к замедлению ее роста. Для получения выраженного противоопухолевого эффекта необходимо использовать УЗ высокой интенсивности при короткой экспозиции. В нашей стране А. Буровым [34] в 1956 г. была создана установка, генерирующая ультразвуковые колебания высокой интенсивности, что открыло принципиально новые возможности воздействия на опухолевую ткань.
Сформировались два направления — УЗ-гипертермия и применение фокусированного УЗ высокой интенсивности (high-intensity focused ultrasound — HIFU), история развития последнего описана J. Kennedy [35], Д.Ж. Максутовой и соавт. [36].
HIFU — это малоинвазивная технология для локальной тканевой деструкции. Фокусированный УЗ высокой интенсивности беспрепятственно проходит, не повреждая кожу и подлежащие ткани, к опухоли. Основные механизмы деструкции опухолевых клеток: превращение механической энергии в тепловую и эффект кавитации не являются «опухолеспецифичными», т.е. возможно лечение различных видов опухолей (при наличии акустического доступа) как экстракорпоральным, так и внутриполостным способом. Также предполагается и было показано в эксперименте, что присутствие большого количества опухолевого антигена в разрушенных тканях опухоли может стимулировать общий противоопухолевый иммунитет, а выброс ожоговых протеинов может усиливать клеточный иммунитет за счет стимуляции цитотоксической активности Т-лимфоцитов. Однако это не превращает HIFU в системный вид лечения. Согласно традиционным подходам, HIFU рассматривается в качестве альтернативы хирургической резекции и при необходимости должна дополняться другими видами противоопухолевой терапии.
В мире HIFU применяется для лечения рака предстательной железы, печени, молочной железы, почек, сарком мягких тканей. Наибольшее количество наблюдений — по лечению рака предстательной железы [37—42].
HIFU не увеличивает частоту метастазирования и в большинстве случаев не вызывает серьезных осложнений. Следовательно, она может также применяться с паллиативной целью при неоперабельных опухолях.
В дополнение темы о малоинвазивных технологиях следует отметить, что наряду с HIFU используются и другие виды: радиочастотная абляция, лазерная абляция и криоабляция. При лазерной абляции в опухоли устанавливаются иглы под ультразвуковым или МРТ-наведением, после чего вводятся лазерные волоконные структуры. Эта технология носит название интерстициальная лазерная термотерапия или лазериндуцированная термотерапия.
При радиочастотной абляции электрический ток высокой частоты подводится к опухоли через игольчатые электроды, электрическая энергия превращается в тепловую, приводя к прямому повреждению и гибели клеток. Данная процедура проводится чрескожно, лапароскопически, интраоперационно. При криоабляции в опухоль под контролем УЗ чрескожно или лапароскопически вводятся криодатчики, в которых циркулирует жидкий азот или аргон, вызывая замораживание и повреждение тканей. Выводы независимых исследований данных технологий при лечении метастазов колоректального рака в печень [43], рака предстательной железы [44] и гепатоцеллюлярной карциномы [45]: в настоящее время нет доказательств преимущества данных технологий по сравнению с традиционным противоопухолевым лечением.
Первые публикации по использованию электромагнитного излучения миллиметрового диапазона (ММ) крайне высокой частоты (КВЧ) и низкой интенсивности относятся к 60-м годам ХХ века. На основании многолетних исследований были сформулированы два принципиальных положения: 1) непрерывное ММ-излучение низкой интенсивности не оказывает повреждающего влияния на здоровые биологические объекты, 2) ММ-излучение низкой интенсивности оказывает лечебное влияние на живые организмы при различных заболеваниях.
Исследования по использованию электромагнитных излучений миллиметрового диапазона волн (ЭМИ ММВ) в экспериментальной онкологии позволили сделать следующие выводы. ЭМИ ММВ, не ускоряя опухолевого роста, оказывает ингибирующее влияние на развитие трансплантируемой саркомы и увеличивает срок жизни экспериментальных животных. Повышение выживаемости наблюдалось лишь в тех случаях, когда воздействие ММ предшествовало ионизирующему облучению или назначению химиотерапии. Если же ММ следовало за ионизирующим излучением, то наблюдалось потенцирование повреждающего действия последнего [8].
В работе С.В. Зиновьева [46] в эксперименте доказано, что ЭМИ ММВ изменяет параметры биологически значимых показателей кинетики роста первичного узла высокометастазирующей солидной опухоли молочной железы у мышей: максимальная скорость роста опухоли на 30% достоверно ниже, чем в контрольной группе. Также ЭМИ ММВ меняет интенсивность метастазирования: в 75% экспериментов число органов с метастазами достоверно уменьшается, в 25% — изменения отсутствуют или происходит стимуляция показателя. При сочетании ЭМИ ММВ с химиотерапией усиливается действие цитостатиков циклофосфамида и сарколизина, а в отношении последнего обнаружено замедление его накопления и выведения в ткани перевививаемого рака шейки матки у мышей.
Г.В. Жуковой [47] на моделях экспериментальных перевивных опухолей было показано, что «поличастотная модуляция ЭМИ ММВ способствует более значительному по сравнению с применением режима моночастотной модуляции только одной частоты (50 Гц) повышению эффективности экспериментальной химиотерапии опухолей. Это выражается в усилении противоопухолевого эффекта в отношении саркомы-45 на 33%, снижении числа метастатически пораженных органов и случаев развития регионарных метастазов при лимфосаркоме Плисса соответственно на 30 и 27%, в сокращении сроков регрессии саркомы М-1 на 20%, а также в достоверном улучшении морфофункционального состояния лимфоидных органов и печени крыс-опухоленосителей». Также были продемонстрированы противоопухолевые эффекты (развитие опухолеспецифических иммунных процессов) модулированного ЭМИ ММВ при отсутствии цитостатиков в случае начала курса воздействий до перевивки экспериментальных опухолей.
Самостоятельным методом лечения злокачественных опухолей у человека ЭМИ ММВ не является, ее целесообразно сочетать с оперативным лечением или с химио- и лучевой терапией. В предоперационном периоде ЭМИ ММВ позволяет купировать некоторые сопутствующие заболевания, что расширяет возможности оперативного лечения. В послеоперационном периоде ЭМИ ММВ обеспечивает снижение вероятности осложнений, включая гнойно-септические состояния, геморрагический и атонические синдромы, ускоряет заживление ран. Выявлено повышение пролиферации клеток костного мозга доноров после лучевой и химиотерапии [8].
Первые исследования по торможению и рассасыванию опухолей в магнитном поле (МП) были проведены в 40-е годы ХХ века. Затем они получили развитие в работах Lenzy и Barnothy (1963), которые показали в эксперименте на животных, что постоянное МП (ПМП) или переменное МП (ПеМП) задерживает развитие перевитых опухолей.
Ю.Л. Рыбаковым [48] проанализированы фактические материалы и теоретические разработки по действию слабых постоянных и переменных МП на опухолевый процесс. Автор пришел к выводу, что существуют «неопределенность в оценке риска возникновения онкологических заболеваний под влиянием слабых низкочастотных МП, а также отсутствие теоретического обобщения фактов противоопухолевого действия МП. В большинстве случаев речь идет об эффектах, наблюдаемых на различных экспериментальных системах при различных параметрах и режимах воздействия МП, которые, как правило, выбирались случайно, что создает трудности для объективной их оценки. В то же время есть основания считать, что с помощью МП можно не только активно воздействовать на опухолевый процесс путем повышения внутренних резервов организма, но и изменять динамику роста опухоли в сторону ее торможения».
Существует ряд работ по комбинированному воздействию магнитного поля и лучевой или химиотерапии. Л.Х. Гаркави и соавт. [49] указывают на различное влияние МП на опухолевый процесс при химиолучевом лечении в зависимости от реакции организма. Если МП создает реакцию активации, то происходит противоопухолевый эффект комбинированного лечения, если МП создает реакцию тренировки, то противоопухолевый эффект снижается. В обоих случаях МП защищает организм от побочного действия химиотерапии и облучения. Если МП вызывает реакцию стресса, то происходит стимуляция роста опухоли, повреждающее действие химиотерапии и облучения усугубляется.
Развивается метод общего воздействия на организм человека вращающегося, низкочастотного (до 300 Гц), модулированного по амплитуде МП — вихревого МП (ВМП). Н.Г. Бахмутским [50] была установлена неизвестная ранее закономерность изменения пролиферативной активности опухолевых клеток под воздействием ВМП: снижение митотического индекса, изменение фаз митозов в сторону метафазы, увеличение патологических митозов с преобладанием в их спектре грубых форм, а также способность ВМП индуцировать в опухолевых клетках апоптоз, что является основным фактором регрессии самой опухоли.
Разные авторы неодинаково оценивают эффективность применения ВМП при лечении опухолевых заболеваний [51, 52]. Общий вывод: отсутствие при ВМП каких-либо признаков повреждения здоровых тканей и угнетения функций иммунной и кроветворной систем позволяет применять его в различных схемах пред- и послеоперационного лечения онкологических больных.
Ведущими физическими факторами являются тепловые лечебные средства (тепловые ванны, теплоносители, токи высокой частоты в тепловых режимах и пр.). R. Kirsch, D. Schmidt (1967) обнаружили 3 зоны нагревания тканей, влияющих на опухолевый рост: 1) зону с температурой 43—44 °С — непосредственно повреждающего действия на опухолевую ткань; 2) зону с температурой 40—42 °С — сенсибилизации опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам; 3) зону с температурой 38—40 °С — стимуляции опухолевого роста. Именно к последней зоне следует отнести тепловой эффект известных тепловых физиотерапевтических средств.
К 1911 г. относятся опыты по удалению центра терморегуляции у собак со злокачественными опухолями. Это вызывало стойкое повышение ректальной температуры до 40,8 °С и спонтанную регрессию новообразований. Имеются сообщения и о спонтанной регрессии гистологически подтвержденных злокачественных новообразований после инфекционных заболеваний, сопровождавшихся значительным повышением температуры тела.
Начало интенсивного развития метода гипертермии при лечении злокачественных новообразований — это конец 60-х — начало 70-х годов ХХ века. Выдающаяся роль в развитии этого метода принадлежит Н.Н. Александрову и С.З. Фрадкину [53]. Метод гипертермии (применение высокой температуры 40—43 °С при общем воздействии и/или 42—47 °С при локальном воздействии) прошел в своем развитии несколько периодов — от попыток применения его в качестве монотерапии злокачественных опухолей до современного подхода в качестве «многокомпонентного лечения». Под этим термином понимают комплексную терапию, дополненную средствами и способами, существенно модифицирующими чувствительность злокачественных опухолей к химио- и радиотерапевтическим воздействиям.
Существуют следующие виды и методы гипертермии [54]:
1. Локальная гипертермия:
а) неинвазивная (дистанционная, контактная), осуществляемая горячими источниками (вода, воздух, парафин и др.), микроволнами (433, 460, 915, 2450 МГц), радиочастотными (5—150 МГц), ультразвуковыми, световыми (лазер, инфракрасные источники) излучениями;
б) инвазивная (внутритканевая), осуществляемая электрическими иглами, ферромагнетиками, микроволнами, УЗ и др.;
в) внутриполостная, осуществляемая перфузией, антеннами-тубусами, излучающими электромагнитные волны микроволнового и радиочастотного диапазона.
2. Регионарная гипертермия, осуществляемая экстракорпоральной перфузией, токами ультра- и высокой частоты с широкоформатными антеннами-излучателями.
3. Общая гипертермия, осуществляемая горячими источниками (ванны, водоструйные установки, скафандры, обертывание парафином, инфракрасные излучения, другие устройства), экстракорпоральной перфузией, электромагнитными волнами высокочастотного (13,56 МГц) диапазона.
4. Комбинированная и сочетанная гипертермия, когда соответственно в последовательном и сочетанном порядке используют локальную и общую гипертермию.
Помимо указанных видов в последние годы Б.Э. Кашевский и соавт. [55] разрабатывают метод локальной магнитной гипертермии, существо которой составляет нагрев опухоли за счет поглощения энергии ПеМП введенными в опухоль малыми магнитными частицами. Ранее в терапии экспериментальных опухолей В.Ю. Деркачом (1991) исследовалась ферромагнитная гипертермия (введение ферромагнитной суспензии в опухоль и одновременное создание магнитного поля), а Г.М. Порубовой [56] — СВЧ-гипертермия с введенными в опухоль микрочастицами магнетита.
В подавляющем большинстве случаев используется локальная гипертермия в форме терморадио-, термохимио- и терморадиохимиотерапии в самостоятельном виде или в составе неоадъювантной и адъювантной терапии. Так, А.В. Китаевым [57] в лечении распространенного колоректального рака предложен метод интраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапии. Эффективность и перспективность включения локальной гипертермии в комбинированное лечение данных больных подтвердили и независимые эксперты D.F.M. De Haas-Kock, J. Buijsen и соавт. [58].
В мире проведены рандомизированные исследования по лечению различных опухолей с использованием гипертермии и получены высокие результаты; так, например, по критерию полной регрессии опухоли эффективность терморадиотерапии в 1,5—2 раза превысила таковую при одной только лучевой терапии.
Известны также попытки использовать гипотермию для увеличения радиочувствительности опухоли, усиления противоопухолевого эффекта магнитного поля и химиотерапии, селективной защиты нормальных тканей при облучении. При гипотермии тело больного охлаждается до температуры 5—10 °С и электромагнитное излучение используется для подъема температуры в опухоли до 37 °С.
По окончании гипотермии тела применяются противоопухолевые препараты. В таком случае охлажденные нормальные ткани поглощают эти препараты в очень незначительных дозах, а нагретые опухолевые клетки при повышенном обмене веществ — максимально. Этот метод дает двойной эффект — повышение эффективности химиотерапии и снижение ее побочных действий на организм больного.
Помимо вышеуказанных методов физиотерапии с целью радиомодификации (изменения радиочувствительности опухолевых клеток и нормальных тканей) используются и другие воздействия. Для радиопротекции или ослабления лучевого повреждения здоровых тканей применяется локальная и общая гипоксия. При различных локализациях злокачественных опухолей гипоксирадиотерапия уменьшает лучевые реакции в 2 раза, в том числе выраженные — в 3,5—4 раза. Это дает возможность повысить дозы лучевой терапии при радиорезистентных опухолях и тем самым увеличить показатели выживаемости больных.
Для радиосенсибилизации (усиления действия облучения вне зависимости от наличия или отсутствия у модифицирующего агента его собственного цитотоксического эффекта и времени его назначения) используются гипербарическая оксигенация, искусственная общая и местная гипергликемия, электроноакцепторные соединения (метронидазол, изометронидазол, тинидазол), перекиси, вещества, синхронизирующие клеточный цикл, цитостатики (5-фторурацил, гемзар, цисплатин) и др. [59].
Существует ряд доказательств, что гипербарическая оксигенация (hyperbaric oxygenation therapy — HBOT) во время лучевой терапии усиливает деструкцию опухоли, уменьшает частоту местных рецидивов и увеличивает выживаемость больных. Анализ 19 рандомизированных исследований с участием более 2000 пациентов, сделанный M. Bennett, J. Feldmeier и соавт. [60], показал, что это положение соответствует действительности только при высокой однократной дозе и коротком курсе радиотерапии больных раком шейки матки и больных со злокачественными опухолями головы и шеи.
Итак, из проведенного анализа основных научных работ по использованию физических факторов для во