Введение

Эозинофильный средний отит (ЭоСО) — вариант экссудативного среднего отита, характеризующийся упорным персистирующим течением, наличием очень вязкого выпота в барабанной полости, коморбидно связанный с хроническим полипозным риносинуситом и бронхиальной астмой [1—3].

Термин «эозинофильный средний отит» предложен в 1997 г. S. Tomioka и соавт., обнаружившими высокое содержание эозинофилов в экссудате, взятом из полости среднего уха [4]. По мнению T. Nakagawa и соавт., содержание эозинофилов более 10% при проведении цитологического исследования отделяемого из среднего уха является ключевым критерием установления диагноза ЭоСО [5]. Y. Seo и соавт. отмечают наличие массивной эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки барабанной полости у пациентов с ЭоСО [1].

Группой ученых по изучению ЭоСО под руководством Y. Iino в 2011 г. рекомендованы диагностические критерии заболевания, которые остаются актуальными в настоящее время [6]: наличие основного плюс двух и более второстепенных признаков. Основной симптом: средний отит с наличием эозинофилов в экссудате. Второстепенные признаки: бронхиальная астма; очень вязкий экссудат; неэффективность лечения экссудативного среднего отита или хронического гнойного среднего отита (ХСО); ассоциация с полипозным риносинуситом.

Основные отоскопические признаки ЭоСО: двусторонний характер поражения; визуализация грануляций больших размеров в барабанной полости при перфорации барабанной перепонки; если перфорации нет, то выбухание барабанной перепонки желтого цвета.

ЭоСО отличается упорным прогредиентным течением, что может привести к постепенному снижению слуха вплоть до полной глухоты [3]. Для заболевания характерно развитие преимущественно сенсорного компонента тугоухости на высоких частотах за меньший период времени, чем при хронической среднем отите [7], что, вероятно, обусловлено воздействием медиаторов воспаления на слизистую оболочку барабанной полости и внутреннее ухо через мембрану круглого окна.

Многими исследованиями доказана патогенетическая связь ЭоСО с бронхиальной астмой и полипозным риносинуситом [1, 8, 9], в основе которой лежит воспаление 2-го типа [2].

При проведении компьютерной томографии характерными симптомами ЭоСО являются гетерогенные мягкотканные образования в барабанной полости и сосцевидном отростке с эрозиями слуховых косточек или без них, двусторонний характер поражения, изменения в околоносовых пазухах [7].

Консервативные методы лечения ЭоСО включают местное (триамцинолона ацетонид в виде интратимпанальных инъекций) и системное введение глюкокортикостероидов [2, 10, 11]. В публикациях последних лет появились обнадеживающие данные об эффективности биологической терапии (омализумаб при применении более 1 года) [2, 12].

Хирургические методы лечения, применяемые у пациентов с ЭоСО, сопутствующим хроническому полипозному риносинуситу, включают функциональные эндоскопические операции на полости носа и околоносовых пазухах, шунтирование барабанной полости [13]. Данные об эффективности операций на структурах среднего уха противоречивы. Большинство авторов склоняются к тому, что пациентам с тяжелым течением ЭоСО, наличием грануляций в барабанной полости показано хирургическое удаление грануляционной ткани, а проведение мастоидэктомии и тимпанопластики лишь увеличивает риск полной потери слуха [1, 14]. В то же время Y. Iino пишет о том, что при назначении биологических препаратов хирургическое вмешательство на структурах среднего уха не противопоказано [2]. Y. Esu и соавт. сообщают об успешном приживлении трансплантата в 87,5% случаев после мирингопластики и статистически значимом улучшении слуха у пациентов с ЭоСО [15]. S. Iwasaki и соавт. заявляют о возможном проведении кохлеарной имплантации при глубокой потере слуха, вызванной ЭоСО, и рекомендуют проводить вмешательство в ранние сроки [16].

Клиническое наблюдение

Пациентка К., 31 год, поступила в отделение оториноларингологии ГБУЗ «Клиническая больница №6 им. Г.А. Захарьина» (Пенза) 13.07.22 для проведения биологической терапии хронического полипозного риносинусита.

Диагноз при поступлении. Основной: «Хронический риносинусит с полипозом носа, тяжелое течение». Сопутствующий: «Двусторонний экссудативный средний отит, мукозная стадия (эозинофильный средний отит). Хроническая двусторонняя кондуктивная тугоухость II степени справа, III степени слева. Бронхиальная астма, смешанная форма, среднетяжелое течение».

При госпитализации предъявляла жалобы на нарушение носового дыхания, отсутствие обоняния, выделения из носа, кашель с мокротой, одышку при физической нагрузке, приступы удушья 4—6 раз в сутки, чувство заложенности в грудной клетке, хрипы, снижение слуха на оба уха.

Из анамнеза известно, что в августе 2015 г. перенесла острую респираторную инфекцию с эпизодом бронхоспазма, после которой сохранялись постоянный кашель и одышка. В начале 2016 г. установлен диагноз бронхиальной астмы, пациентка начала получать базисную терапию будесонидом/формотеролом. Ухудшение течения бронхиальной астмы провоцировалось респираторными инфекциями. Прием нестероидных противовоспалительных препаратов, кроме парацетамола, провоцировал чиханье и в ряде случаев развитие приступа бронхиальной астмы. Зимой 2016 г. отметила исчезновение обоняния, при дообследовании диагностирован полипозный риносинусит. В 2017 г. перенесла эндоскопическую полисинусотомию. Удовлетворительное носовое дыхание сохранялось в течение 1 мес после операции на фоне постоянной терапии интраназальными глюкокортикостероидами (мометазона фуроат 400 мкг в сутки). В детстве перенесла левосторонний средний отит, исходом которого стала левосторонняя тугоухость. В 2021 г. отметила резкое ухудшение слуха и на правое ухо. На тот момент пациентка кормила грудью после родов. В апреле 2022 г. повторно госпитализирована в отделение оториноларингологии с полипозным пансинуситом и двусторонним экссудативным средним отитом. 23.03.22 пациентке выполнена пансинусотомия с двусторонним шунтированием барабанной полости. Экссудат из правого среднего уха взят на цитологическое исследование: эозинофилы 33%. В послеоперационном периоде слух на правое ухо улучшился до восприятия разговорной речи (РР) с расстояния 6 м, шепотной (ШР) — 1 м (до шунтирования РР 3 м, ШР у раковины). При этом сохранялось вязкое слизистое отделяемое в слуховых проходах. В полости носа и околоносовых пазухах оставалось значительное количество вязкого муцина, который с большим трудом удалялся при проведении эндоскопического туалета полости носа и синусов через послеоперационные соустья. Пациентку продолжало беспокоить двустороннее нарушение носового дыхания. С учетом нарастания симптомов полипозного риносинусита, несмотря на применение интраназальных глюкокортикостероидов и проведенное хирургическое лечение, а также наличия сопутствующего эозинофильного среднего отита и бронхиальной астмы принято решение о назначении таргетной биологической терапии.

Перед началом биологической терапии пациентке проведены эндоскопический осмотр полости носа и эндоскопическая отоскопия, тональная пороговая аудиометрия. Компьютерная томография околоносовых пазух и височных костей выполнена перед установкой шунтов и проведением эндоскопической пансинусотомии.

При эндоскопическом осмотре слизистая оболочка полости носа, основных пазух и осмотренных с помощью угловой оптики (30° и 70°) верхнечелюстных пазух отечна, гиперемирована. В полости носа и просвете синусов обильное слизистое отделяемое белого цвета вязкой консистенции, которое невозможно полностью удалить из верхнечелюстных пазух при помощи угловых насадок аспиратора. Отоскопически визуализируются титановые шунты, установленные в задненижние квадранты левой и правой барабанных перепонок. В слуховых проходах густое слизистое отделяемое, слева в умеренном количестве, справа в значительном количестве (рис. 1). Барабанные перепонки мутные, опознавательные пункты сглажены.

Рис. 1. Правая барабанная перепонка с установленным шунтом.

При проведении тональной пороговой аудиометрии получена картина двусторонней кондуктивной тугоухости с нормальной костной проводимостью на оба уха и костно-воздушным интервалом, достигающим на разговорных частотах 65 Дб справа и 70 Дб слева.

На компьютерной томограмме околоносовых пазух отмечено тотальное снижение их пневматизации, кроме левой верхнечелюстной и левой основной пазух, в которых выявлены признаки пристеночного отека слизистой оболочки до 3—4 мм. Конусно-лучевая компьютерная томография височных костей показала тотальное снижение пневматизации барабанных полостей и ячеек сосцевидного отростка без признаков деструкции структур среднего уха (рис. 2).

Рис. 2. Конусно-лучевая компьютерная томография височных костей перед установкой шунтов.

а — аксиальная проекция; б — коронарная проекция.

13.07.22 начато лечение препаратом дупилумаб в дозе 300 мг подкожно каждые 2 нед. Дупилумаб — это полностью человеческое моноклональное антитело, связывающее общий компонент рецепторов к интерлейкинам (IL)-4 и IL-13, которые являются ключевыми и центральными цитокинами Т2-воспаления. Контроль симптомов риносинусита и бронхиальной астмы проводили ежемесячно, используя следующие опросники: Asthma Control Test (ACT) — тест по контролю над астмой; Sino-Nasal Outcome Test (SNOT-22) — оценка исходов со стороны околоносовых пазух и полости носа по опроснику из 22 пунктов; Asthma Control Questionnaire (ACQ-5) — опросник по контролю симптомов астмы. Ежемесячно выполняли эндоскопический оториноларингологический осмотр.

Лечение дупилумабом пациентка переносила хорошо, каких-либо нежелательных явлений не было. В настоящее время пациентка К. продолжает получать биологическую терапию дупилумабом.

Динамика клинической картины процесса лечения отражена в табл. 1.

Таблица 1. Динамика клинической картины в процессе лечения дупилумабом

Динамика симптомов риносинусита и бронхиальной астмы по данным опросников представлена в табл. 2.

Таблица 2. Динамика симптомов риносинусита и бронхиальной астмы по данным опросников

Через 9 мес от начала лечения, 13.04.23, проведено контрольное обследование в следующем объеме: эндоскопическое оториноларингологическое исследование, тональная пороговая аудиометрия, мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) околоносовых пазух и височных костей.

При проведении эндоскопического осмотра полости носа слизистая оболочка полости носа розовая, отека и отделяемого нет. Визуализируются послеоперационные соустья верхнечелюстных, лобных и основных пазух, частично сохраненные перегородки решетчатого лабиринта. При осмотре околоносовых синусов через послеоперационные соустья фиброскопом (KARL STORZ SE & Co. KG, Германия) слизистая оболочка пазух местами незначительно отечна, в просвете скудное слизистое отделяемое. При отоскопии барабанные перепонки перламутровые, световые рефлексы сохранены, опознавательные пункты четкие. В задненижних квадрантах барабанных перепонок имеются рубцы в местах установки тимпаностомических трубок (рис. 3). При проведении тональной пороговой аудиометрии от 13.04.23 отмечен регресс костно-воздушного интервала справа (рис. 4). Слева костно-воздушный интервал сохраняется на прежнем уровне, что, вероятно, связано с наличием анкилоза слуховых косточек, развившегося после перенесенного в детском возрасте среднего отита. При выполнении МСКТ околоносовых пазух и височных костей от 13.04.23 выявлено полное восстановление пневматизации барабанной полости и сосцевидного отростка с двух сторон, значительное улучшение пневматизации околоносовых пазух (до пристеночного отека слизистой оболочки) (рис. 5).

Рис. 3. Отоскопическая картина справа 13.04.23.

Рис. 4. Тональная пороговая аудиометрия 13.04.23.

Рис. 5. Мультиспиральная компьютерная томография височных костей 13.04.23.

а — аксиальная проекция; б, в — коронарная проекция.

Обсуждение

В литературе нет данных об эффективности биологической терапии дупилумабом в лечении ЭоСО. В инструкции к применению дупилумаба в перечне показаний отсутствует ЭоСО. Однако в приведенном клиническом наблюдении отмечена высокая эффективность данной линии биологической терапии, назначенной для лечения хронического полипозного риносинусита, в отношении симптомов ЭоСО. Лечение дупилумабом в течение 9 мес привело к полному восстановлению пневматизации полостей среднего уха слева и справа по данным МСКТ височных костей и регрессии костно-воздушного интервала справа по данным тональной пороговой аудиометрии.

В исследованиях in vitro установлено, что IL-5 играет основную роль в выживаемости эозинофилов и их миграции, в клинических исследованиях продемонстрировано, что эозинофилы могут оставаться в тканях, несмотря на блокирование синтеза эндогенного IL-5. Исходя из этих данных, можно предположить наличие других сигналов, определяющих выживание эозинофилов in vivo, которые должны быть изучены дополнительно. В ряде публикаций, например, указывается, что IL-4 и IL-13 стимулируют хемокин-опосредованную миграцию эозинофилов в ткани [17—19]. Циркулирующие эозинофилы впоследствии взаимодействуют с эндотелием посредством процесса, включающего роллинг, или скатывание, адгезию и диапедез. В зависимости от органа-мишени эозинофилы проникают через эндотелий в ткани посредством регулируемого процесса, включающего скоординированное взаимодействие между различными хемокинами (CCL5/RANTES, CCL11/эотаксин-1, CCL24/эотаксин-2, CCL26/эотаксин-3 и др.), молекулами адгезии эозинофилов (например, VLA-4) и рецепторами адгезии на эндотелии (например, VCAM-1). Первым этапом в этом процессе является адгезия эозинофилов к стенке кровеносных сосудов посредством VCAM, главным из которых является VCAM-1. Экспрессия VCAM-1 напрямую регулируется IL-4. При связывании VLA-4 с VCAM-1 эозинофилы диапедезируются из кровеносного сосуда и направляются в ткани. Хемокины эотаксин-1, -2 и -3, хемокин макрофагального происхождения (MDC), TARC, а также IL-13 способствуют этой миграции [20, 21]. Таким образом, блокирование сигналов от рецепторов IL-4 и IL-13 останавливает процесс перемещения эозинофилов из кровеносного русла в ткани, что объясняет влияние терапии дупилумабом на выраженность эозинофильного воспаления при ряде Т2-ассоциированных заболеваний.

Заключение

Терапия дупилумабом позволила взять под контроль течение сразу трех Т2-ассоциированных заболеваний — хронического полипозного риносинусита, бронхиальной астмы, эозинофильного среднего отита и значительно улучшить качество жизни.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.