Эндотелиальная дисфункция как патогенетический фактор сенсоневральной тугоухости

Список принятых сокращений с расшифровкой:

СНТ — сенсоневральная тугоухость;

ApoE — аполипопротеин Е;

ApoE-KO — аполипопротеин Е с нокаутом гена;

eNOS — эндотелиальная синтаза оксида азота;

АДМА — асимметричный диметиларгинин;

ICAM-1 — молекула межклеточной адгезии 1;

VCAM-1 — васкулярная молекула адгезии 1;

NO — оксид азота.

Являясь серьезной медицинской, социальной и экономической проблемой, сенсоневральная тугоухость (СНТ) требует углубленного изучения причин ее возникновения [1—3].

В обзоре проанализированы результаты научных исследований последних лет по проблеме этиопатогенеза СНТ и роли эндотелиальной дисфункции в формировании слуховых нарушений.

На сегодняшний день нет единого мнения в вопросах этиологии и патогенеза СНТ. Многие исследователи считают, что СНТ является мультифакториальным, полиэтиологическим заболеванием со сложным патогенезом [4—6]. По этиопатогенезу различают наследственную, врожденную и приобретенную тугоухость [4, 7—9]. В литературе, посвященной приобретенной СНТ, значительное место в патогенезе отводится сосудисто-реологическим нарушениям. Ухудшение микроциркуляции во внутреннем ухе, кровоизлияния, спазм или тромбоз лабиринтной артерии приводят к гипоксии и метаболическому ацидозу волосковых клеток спирального органа и их дегенеративно-атрофическим изменениям, капиллярному стазу в сосудистой полоске, метаболическим нарушениям [4, 10—18].

Механизм развития микроангиопатии при СНТ многофакторный, но некоторые исследователи считают, что пусковым фактором патологических изменений в сосудах внутреннего уха является эндотелиальная дисфункция (ЭД) [19]. Довольно часто дисфункция эндотелия может быть выявлена в начальном периоде развития СНТ [20—23]. Поэтому для понимания патогенеза, раннего выявления и оптимизации способов лечения СНТ необходимо дальнейшее изучение понятия «эндотелиальная дисфункция».

Эндотелий морфологически представляет собой однослойный пласт плоских клеток, имеющих мезенхимальное происхождение. Эндотелиальные клетки образуют оболочку каждого кровеносного сосуда в организме, создают барьер между кровью и тканями [23—29].

В настоящее время признано, что сосудистый эндотелий выполняет целый ряд функций [20]: он обеспечивает определяющую роль в поддержании гомеостатического баланса; обеспечивает фагоцитарную функцию; выполняет антитромбогенные функции; участвует в регуляции тонуса сосудов; регулирует клеточный обмен, пролиферацию и тромболизис; участвует в иммунных реакциях [23, 30]. Эндотелиальные клетки вырабатывают большое количество различных биологически активных веществ: вазодилататоров и вазоконстрикторов, проагрегантов и антиагрегантов, прокоагулянтов и антикоагулянтов, профибринолитиков и антифибринолитиков, факторов пролиферации и ингибиторов роста, участвующих в различных, подчас разнонаправленных, процессах в организме [23, 24]. В последние годы разработаны многочисленные методы лабораторной диагностики функционального состояния эндотелия у человека [23, 31—33] и инструментальные методы, направленные на оценку кровотока, вазомоторной функции эндотелия в различных васкулярных бассейнах [28, 34].

Под дисфункцией эндотелия понимается патологическое состояние, в основном характеризующееся дисбалансом биологически активных веществ эндотелия, развитием повышенной проницаемости эндотелия для различных фракций липопротеидов, клеток иммунной системы человека и, как следствие, развитием атеросклеротических изменений в интиме сосудов, невозможностью управлять толщиной сосуда и процессами свертывания крови [23, 35]. Дисфункция эндотелия большей частью имеет комплексный характер и обнаруживается не только в крупных сосудах, но и в мелких капиллярах и венулах [23, 36]. Считается, что ЭД является одним из универсальных механизмов патогенеза атеросклероза, гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, сахарного диабета, цереброваскулярной болезни, хронической болезни почек, воспалительных заболеваний кишечника, ревматологических заболеваний и др. [23, 24, 35, 37—41]. В последние годы стало известно, что ЭД предшествует клиническим признакам ряда заболеваний и является предиктором тяжести течения заболеваний [23], поэтому оценка функций эндотелия имеет большое диагностическое и прогностическое значение.

Исследования последних лет указывают на то, что дисфункция эндотелия сосудов внутреннего уха играет значительную роль в развитии СНТ [22, 42]. Согласно данным И.К. Малашенковой и др. (2018), в механизме развития ЭД большую роль играет аполипопротеин Е (ApoE), дефицит которого снижает синтез эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), что является маркером дисфункции эндотелия [43].

Y. Guo и соавт. (2005) описали гистоморфологические изменения в улитке мышей с дефицитом гена аполипопротеина Е (ApoE-KO). Исследователи обнаружили гибель волосковых клеток улитки, утолщение интимы и стеноз просвета мозжечковой артерии в результате повышенной продукции супероксидного радикала (O₂-) и сниженной активности eNOS [44, 45].

J. Sarant и соавт. (2018) провели исследование с участием 630 пожилых пациентов с СНТ. Всем пациентам проводилось аудиометрическое исследование и измерение концентрации асимметричного диметиларгинина (АДМА) в сыворотке как маркера ЭД. Анализ результатов исследования показал статистически значимую связь между более высокими сывороточными концентрациями АДМА и большей степенью потери слуха у мужчин, особенно старше 75 лет [42, 46]. По мнению этих же ученых, ЭД не зависела от других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая сахарный диабет и дислипидемию [42].

N. Quaranta и соавт. (2016) определили концентрацию молекул межклеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1) с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) у 37 пациентов, страдающих СНТ. Результаты исследования показали, что у пациентов с СНТ наблюдается повышенная экспрессия циркулирующих молекул межклеточной адгезии, подтверждающая существование ЭД [14].

Аналогичное исследование провели ученые из Китая Z.H. Wang и H.L. Zhang (2023). В исследовании приняли участие 60 пациентов с подтвержденной СНТ и 60 здоровых человек. Всем испытуемым методом ИФА определялась концентрация сывороточного эндотелина-1, холестерина липопротеинов высокой плотности, а также концентрация молекул межклеточной адгезии (VCAM-1). Уровни эндотелина-1 и VCAM-1 в сыворотке крови были повышены, а уровень холестерина липопротеинов высокой плотности был снижен у пациентов с СНТ в сравнении с контрольной группой. Причем уровни эндотелина-1 и VCAM-1 были намного выше у лиц старше 45 лет и с тяжелой степенью тугоухости. Ученые пришли к выводу, что данные показатели имеют диагностическое и прогностическое значение для СНТ [47].

Напротив, N. Quaranta и соавт. (2011) в своем исследовании проанализировали концентрации циркулирующих молекул адгезии у 35 больных СНТ и не нашли статистически значимой связи между тугоухостью и концентрациями циркулирующих молекул адгезии [14]. Повышенное образование мощного вазоконстриктора эндотелина-1 было обнаружено в сыворотке крови у людей с сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, заболеваниями почек, гипертонической болезнью и другими заболеваниями в исследованиях Т.Д. Власова и соавт. (2019) [48]. Учитывая богатое кровоснабжение улитки и чувствительность к нарушениям кровотока, возможно, что более высокие концентрации циркулирующего эндотелина-1 могут ухудшить функцию эндотелия и, следовательно, приток крови к улитке и способствовать потере слуха [49].

N. Berjis и соавт. (2001) оценили ЭД, измерив поток-опосредованную вазодилатацию плечевой артерии у 6 пациентов с СНТ. По результатам исследования у 5 из 6 пациентов наблюдалось снижение этого показателя (<5%), что свидетельствует об ЭД. После проведения реофереза показатель поток-опосредованной вазодилатации плечевой артерии значительно улучшался (с 3,9—3,6% до 7,2%) [35].

N. Berjis и соавт. (2016) подтвердили вклад ЭД в развитие острой СНТ, проведя аналогичное исследование. Ученые выполнили исследование «случай — контроль» с участием 30 пациентов в возрасте 25—70 лет с подтвержденной острой СНТ. Контрольную группу составили 30 аудиологически здоровых человек. Обеим группам для оценки функции эндотелия измеряли поток-опосредованную вазодилатацию плечевой артерии, а после диаметр плечевой артерии оценивали с помощью сонограммы в режиме B с высоким разрешением. Показатель поток-опосредованной вазодилатации плечевой артерии был ниже у пациентов с острой СНТ, чем в контрольной группе, что указывает на ЭД у пациентов со снижением слуха. Такая ассоциация не зависела от липидного профиля и других факторов сердечно-сосудистого риска [35].

Типичное заболевание, при котором еще в доклиническом периоде начинает формироваться ЭД, являющаяся стартовым механизмом развития сосудистых повреждений, это сахарный диабет 2-го типа [20, 49—52]. Проведенные в последние годы исследования показали, что при сахарном диабете 2-го типа атеросклеротические, тромботические изменения сосудистой системы поражают дистально расположенные артерии среднего и мелкого калибра. Также известно, что у пациентов с сахарным диабетом повреждается субэндотелиальное пространство сосуда конечными продуктами гликирования, что в конце приводит к соединительнотканному ремоделированию сосудистой стенки [20, 52].

Существует множество доказательств того, что ЭД тесно связана с развитием диабетической ретинопатии, нефропатии, нейропатии как следствие микроангиопатии при сахарном диабете [51]. У пациентов на фоне гипергликемии наблюдается снижение синтеза основных вазодилататоров (оксида азота (NO), простациклина) и повышение уровня вазоконстрикторов, прежде всего эндотелина-1, фактора Виллебранда, тромбоксана А2, отражающих вазомоторные и коагуляционные повреждения [46, 52]. Стоит обратить внимание на то, что не только стабильная гипергликемия способствует формированию ЭД [53]. Более неблагоприятным является колебание уровня глюкозы у пациентов с сахарным диабетом [53].

На сегодняшний день считается, что окислительный стресс играет важную роль в повреждении эндотелия сосудов при сахарном диабете [53]. Наряду с этим окислительный стресс, ассоциированный с гипергликемией, является универсальным патогенетическим механизмом, играющим важную роль в возникновении и прогрессировании диабетических сосудистых осложнений [46, 53]. Результатом окислительного стресса эндотелиальных клеток является уменьшение продукции и биодоступности оксида азота и ингибирование eNOS, что обуславливает снижение вазодилататорного влияния на гладкомышечные клетки сосудов и, таким образом, нарушение сосудистого тонуса [53].

Кроме того, в результате действия окислительного стресса индуцируется экспрессия молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1), что приводит к развитию атеросклероза и тромбоза сосудов [46, 53].

В настоящее время ряд исследователей также рассматривают СНТ при сахарном диабете как одно из его микрососудистых осложнений, причем первичное повреждение начинается на уровне эндотелия сосудов [19, 50—57]. Известно, что у многих пациентов с сахарным диабетом снижение слуха появляется даже раньше, чем изменения в сосудах сердца, почек, головного мозга, сетчатки [21].

Логично предположить, что СНТ, часто сопровождающая больных диабетом, может быть следствием ЭД. В работе Д.А. Мазикиной и соавт. (2016) было установлено, что у 32% пациентов с сахарным диабетом 2-го типа наблюдается СНТ. Среди этих больных было отмечено значимое повышение порогов слуха практически на всех частотах как при воздушном, так и при костном проведении, что свидетельствует о вовлечении в патологический процесс и периферического, и центрального звена слухового анализатора [60]. Однако исследования M. Mozaffari и соавт. (2010), J.A. Chavadaki и M.N.A. Malli (2019), R.R. Baiduc и E.P. Helzner (2019) [58, 59, 61] показывают, что СНТ при сахарном диабете 2-го типа — высокочастотная и прогрессирующая. По данным Д.А. Мазикиной и соавт. (2013), в перекрестных исследованиях с участием более 20 000 участников было показано, что более высокая распространенность нарушений слуха встречается у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, чем у пациентов без него [60]. В рамках проекта The Beaver Dam R.R. Baiduc и соавт. изучили 3571 пациента. Результаты исследования показали, что лица с сахарным диабетом 2-го типа чаще страдали распространенной потерей слуха, чем без диабета (59% против 44%), хотя разница не была статистически значимой при контроле с учетом возраста [61].

О том, что СНТ часто возникает у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, подтверждают гистопатологические изменения улитки [62]. J. Tsuda и соавт. (2016) наблюдали сужение и снижение плотности капилляров сосудистой полоски у мышей Tsumura Suzuki Obese Diabetes (TSOD), которые считаются моделью спонтанного диабета 2-го типа [50]. Внутриклеточный отек, расширение межклеточных пространств в сосудистой полоске и умеренные дегенеративные изменения в краевых клетках сосудистой полоски являются характерными признаками улитки у крыс с диабетом Tsumura Suzuki, страдающих ожирением [63].

Таким образом, существует достаточное количество метаданных, подтверждающих вывод о том, что сахарный диабет требует тщательного мониторинга на предмет осложнений со стороны слуховой функции.

Целесообразно продолжение исследований по уточнению патогенетических аспектов сенсоневральной тугоухости, в частности роли эндотелиальной дисфункции и сахарного диабета. Актуальным является поиск легко воспроизводимых в клинической практике диагностических методов, направленных на раннее выявление эндотелиальной дисфункции. Необходим поиск новых возможностей терапевтического воздействия патогенетической направленности и эффективной профилактики сенсоневральной тугоухости в целом и при диабете 2-го типа в частности с учетом эндотелиальной дисфункции как патогенетического фактора.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.