Острый тонзиллит (ОТ) и фарингит являются основными причинами обращения за первичной и специализированной медицинской помощью и одновременно значимой областью нерационального назначения системной антибактериальной терапии (АБТ), главным образом, в амбулаторной практике [1, 2]. В большинстве стран 40—86% пациентов с острым тонзиллофарингитом получают АБТ [3—5], и только 23% из них — в соответствии с текущими руководящими принципами [6]. Особенно это касается детей раннего возраста, у которых качество оказания медицинской помощи при ОТ значительно ниже, чем при других клинических состояниях [7]. Именно избыточное назначение, ошибки выбора оптимальной АБТ и несоблюдение курса лечения — ключевые характеристики несоответствия актуальным клиническим рекомендациям различных стран [8—10]. Нерациональное применение АБТ, чаще встречающееся при лечении тонзиллита, чем фарингита, обусловлено комплексом объективных и субъективных причин, включающих личностное отношение врачей и пациентов. Вместе с тем в настоящее время накоплен практический и научный опыт, позволяющий рационализировать терапевтические подходы. Настоящая работа посвящена изучению этого опыта и имеет перспективное значение с точки зрения профилактики широкого спектра проблем здравоохранения, связанных с применением АБТ в различных областях медицины.

Цель работы — продемонстрировать оптимальные практические подходы к выбору тактики лечения ОТ у детей и взрослых с акцентом на снижение нагрузки АБТ.

Источники данных

Проведен поиск в базах данных Pubmed, Medline, Scopus, Google scholar и eLIBRARY по ключевым словам «острый фарингит», «острый тонзиллит», «острый тонзилофарингит», «боль в горле», «ангина», «клинические рекомендации», «антибактериальная терапия», «топические препараты» за последние 10 лет. В обзор литературы были включены полнотекстовые документы и рефераты (оригинальные исследования, обзоры литературы, систематические обзоры, метаанализы и заключения консенсуса специалистов). Также учитывались основополагающие публикации более раннего периода.

Какие факторы влияют на назначение АБТ?

Объективные факторы

Неопределенность этиологического диагноза, ярко выраженные симптомы, опасения прогрессирования заболевания, развития осложнений и необходимость лабораторных данных для принятия решений — важные факторы, влияющие на частоту применения АБТ при ОТ [10, 11].

Действительно, острый тонзиллофарингит в большинстве случаев имеет вирусную природу и требует только поддерживающей терапии [12]. Чаще вирусная этиология ОТ и фарингита подтверждается у детей. Следует отметить, что частота выделения S. pyogenes у детей с экссудативным тонзиллитом (протекающим с наложениями на миндалинах) крайне незначительна (1—4%). В подавляющем большинстве случаев обнаруживаются вирусы с преобладанием аденовируса (18,7%), энтеровируса (16,3%) и вируса Эпштейна—Барр (до 48%) [13, 14], что свидетельствует против применения АБТ.

Основной причиной ангины (эквивалентный термин в англоязычной литературе — «боль в горле»), характерной для детей старше 3 лет, подростков и взрослых (младше 44 лет), является Streptococcus pyogenes (β-гемолитический стрептококк группы A — БГСА), реже — β-гемолитические стрептококки группы C или G [15]. Среди альтернативных патогенов указаны Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (в основном у детей) [16] и Fusobacterium necrophorum (у подростков и взрослых) [17]. Частота выделения последнего у пациентов с ангиной в среднем составляет 19% (95% ДИ, 10,5—27,2%) [18]. Лечение последних инфекций требует назначения АБТ, отличной от рекомендованной при стрептококковом тонзиллите.

Вместе с тем отсутствуют высокочувствительные клинические и лабораторные маркеры, позволяющие дифференцировать вирусный и бактериальный тонзиллит. По оценочным данным, диагностический риск стрептококкового тонзиллита, рассчитанный по шкале Centor, в том числе скорректированной по возрасту и наличию респираторных симптомов (ринита, кашля, конъюнктивита, которые существенно снижают его вероятность), составляет не более 60% [15]. Показана недостаточная прогностическая ценность шкалы Centor для БГСА-ОТ у детей [19]. По результатам исследований S. Moralis и соавт., экссудат на миндалинах имел положительное прогностическое значение для нестрептококкового тонзиллита [20].

При положительной культуре S. pyogenes трудно определить его этиологическую роль, учитывая умбиквитарность возбудителя, высокую частоту носительства и вирусно-бактериальных ассоциаций [16, 21]. Большинство врачей при выделении S. pyogenes делают выбор в пользу АБТ [10]. Однако недавний метаанализ заключил, что, принимая во внимание высокую распространенность бессимптомного носительства БГСА (около 6—11%), большинство пациентов с положительной культурой (особенно дети) являются вероятными носителями, и назначение АБТ может принести мало пользы [21].

Другой немаловажной причиной назначения АБТ при тонзиллите является нередкая потребность в неотложной помощи [22], вероятность рецидивов, возможных грозных бактериальных осложнений и понимание необходимости своевременной АБТ для их контроля. БГСА, F. necrophorum и ассоциированные патогены могут быть причиной пери-, паратонзиллярного и ретрофарингеального абсцессов [23], а распространение инвазивных форм БГСА-инфекции (флегмона, некротический фасциит, миозит, менингит, пневмония, перитонит, эндокардит, артрит, скарлатина, синдром токсического шока, сепсис) в последние годы растет [24]. Вместе с тем клинические варианты БГСА, ответственные за развитие иммунопатологических вариантов инфекции, и опосредованные ими клинические формы (острая ревматическая лихорадка, постстрептококковый гломерулонефрит, постстрептококковые аутоиммунные заболевания центральной нервной системы, включая нейропсихические расстройства (PANDAS), хорею Сиденгама и, возможно, тики, импульсивно-компульсивные расстройства) в странах с высоким экономическим развитием в настоящее время встречаются редко [15, 25, 26]. Учитывая вышесказанное, а также то, что развитие инвазивной формы стрептококковой инфекции невозможно предсказать по первичным симптомам, АБТ-профилактике вероятных осложнений БГСА-инфекции следует предпочесть динамический мониторинг пациентов.

Дополнительными объективными факторами, предрасполагающими к назначению АБТ при ОТ, следует признать поздний результат культурального метода диагностики, резкое снижение частоты высева БГСА после начала АБТ, низкую доступность в России скринингового тестирования у постели больного, которое позволяет принять решение быстро [27]. Хотя следует отметить, что системный анализ обнаружил определенные ограничения быстрого диагностического стрептотеста [28, 29], что требует проведения бактериологического исследования при его отрицательных результатах и увеличивает время подтверждения диагноза. Сложности диагностики фузобактериоза и переоценка значения воспалительных маркеров также могут иметь значение [10].

Субъективные факторы

Обнаружена прямая зависимость (с вариациями в разных странах) количества консультаций с частотой назначения АБТ [9]. Некоторые пациенты склонны к частым обращениям к врачу, причем в большей мере это касается педиатрической практики [30, 31], что может определять высокую частоту нерациональной АБТ у детей. Большинство (79%) педиатров и врачей общей практики назначают детям АБТ при ОТ [32]. Интересно, что нередко удовлетворенность медицинской помощью пациентами ассоциирована с фактом назначения АБТ [33]. В ¹/₂ случаев пациенты с ОТ обращаются с желанием получить антибиотик, но чаще из-за опасения развития осложнений [2]. В результате врачи нередко используют АБТ, чтобы оправдать ожидания пациентов [11], при этом не связывая свои назначения с возможным развитием антибиотикорезистентности возбудителей [34].

Различные личные предпочтения и потребность в прагматичном решении для достижения потенциально быстрого результата приводят к тому, что значительная часть практикующих врачей игнорируют рекомендации, описывающие наилучшее лечение пациентов с болью в горле и ОТ, и вместо этого развивают свое собственное индивидуальное поведение (привычку), несмотря на имеющиеся научные доказательства и клинические рекомендации достаточного качества [10]. Проблемы взаимодействия специалистов с пациентами, их возраст, уровень профессиональной подготовки (неадекватная оценка состояния пациента), нехватка времени, экономическая составляющая — основные субъективные факторы более частого назначения АБТ [11, 31, 35].

Также прослеживается связь различий между восприятием практикующими специалистами наилучшего управления в разных странах с национальными руководящими принципами, заключающихся в том, следует ли полагаться исключительно на клинические факторы или необходимо дополнять их посевом мазков с миндалин для обнаружения S. pyogenes [10].

Какова роль клинической оценки симптомов при принятии решения о назначении АБТ?

Несмотря на ограничения, согласно большинству международных клинических рекомендаций, система клинической оценки Centor/McIsaac может помочь выявить пациентов с более высокой вероятностью стрептококковой инфекции группы A. Однако его полезность для детей оказывается ниже, чем для взрослых, из-за различных клинических проявлений ОТ в первые годы жизни [1, 36—38].

Следует использовать модифицированную шкалу Centor с учетом возраста и наличия респираторных симптомов (температура >38 °C, отсутствие кашля, увеличение и болезненность переднешейных лимфоузлов и возрастная градация 3—14, 14—44 и >44 лет — у детей <3 лет и взрослых >44 лет вероятность стрептококкового ОТ снижается). Хотя бы один симптом острой вирусной инфекции (ринит, конъюнктивит, кашель, чиханье, особенно у ребенка младше 3 лет) и отсутствие отека миндалин снижают вероятность стрептококкового ОТ даже при бактериологическом выделении S. pyogenes или обнаружении его антигенов. Это связано с высокой вероятностью носительства и является аргументом против АБТ [28, 39, 40].

Эмпирическая АБТ в России рекомендована при Centor ≥3 [36]. По представленным оценкам, положительные культуры БГСА были подтверждены при Centor 2 балла у 33% пациентов, 3 балла у 48% и 4—5 баллов у 50% [41].

Оценка FeverPAIN популярна в Великобритании [42]. Шкала позволяет прогнозировать стрептококковую инфекцию на основании появления острых симптомов (<3 дней), недавнего повышения температуры (<24 ч), отсутствия кашля или ринита, а также наличия гнойного воспаления миндалин (риск стрептококкового ОТ составляет 65% при оценке 4 балла).

Может ли дополнительное лабораторное обследование помочь при принятии решения о назначении АБТ?

Большинство клинических рекомендаций не поддерживает необходимость бактериологического посева мазков с миндалин в качестве строгого клинического инструмента для подтверждения этиологии БГСА при ангине и назначения АБТ [15]. Он может быть рекомендован в качестве дополнительного, если Centor ≥3, а быстрый стрептотест отрицательный [1, 37].

Достаточная диагностическая ценность быстрых скрининговых тестов позволяет их рекомендовать в качестве первого и чаще единственного метода лабораторного обследования (при положительном результате). Совпадение бактериальных культур с быстрым стрептотестом может достигать 83%, а специфичность и чувствительность составлять 85 и 91% соответственно, что достаточно, чтобы избежать неоправданного назначения АБТ [41]. Кохрановский обзор подтвердил, что при 30% распространении БГСА в популяции из 1000 детей быстрый стрептотест будет иметь ложноотрицательный результат у 43. Следовательно, его результаты будут зависеть в основном от эпидемиологического контекста. Основываясь на этих результатах, предполагается, что среди 100 детей с ангиной она будет правильно диагностирована у 86 с помощью экспресс-теста, в то время как 14 будут пропущены и не получат АБТ [29]. Безусловно, тестирование у постели пациента более приемлемо и улучшает тактику применения АБТ [43].

В целом быстрые диагностические тесты могут быть полезны для прогноза эффективности АБТ [15]. У пациентов с более низкой вероятностью стрептококковых инфекций (0—2 балла Centor) нет необходимости в рутинном их использовании [15]. Вместе с тем экономическое моделирование демонстрирует отсутствие рентабельности всех этиологических тестов в требуемых рамках [44].

Большинство международных клинических рекомендаций позиционирует отсутствие необходимости определения СРБ, уровня лейкоцитов периферической крови и антистрептолизинов для решения вопроса об АБТ из-за низкой диагностической значимости или отсутствия таковой [11, 36, 45]. Но поскольку имеются некоторые сведения о пользе совокупной оценки воспалительных маркеров (включая прокальцитониновый тест) и Centor/McIsaac с умеренной чувствительностью [46, 47], они могут быть использованы при отрицательных посевах и сомнительном диагнозе или для раннего прогноза паратонзиллярного и заглоточного абсцессов [23].

Какова польза от применения АБТ?

При предположительно вирусной этиологии ОТ (включая Эпштейна—Барр-ОТ) АБТ не показана, ее следует назначать только при доказанном или высоковероятном стрептококковом ОТ курсом 10 дней [36, 45]. Препаратами выбора являются амоксициллин и пероральные формы цефалоспоринов I и II поколения.

Основная цель применения АБТ длительным курсом — эффективная бактериологическая санация, предупреждение рецидивов, профилактика острой ревматической лихорадки и гломерулонефрита, ассоциированного с S. pyogenes. Риск поздних клинических рецидивов БГСА-ОТ после использования цефалоспоринов по сравнению с пенициллином был ниже [48]. Вместе с тем недавний системный обзор эффективности короткого курса АБТ (5 дней), особенно у детей, не выявил увеличения рисков или недостаточной эрадикации БГСА [25], что было подтверждено и более поздним исследованием [49]. Использование АБТ при стрептококковом ОТ значительно сокращает продолжительность заболевания и достаточно быстро снижает выраженность боли в горле и других симптомов [15].

В настоящее время хорошо задокументирована стратегия «бдительного ожидания», направленная на сокращение количества назначений АБТ. В сомнительных случаях, хотя неотложная АБТ и может незначительно сократить продолжительность симптомов, ее отсрочка на 2—3 дня позволяет избежать применения антибиотиков в 60% случаев [50]. Такая тактика с переоценкой симптомов через 2—3 дня у пациентов с неопределенной вероятностью бактериального ОТ представляется разумной.

Высокий уровень доказательств определяет рекомендации не назначать АБТ пациентам из группы низкого риска для лечения и предотвращения ревматической лихорадки и острого гломерулонефрита. Профилактика гнойных осложнений (паратонзиллита и заглоточного абсцесса, острого среднего отита, шейного лимфаденита, мастоидита или острого синусита) не является специфическим показанием для АБТ при ОТ и не требуется большинству пациентов [15].

Есть ли польза от применения других препаратов для лечения боли в горле?

Накоплен достаточный опыт применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и парацетамола для купирования боли в горле у детей и взрослых [15], особенно если учесть рутинное их применение в качестве жаропонижающих средств. Имеются единичные сведения об эффективности местного применения НПВП для облегчения симптомов в низких дозах — флурбипрофена (пастилки 8,75 мг) [51, 52] и ибупрофена (пастилки 25 мг) у взрослых [53]. Это потенциально может уменьшить нагрузку АБТ, принимая во внимание противовоспалительное действие НПВП.

Учитывая, что кортикостероиды демонстрируют скромную эффективность, отсутствие таковой либо отсроченный результат [54, 55] и одновременно обладают плейотропными свойствами, не следует их применять для облегчения боли в горле. Их назначение может быть рассмотрено в особых клинических ситуациях: при тяжелой воспалительной реакции у взрослых [15] или угрозе асфиксии при инфекционном мононуклеозе у детей [36].

В настоящее время широко доступен большой спектр безрецептурных комбинированных препаратов топической терапии боли в горле при ОТ. Они рекомендованы в качестве дополнительного средства российскими клиническими руководствами [36, 45], могут быть использованы изолированно при вирусной этиологии ОТ или когда стрептококковый ОТ маловероятен. Препараты для локального применения выпускаются в виде различных лекарственных форм — спреев, таблеток и пастилок для рассасывания, растворов для орошения и полоскания горла. Помимо обезболивающих, они содержат компоненты, обладающие противовоспалительным (отличным от НПВП), антимикробным и регенерирующим действием, способны повысить эрадикацию БГСА и вирусов, ускорить выздоровление. Вместе с тем эффективность и безопасность таких препаратов должна быть доказана в соответствии с надлежащей клинической практикой. Также следует помнить, что спреи не рекомендованы для применения у детей <3 лет, а по некоторым данным <5 лет, из-за риска рефлекторного ларингоспазма [36].

Фиксированной комбинацией, которая может быть успешно использована в клинической практике у пациентов старше 6 лет, является бензалкония хлорид + тиротрицин + бензокаин (Доритрицин) в связи с достаточным научным и клиническим опытом применения как при вирусном тонизиллофаригнгите (в качестве единственного средства лечения), так и при бактериальном (одновременно с АБТ) [56—61]. Тиротрицин, один из трех компонентов препарата, является антимикробным пептидом, продуцируется Bacillus brevis (пробиотический вид для коммерческого применения), состоит из тироцидинов и грамицидинов и применяется для топического лечения заболеваний слизистых оболочек и кожи в течение уже более 60 лет [62, 63]. Широкий спектр антимикробной активности (главным образом, в отношении грамположительных бактерий и грибов) [64, 65], отсутствие негативных эффектов на окружающую микрофлору, поразительно низкий риск развития резистентности, а также вновь установленные биологические свойства, по мнению исследователей, могут быть основанием для расширения сферы применения [62, 63, 66]. Сочетание тиротрицина с анестетиком и противовоспалительным компонентом местного действия при высоком профиле безопасности — вполне разумный подход, который обеспечивает быстрое облегчение симптомов и может быть средством этиопатогенетического лечения ОТ без повреждения окружающей микробиоты. Отвечающие требованиям GMP исследования продемонстрировали сокращение боли в горле в течение 2 ч, достижение полной ремиссии в течение 3 дней, более быстрое выздоровление по сравнению с плацебо, возможность двукратного сокращения курса АБТ без рецидивов бактериального ОТ в течение 1 года. В контексте изучаемой темы важно, что приверженность лечению пациентов была высокой, а это является мощным фактором достижения успеха взаимодействий врача и пациента [58, 61].

В последние годы представлены некоторые доказательства эффективности и хорошей переносимости пастилок и спрея гидрохлорида амброксола в умеренных дозах, причем увеличение дозы не принесло значимого результата. Эффективность может быть осуществлена за счет возможного анестезирующего и противовирусного действий [67—69].

Пастилки с гексилрезорцином (amylmetacresol/2,4-dichlorobenzyl alcohol AMC/DCBA) в сочетании с лидокаином или без него, вероятно, могут принести пользу пациентам без признаков стрептококкового ОТ и осложнений для облегчения боли в горле [70, 71]. Показан быстрый антибактериальный эффект AMC/DCBA [72].

Имеется недостаточно доказательств для строгих рекомендаций по применению препаратов на основе других субстанций. Существуют сообщения о некоторых успехах применения фитопреператов, включая используемые в китайской медицине [73—78], гомеопатических препаратов с фиксированным составом в твердой или жидкой рецептуре Aconitinum + Atropinum sulfuricum + Mercurius cyanatus [79], Phytolacca americana + Guajacum officinale + Capsicum annuum [80] или другого состава [81, 82]. Необходимы дополнительные исследования, которые позволят определить точные преимущества последних.

В целом препараты топического действия могут облегчить боль в горле в соответствии с ожиданиями пациентов и уменьшить нагрузку АБТ, однако сложная схема применения некоторых из них потенциально снижает комплаенс пациентов и предпочтения врачей.

Какие факторы могут повлиять на эффективность лечения ОТ?

Клиническая неэффективность АБТ определяется как наличие клинических симптомов и отсутствие результатов лечения >5 дней. Бактериологическая неудача антимикробной терапии определяется как обнаружение БГСА или его антигенов путем посева или с помощью быстрого стрептотеста в течение 5 дней [83].

Примерно у 35% пациентов не удается достичь эрадикации БГСА после 10-дневного курса пенициллина [84]. Причин этому может быть несколько: несоблюдение дозы и длительности курса, недостаточное внутриклеточное проникновение при способности БГСА выживать внутри нее, кооперация БГСА с Moraxella catarrhalis, дисбиотические изменения локуса, способствующие конкурентным преимуществам БГСА (за счет продукции бактериоцинов и/или конкуренции за питательные вещества с комменсалами), устойчивость или толерантность к АБТ, резистентность к антибактериальным препаратам, продукция β-лактамаз окружающими бактериями, повторное заражение [83].

Имеются убедительные доказательства большей эффективности цефалоспоринов, клиндамицина и амоксициллина, чем пенициллина, для достижения санации от БГСА и снижения риска повторных эпизодов ОТ. Тем самым эти антибиотики могут быть достойным вариантом лечения эпизодов рецидивирующего тонзиллита [85, 86]. Однако выявлена высокая (более значительная у взрослых, чем у детей) устойчивость БГСА к эритромицину, который (включая другие макролиды) в настоящий момент не может быть препаратом выбора лечения ОТ [87].

Вопрос о применении средств, улучшающих состояние окружающей БГСА микробиоты, изучен недостаточно, хотя сообщалось, что она играет существенную роль в развитии респираторных инфекций [88, 89]. Хотя данных недостаточно, можно свидетельствовать, что применение пробиотиков S. salivarius K12 для лечения ОТ у взрослых не выявило убедительных преимуществ [90, 91]. Вместе с тем выбор более подходящего пробиотика и более высокая эффективность в детском возрасте должны быть учтены в клинической практике [92, 93].

Заключение

Наряду с известными проблемами в области лечения ОТ и тонзиллофарингита (широкий спектр возможных возбудителей и их сочетаний, отсутствие мощных инструментов для дифференциальной этиологической диагностики и специфических вакцин, трудный выбор АБТ) данная работа продемонстрировала самую актуальную на сегодня проблему в этой области — потребность резкого снижения АБТ-нагрузки на пациентов с ОТ и весомую роль субъективных факторов, которые влияют на выбор специалистов. Спектр этих факторов широк — от личных предпочтений врачей и потребности оправдать ожидания пациентов до определенной несогласованности международных клинических рекомендаций. Насущной потребностью здравоохранения во всем мире является объединение усилий по борьбе с антибиотикорезистентностью, стратегия по снижению которой принята и в России [94]. В данном контексте и учитывая высокий «резерв» возможного сокращения АБТ (ОТ — наиболее частое клиническое состояние, когда назначаются антибиотики у детей и взрослых), работа в этом направлении должна, безусловно, проводиться. Ее основными направлениями могут быть консолидация мнения научных сообществ для принятия международных рекомендаций по наилучшему ведению больных ОТ, проведение клинических исследований, которые определят оптимальный курс АБТ для лечения бактериального ОТ, а также (что наиболее актуально) разработают альтернативные стратегии с применением препаратов топического действия для лечения боли в горле и пробиотиков в качестве адъювантов. Эти исследования могут способствовать уверенности врачей, повысят результат и удовлетворят потребности пациентов. Увеличение доступности к скриниговому обследованию на БГСА у постели больного, образовательные мероприятия для врачей и населения могут также значительно помочь решению проблемы.

Финансирование: данная работа не финансировалась из дополнительных источников.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.