Сокращения:
ЗБС — затяжной бактериальный синусит
НР — нежелательные реакции
НЯ — нежелательные явления
ОБС — острый бактериальный синусит
ОНП — околоносовые пазухи
ОС — острый синусит
СНЯ — серьезные нежелательные явления
Введение
Острый синусит (ОС) — воспаление слизистой оболочки околоносовых пазух (ОНП) — традиционно занимает одну из лидирующих позиций в структуре заболеваний ЛОР-органов. Согласно статистическим данным, в Российской Федерации ежегодно более 10 млн человек переносят как минимум один эпизод ОС, при этом учитываются только тяжелые или осложненные случаи, в связи с чем реальные цифры заболеваемости оказываются на порядок выше [1, 2].
Несмотря на то что ОС является достаточно хорошо изученной патологией с понятным диагностическим и лечебным алгоритмом, в последнее время лечащим врачам все чаще приходится сталкиваться с атипичным, латентным и затяжным течением этого заболевания. В первую очередь это связано с широким и часто необоснованным использованием антибактериальных препаратов, в результате чего основными этиологически значимыми агентами в развитии ОС становится условно-патогенная полирезистентная микрофлора. Необходимо отметить, что в настоящее время противомикробные препараты используются не только в медицине, но и находят активное применение в пищевой и сельскохозяйственной промышленности, что также ведет к селекции устойчивых штаммов микроорганизмов и их участию в персистенции воспалительного процесса ОНП [3]. Кроме того, затяжное и рецидивирующее течение синусита может наблюдаться у соматически отягощенных пациентов, страдающих заболеваниями крови, аутоиммунной патологией, эндокринными расстройствами, в частности сахарным диабетом [4—6].
Основными критериями для постановки диагноза «затяжной бактериальный синусит» (ЗБС) является персистенция клинической симптоматики от 3 до 6 нед [7—9]. Наиболее часто затяжное течение бактериального синусита ассоциировано с Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, несколько реже, и преимущественно у детей, выделяют Moraxella catarrhalis; в небольшом числе наблюдений идентифицируют Staphylococcus aureus, Str. pyogenes и H. parainfluenzae [10—12]. Факторы патогенности (капсульный антиген, эндотоксины) гемофильной палочки обладают прямым цилитоксическим действием на структуры мерцательного эпителия, что приводит к развитию затяжного течения патологического процесса.
С учетом первостепенного влияния бактериальных патогенов на этиологию и патогенез ЗБС, наиболее значимым является рациональный выбор антибактериального препарата на догоспитальном этапе при первичном обращении пациента к врачу. Проведение антибиотикотерапии в амбулаторных условиях представляется достаточно непростой и крайне ответственной задачей, поскольку некорректное назначение терапии еще более будет способствовать затяжному течению заболевания, с возможным развитием гнойно-септических осложнений, требующих сложного и дорогостоящего стационарного лечения.
Назначение антибактериального препарата на догоспитальном этапе, как правило, носит эмпирический характер с учетом предполагаемого возбудителя заболевания, а также определения оптимального и безопасного пути введения антибиотика в организм пациента и своевременной оценки эффективности проводимой терапии не позже 3 сут [13]. При ЗБС антибактериальные препараты должны иметь высокую активность в отношении гемофильных патогенов (H. influenzae и H. parainfluenzae), которые являются наиболее значимыми возбудителями в развитии данных состояний.
Согласно клиническим рекомендациям по лечению бактериального синусита, препаратами первого выбора являются β-лактамные антибиотики (β-лактамы) — широко представленная группа современных антибактериальных препаратов, включающая как природные, так и полусинтетические соединения [13]. Одним из препаратов указанной группы, успешно зарекомендовавшим себя в терапии гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов, является цефиксим. С учетом активной персистенции H. influenzae при ЗБС и высокой чувствительности всех штаммов возбудителя к цефиксиму, выбор этого препарата представляется оптимальным [14, 15].
Цефиксим — представитель III поколения цефалоспоринов, обладающий высоким уровнем антибактериальной активности, в том числе в отношении пенициллин-резистентных пневмококков и устойчивых к β-лактамам гемофильных палочек и моракселл, и имеющий благоприятный профиль безопасности. Биодоступность препарата при пероральном приеме достигает 50%, при этом не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация в крови достигается через 3—4 ч, что крайне важно при затяжном синусите, т.к. активная персистенция H. influenzae в условиях длительного воспаления слизистой оболочки требует поддержания стабильных бактерицидных концентраций. Кроме того, период полувыведения цефиксима составляет от 3 до 4 ч, что позволяет использовать препарат 1 раз в сутки, повышая комплаентность терапии и достижение желаемого результата в сложных клинических ситуациях, включая затяжной характер течения острого бактериального синусита (ОБС) [16].
Среди всех препаратов цефиксима, доступных в практике врача-оториноларинголога, неоспоримым преимуществом обладают диспергируемые таблетки. Благодаря улучшенным фармакокинетическим свойствам, диспергируемая форма цефиксима позволяет поддерживать стабильную бактерицидную концентрацию препарата на период лечения, обеспечивая эрадикацию возбудителя, удобна в применении и обладает более благоприятным профилем безопасности по сравнению с другими пероральными формами. Цефиксим в форме диспергируемых таблеток представлен, в частности, российским лекарственным препаратом «Цефиксим ЭКСПРЕСС» (международное непатентованное наименование «цефиксим», ЗАО «ЛЕККО» (группа компаний«Фармстандарт», Россия). Исследование по оценке терапевтической эквивалентности препаратов «Цефиксим ЭКСПРЕСС» и «Супракс Солютаб», проведенное у больных ОБС, показало сопоставимость клинической эффективности на основании полученных данных. В связи с этим представляет интерес изучение терапевтической эквивалентности диспергируемых таблеток препарата «Цефиксим ЭКСПРЕСС» и референтного препарата «Супракс Солютаб» в терапии ЗБС, чем продиктована актуальность настоящего клинического исследования.
Цель исследования — изучение терапевтической эквивалентности препарата «Цефиксим ЭКСПРЕСС» и оригинального препарата «Супракс Солютаб» у больных ЗБС.
Материал и методы
Дизайн исследования
В рандомизированное открытое сравнительное клиническое исследование были включены 60 пациентов (21 мужчина и 39 женщин в возрасте от 21 до 67 лет; средний возраст 48,8±2,0 года) с ЗБС с односторонней локализацией в верхнечелюстной пазухе. Клиническое наблюдение за пациентами проводили в рамках рутинной медицинской практики в соответствии со всеми требованиями регуляторных органов. Все испытуемые подписывали добровольное информированное согласие на участие до начала исследования.
Критерии включения: взрослые пациенты (старше 18 лет); наличие письменного информированного согласия пациента на включение в клиническое наблюдение; диагноз ЗБС, т.е. наличие персистирующей клинической симптоматики синусита от 3 до 6 нед; средняя степень тяжести течения ЗБС; способность выполнять процедуры Программы клинического наблюдения и строго соблюдать указания врача относительно медикаментозной терапии.
Критерии невключения: индивидуальная непереносимость компонентов препаратов в анамнезе; наличие аллергии и/или непереносимости β-лактамных антибактериальных препаратов; отказ подписать информированное согласие на участие в клиническом исследовании; наличие сопутствующих соматических заболеваний в стадии обострения и декомпенсации; наличие иммуноскомпрометированного статуса по данным анамнеза (иммуносупрессивное состояние); наличие заболеваний, обусловливающих несостоятельность работы системы мукоцилиарного транспорта (например, муковисцидоз, синдромы цилиарной дискинезии); наличие других инфекционных заболеваний; тяжелые психические отклонения; онкологические заболевания; тяжелое органическое поражение печени и/или почек; прием антибактериального препарата цефиксим в течение 3 мес, предшествовавших началу исследования; необходимость назначения других антибактериальных препаратов; прием блокаторов канальцевой секреции, непрямых антикоагулянтов, карбамазепина, петлевых диуретиков; несоответствие критериям включения.
Критерии исключения: добровольный отказ пациента от участия в программе; развитие серьезных нежелательных реакций (НР); развитие в процессе лечения состояний, ассоциирующихся с критериями невключения, которых не было на момент включения в исследование; прием любых препаратов, относящихся к запрещенным; отсутствие динамики или отрицательная динамика клинических симптомов ЗБС на 3-и сутки проводимой терапии.
Случаев исключения пациентов из исследования не было.
Все прошедшие скрининг 60 пациентов были рандомизированы в две группы терапии в соотношении 1:1 методом непрозрачных запечатанных и последовательно пронумерованных конвертов.
Пациенты 1-й группы получали препарат «Цефиксим ЭКСПРЕСС» в форме диспергируемой таблетки по 400 мг 1 раз в сутки, внутрь, в течение 7 сут. Пациенты 2-й группы получали препарат «Супракс Солютаб» в форме диспергируемой таблетки по 400 мг 1 раз в сутки, внутрь, в течение 7 сут.
В соответствии с клиническими рекомендациями по лечению ОС, антибактериальную терапию дополняли при необходимости топическими препаратами (муколитики, деконгестанты) и пункцией верхнечелюстных пазух [13].
Всем пациентам проводили общеклиническое и рентгенологическое обследование для постановки диагноза ЗБС, включающее сбор жалоб, медицинского анамнеза, оториноларингологический осмотр с оценкой объективных клинических симптомов ЗБС (гиперемия слизистой оболочки полости носа, гнойное отделяемое в полости носа, затруднение носового дыхания).
Клинический исход (эффективность) терапии ЗБС (регресс клинической симптоматики) оценивал врач-оториноларинголог на визите 3. Достигнутые результаты лечения определялись следующим образом: выздоровление — полное исчезновение клинических симптомов ЗБС после проведенной терапии; улучшение — существенное уменьшение выраженности клинических симптомов ЗБС.
Скорость наступления клинического эффекта (с 1-х по 7-е сутки) выявляли по результатам опроса пациентов на визите 3, во время которого предлагалось ответить на вопрос «На какой день терапии Вы почувствовали снижение выраженности симптомов заболевания?» Оценивали выраженность следующих симптомов: гнойные выделения из полости носа, заложенность носа, повышение температуры тела, головная боль.
Безопасность проводимой терапии определяли путем подсчета числа случаев развития нежелательных явлений (НЯ) и НР и серьезных нежелательных явлений (СНЯ) при каждом визите. Учитывали данные осмотров и обследований пациентов, спонтанных сообщений/жалоб пациентов.
Общее клиническое впечатление от проводимой терапии оценивали пациенты по результатам заполнения шкалы CGI-I (Clinical Global Impression — Improvement) в баллах от 0 до 7 (0 баллов — не поддается оценке; 1 балл — состояние сильно улучшилось; 2 балла — состояние улучшилось; 3 балла — минимальное улучшение состояния; 4 балла — без изменений; 5 баллов — минимальное ухудшение состояния; 6 баллов — состояние ухудшилось; 7 баллов — состояние сильно ухудшилось) на визите 3. При этом анализировали, насколько общее состояние изменилось по сравнению с исходным состоянием (независимо от того, связано ли оно, по мнению оценивающего, исключительно с лекарственным лечением). По окончании исследования был проведен подсчет числа пациентов с результатом 1 и 2 балла по шкале CGI-I, что соответствует значительному улучшению состояния испытуемого [17].
Переносимость проводимой терапии оценивали по результатам заполнения 3-балльной шкалы на визите 3. Варианты оценки переносимости проводимой терапии: хорошая (НЯ не отмечены) — 1 балл; удовлетворительная (незначительные НЯ, которые не вызывали серьезных проблем у пациента и не требовали отмены препарата) — 2 балла; неудовлетворительная (НЯ оказывали значительное отрицательное влияние на состояние здоровья пациента и требовали отмены препарата и дополнительных медицинских мероприятий) — 3 балла [18].
Клиническое наблюдение включало три визита:
— Визит 1 (В1, очный) — до начала приема препарата на этапе скрининга и принятия решения о включении пациента в программу в соответствии с установленными критериями. После сбора жалоб, анамнестических данных, общеклинического и оториноларингологического осмотра проводили процедуру рандомизации в группы исследования и последующее назначение лекарственного препарата.
— Визит 2 (В2, дистанционный, звонок по телефону) — 3-и сутки от начала курса лечения. Проводили оценку изменения клинических симптомов ЗБС, в случае положительной динамики продолжали назначенное лечение, при отсутствии динамики или ухудшении состояния пациент исключался из исследования для подбора в дальнейшем другого варианта терапии. Также регистрировали НЯ, НР, СНЯ (число пациентов и тип).
— Визит 3 (В3, очный) — завершение терапии (7-е сутки приема препарата). По окончании лечения проводили повторно общеклинический и оториноларингологический осмотр, врач-исследователь оценивал клинический исход терапии на основании динамики симптомов ЗБС (хороший и удовлетворительный исходы расценивали как показатель эффективности терапии), регистрировали НЯ, НР, СНЯ. Также пациентам предлагалось заполнить шкалу переносимости лечения и шкалу общего клинического впечатления CGI-I.
По клиническим показаниям 18 пациентам с ЗБС (по 9 пациентов из каждой группы) была выполнена пункция верхнечелюстной пазухи. Патологический материал, полученный при его аспирации, был направлен на микробиологическое исследование.
Согласно протоколу исследования, планировалось проводить анализ данных по эффективности в популяциях пациентов PP (Per protocol — все рандомизированные пациенты, получившие терапию) и ITT (Intent-to-treat, все рандомизированные пациенты). Подгруппы пациентов PP и ITT в настоящем исследовании совпали.
Статистическую обработку и оформление результатов анализа осуществляли с помощью пакета статистических программ Microsoft Excel 2010 и системы Statistica 7.0. Выбор параметрических или непараметрических критериев для представления данных и тестирования статистических гипотез определяли по результатам критерия Колмогорова—Смирнова (заключение о наличии/отсутствии статистически значимых отличий распределения соответствующего показателя от закона нормального распределения). Сравнение качественных показателей между группами терапии выполняли с помощью критерия χ2 Пирсона или точного критерия Фишера. Для сравнения количественных показателей между группами терапии использовали t-тест Стьюдента для независимых совокупностей или U-критерий Манна—Уитни. Для сравнения количественных показателей в группах использовали T-критерий Вилкоксона. Для анализа дисперсии показателей в группах применяли метод ANOVA (смешанная модель). Статистические тесты были проведены для односторонней гипотезы при уровне статистической значимости, равном 0,05.
Результаты и обсуждение
При исходной оценке пациенты в группах исследования были сопоставимы по клиническим и демографическим характеристикам, половозрастная детализация представлена в табл. 1.
Таблица 1. Распределение пациентов в группах по полу и возрасту
| Параметр | 1-я группа | 2-я группа | р | |
| Пол | муж. | 18 (60,0%) | 21 (70%) | 0,42* |
| жен. | 12 (40,0%) | 9 (30%) | ||
| Возраст, годы, Me [Q1; Q3] | 40,0 [26,0; 58,0] | 38,2 [27,9; 57,0] | 0,47** | |
Примечание. * — критерий χ2 Пирсона; ** — критерий Манна—Уитни.
Из патологического материала, полученного от 18 пациентов, было выделено и идентифицировано 27 штаммов микроорганизмов. Качественно-количественный состав данной микробиоты представлен в табл. 2.
Таблица 2. Качественно-количественный состав микроорганизмов, выделенных от пациентов с затяжным бактериальным синуситом
| Возбудитель | Число штаммов | |
| абс. | % | |
| H. influenzae | 14 | 51,9 |
| Neisseria spp. | 5 | 18,5 |
| Streptococcus spp. | 2 | 7,4 |
| Pseudomonas aeruginosa | 1 | 3,7 |
| S. aureus | 1 | 3,7 |
| Прочие | 4 | 14,8 |
| Общее число штаммов м/о | 27 | 100,00 |
По результатам проведенных исследований, ведущим патогеном у пациентов с ЗБС явилась гемофильная палочка (51,9%), что подтверждает обоснованность выбора антибактериального препарата.
Проведение антибактериальной терапии препаратом цефиксим в течение 7 сут характеризовалось значимым объективным клиническим улучшением у всех пациентов с ЗБС, независимо от группы сравнения. За период наблюдения и на момент окончания курса лечения никому из участников исследования не потребовалось назначения дополнительной терапии или замены антибактериального препарата. В 1-й группе, которая получала препарат «Цефиксим ЭКСПРЕСС», в большем числе случаев (21 пациентов; 70%) наблюдалось полное выздоровление, чем во 2-й группе (19 пациентов; 63,3%), которая получала оригинальный препарат (рис. 1). Улучшение клинической симптоматики на момент окончания терапии отмечено у 9 (30%) пациентов в 1-й группе против 11 (36,67%) во 2-й группе. Необходимо отметить отсутствие гнойного отделяемого на визите 3 у всех испытуемых. Различия между группами не были статистически значимы (точный тест Фишера, p=0,78).
Рис. 1. Клинический исход терапии у пациентов обеих групп с затяжным бактериальным синуситом.
На 3-и сутки лечения на наличие скудных гнойных выделений из полости носа указали 22 (73,33%) пациента в 1-й группе против 21 (70%) пациента во 2-й группе. Повышенная температура тела (выше 36,6 °C) наблюдалась у 25 (83,3%) пациентов в 1-й группе и у 23 (76,67%) пациентов во 2-й группе; ощущение заложенности носа беспокоило 28 (93,3%) пациентов в 1-й группе и 26 (86,67%) пациентов во 2-й группе. Головная боль на этом этапе исследования отсутствовала у всех пациентов в обеих группах. По всем четырем показателям различия между группами оказались статистически не значимы (точный тест Фишера; p=0,77; p=0,74; p=0,66; p=1,0 соответственно).
На визите 3 из описанных симптомов сохранялись только жалобы на заложенность носа у 4 (13,33%) пациентов в обеих группах. Динамика клинических симптомов ЗБС у пациентов обеих групп представлена на рис. 2.
Рис. 2. Динамика клинических симптомов у пациентов обеих групп с затяжным бактериальным синуситом на фоне терапии.
Оценка симптомов ЗБС на 7-е сутки лечения показала положительную динамику у всех участников исследования. По шкале клинического впечатления CGI-I очень сильное улучшение определили 23 (76,67%) пациента 1-й группы, тогда как во 2-й группе — 22 (73,33%) пациента. Сильное улучшение отметили 7 (23,3%) пациентов в 1-й группе и 8 (26,67%) пациентов во 2-й группе. Различия между группами не были статистически значимы (критерий χ2 Пирсона, p=0,77).
Анализ данных оториноларингологического осмотра отразил сопоставимость клинической эффективности сравниваемых препаратов на момент окончания наблюдения. Во время визита 3 гиперемия слизистой оболочки (включая невыраженную гиперемию) была отмечена лишь у 5 (16,67%) пациентов 1-й группы против 10 (33,3%) пациентов 2-й группы. Затруднение носового дыхания выявлено у 4 (10%) пациентов в 1-й группе и у 2 (6,67%) пациентов во 2-й группе. Гнойное отделяемое в полости носа отсутствовало у всех испытуемых при осмотре во время визита 3. Таким образом, к 3-му визиту наблюдался выраженный регресс клинической картины ЗБС по всем 3 ключевым симптомам в обеих группах сравнения. Различия между группами оказались статистически не значимы по всем описанным параметрам (точный тест Фишера; p=0,15; p=0,66; p=1,0 соответственно). Динамика объективных клинических признаков ЗБС у пациентов обеих групп представлена в табл. 3.
Таблица 3. Динамика объективных клинических признаков затяжного бактериального синусита у пациентов обеих групп на фоне лечения, абс. (%)
| Объективные симптомы | 1-я группа | 2-я группа | р | ||
| исходно | 7-е сутки | исходно | 7-е сутки | ||
| Гиперемия слизистой оболочки полости носа | 30 (100) | 5 (16,67) | 30 (100) | 10 (33,33) | 0,15 |
| Гнойное отделяемое в полости носа | 24 (100) | 0 | 28 (93,3) | 0 | 1,0 |
| Затруднение носового дыхания | 21 (70) | 4 (13,3) | 21 (70) | 2 (6,67) | 0,66 |
Скорость наступления клинического эффекта, по данным опроса участников исследования, во время визита 3 была сопоставима в обеих группах сравнения. Ко 2-м суткам лечения улучшение самочувствия отметил 21 (70%) пациент в 1-й группе и 23 (77%) пациента во 2-й группе. К 3-м суткам терапии все пациенты исследуемых групп сообщали о наступлении клинического эффекта.
Важным аспектом проводимой антибактериальной терапии является ее безопасность. По результатам оценки НЯ в группе препарата «Цефиксим ЭКСПРЕСС» у 1 (3,33%) пациента было отмечено ощущение сухости во рту после приема антибиотика. Среди пациентов, получавших «Супракс Солютаб», также у 1 (3,33%) пациента были зарегистрированы НЯ в виде диареи и тошноты. Во всех эпизодах степень тяжести НЯ, связанных с приемом антибактериального препарата, была легкая и не потребовала прекращения лечения. СНЯ в процессе лечения в группах зарегистрировано не было.
Для действующего вещества цефиксим характерна хорошая переносимость лечения, что подтверждают и результаты настоящего исследования [16]. Анализ общей переносимости проводимой терапии по итогам заполнения пациентами 3-балльной шкалы на визите 3 продемонстрировал хорошую переносимость у 29 (96,6%) пациентов 1-й группы против 28 (93,3%) пациентов во 2-й. Удовлетворительную переносимость отметил 1 (3,33) пациент в 1-й группе и 2 (6,67%) пациента во 2-й группе.
Заключение
За последние годы не только не отмечено снижения заболеваемости ОС, но и наблюдается устойчивая тенденция к росту данной патологии как в России, так и во всем мире. Согласно последним статистическим данным Департамента здравоохранения Москвы, распространенность синуситов составляет 1420 случаев на 100 тыс. взрослого населения [1, 2]. Ситуация осложняется все более частым выявлением атипичного и затяжного течения ОС, что может быть связано как с некорректным назначением антибактериальных препаратов, так и появлением полирезистентных штаммов микроорганизмов и наличием коморбидности с хроническими соматическими заболеваниями. В таких условиях особенно важно подбирать максимально эффективные и безопасные препараты в формах, удобных для применения и сохранения комплаентности к лечению.
Современная эпидемиология и чувствительность респираторных патогенов к цефиксиму являются основой для достижения высокой клинической эффективности препарата, в том числе при затяжном течении ОС, что нашло отражение в соответствующих клинических рекомендациях [13]. Дополнительно, принимая во внимание немаловажные аспекты экономической выгоды пероральной антибактериальной терапии, важность поддержания приверженности лечению, благодаря удобству и безопасности применения, выбор цефиксима именно в диспергируемой форме следует признать сегодня примером рационального подхода к лечению пациентов с ЗБС.
В настоящее время, ввиду ограниченной доступности оригинальных антибактериальных препаратов, наличие воспроизведенного препарата с сопоставимыми фармакотерапевтическими свойствами позволит охватить современной фармакотерапией большее число больных.
В представленном исследовании изучали терапевтическую эквивалентность двух препаратов цефиксима (воспроизведенного препарата «Цефиксим ЭКСПРЕСС» и референтного препарата «Супракс Солютаб») у больных ЗБС. Результаты применения препарата «Цефиксим ЭКСПРЕСС» были сопоставимы с данными, полученными у пациентов группы сравнения, как по выраженности клинического ответа, так и по динамике регресса симптомов ЗБС. Таким образом, препарат «Цефиксим ЭКСПРЕСС» обладает высокой эффективностью в лечении ЗБС, сопоставимой с референтным препаратом.
Полученные в ходе исследования результаты свидетельствуют о хорошей переносимости и безопасности применения препарата «Цефиксим ЭКСПРЕСС», сопоставимой с оригинальным препаратом.
Анализ представленных данных позволяет говорить о терапевтической эквивалентности применения препаратов «Цефиксим ЭКСПРЕСС» и «Супракс Солютаб».
Участие авторов:
Концепция статьи — А.И. Крюков, Г.Н. Изотова, А.В. Гуров, Г.Б. Шадрин
Сбор и обработка материала — Г.Б. Шадрин, П.К. Зотова
Написание текста — А.В. Гуров, М.А. Юшкина, А.В. Мужичкова
Редактирование — А.В. Гуров, Г.Б. Шадрин
Конфликт интересов.
Исследование выполнено при поддержке АО «Фармстандарт».
Conflict of interest.
The study was carried out with the support of АО «Farmstandart».