Введение

Опухоли головы и шеи (ОГШ) представляют собой биологически гетерогенную группу злокачественных новообразований, имеющих сходное анатомическое происхождение. Согласно рекомендациям ВОЗ, принято выделять различные анатомические сайты в ОГШ, такие как губа, язык, полость рта, миндалины, ротоглотка, носоглотка, гортаноглотка, полость носа, среднее ухо и придаточные пазухи, гортань [1]. Большая часть опухолей происходит из слизистой оболочки, и приблизительно 85% из них морфологически охарактеризованы как плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) (head and neck squamous cell carcinoma — HNSCC). ПРГШ является 6-м наиболее распространенным раком, ежегодная заболеваемость — около 550 тыс. случаев и почти 380 тыс. смертельных случаев, в основном в менее развитых странах [2]. В структуре злокачественных новообразований в России рак слизистой оболочки полости рта (РПР) и рак ротоглотки (РРГ) находятся на 4-м месте. Каждый год регистрируется более 80 тыс. новых случаев с данными локализациями [3].

Факторы риска развития рака головы и шеи включают в себя употребление табака и алкоголя, воздействие ультрафиолетового (УФ) излучения, различные вирусные инфекции, в частности вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ) и вирус папилломы человека (ВПЧ), а также воздействие окружающей среды [4]. В настоящее время считают, что именно вирусная инфекция является основной причиной роста заболеваемости плоскоклеточным раком области головы и шеи, причем его частота увеличивается у молодых пациентов, а также у не употребляющих табак и алкоголь [5]. В настоящее время показана тесная связь между воздействием ВЭБ и развитием рака носоглотки [6]. Возможная этиологическая роль ВПЧ при раке ротоглотки подтверждается растущим количеством исследований. Во всем мире распространенность ВПЧ-инфекции в опухолях головы и шеи имеет варьирующие показатели, средняя частота встречаемости оценивается в 20—26% [7]. Другие исследования свидетельствуют о частоте встречаемости вируса в достаточно широком диапазоне — от 12,8 до 59,9% [8—10].

Стоит отметить, что в развитие ВПЧ-ассоциированных карцином вовлечены разнообразные биологические и экологические факторы, такие как иммунный статус, гормональные изменения, паритет, привычки питания, употребление табака и коинфекция с другими инфекциями. С одной стороны, эти кофакторы вносят вклад в персистирующую инфекцию ВПЧ с помощью разнообразных механизмов, связанных с иммунным контролем и влиянием на возникновение и прогрессирование опухоли. С другой стороны, инфекция ВПЧ совместно с другими факторами также может вызывать и противоопухолевые эффекты [11—13]. За последние 20 лет было показано, что пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), имеют высокий риск развития некоторых видов рака, таких как рак шейки матки и некоторые неходжкинские лимфомы [14]. Интересно, что раковые заболевания, возникающие в контексте иммуносупрессии, вызванной ВИЧ, обычно связаны с последующей инфекцией онкогенными вирусами, такими как ВЭБ и ВПЧ [15].

Таким образом, анализ данных литературы показал, что вопрос о значении коинфекции в развитии ОГШ все больше и больше обсуждается во всем мире. В настоящем обзоре приведено множество работ об инфицированности опухолей головы и шеи в разных странах, при разных локализациях ОГШ, типы вирусов и другие данные. Проведен сравнительный анализ данных о встречаемости коинфекции при ОГШ в России и в мире.

Коинфекция при опухолях головы и шеи

Роль ВПЧ при раке головы и шеи хорошо известна, однако лишь у небольшого процента ВПЧ-позитивных пациентов развивается рак в данной области [15]. Исходя из этого, можно предположить, что вирус является неотъемлемым фактором процесса малигнизации, но далеко не в полной мере определяет риск развития рака [15]. В настоящее время многие исследования свидетельствуют о важной роли других вирусов и коинфекции в развитии плоскоклеточных карцином области головы и шеи. В литературе появляется все больше данных о наличии сопутствующей с ВПЧ коинфекции и возможной корреляции между инфекцией несколькими онкогенными вирусами и канцерогенезом [16—18]. В таблице приведены данные о частоте встречаемости коинфекции при различных локализациях ОГШ.

Международное агентство по изучению рака (International Agency for Research on Cancer — IARC) классифицировало 7 вирусов, 1 бактерию и 3 паразита, которые могут быть вовлечены в канцерогенез: вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С (ВГС), ВПЧ (типы высокого риска), ВЭБ, вирус герпеса 8-го типа (ВГЧ-8), ВИЧ, Т-лимфотропный вирус человека (Human T-lymphotropic virus, HTLV-1), Helicobacter pylori, Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis и Schistosoma haematobium [19].

Предложено три механизма онкогенеза, обусловленного инфекцией этими агентами:

1. Хроническое воспаление. Некоторые патогены активно реплицируются в тканях, тем самым вызывая их воспаление (ВГВ, ВГС, H.pylori);
2. Скрытая инфекция с высоким онкогенным потенциалом. Вирусы долгое время персистируют в организме бессимптомно, но продуцируют много онкогенных белков (ВЭБ, ВГЧ-8, ВПЧ и HTLV-1);
3. Содействие другой инфекции. Например, ВИЧ, который не обладает онкогенным потенциалом, но подавляет иммунитет и позволяет другой инфекции активно поражать клетки [19].

Вирусные онкогены играют важную роль в постоянной пролиферации и выживании инфицированных клеток, что приводит к злокачественной трансформации. Известно, что высокая активность любого из вирусных онкопротеинов обычно индуцирует ДНК-повреждающие агенты (DNA Damage Response, или DDR-сигнальный путь), что приводит к апоптозу или клеточному старению. Однако другие продукты вирусной природы предотвращают этот процесс, приводя к накоплению мутаций, геномной нестабильности и злокачественной клеточной трансформации (взаимодействие этих вирусных факторов важно для злокачественной трансформации) [32]. Взаимодействие двух или более вирусных факторов является распространенным механизмом, который приводит к увеличению числа инфицированных клеток с генетическими аномалиями [9, 33]. В этой связи в последнее время появляется все больше данных о том, что коинфекция несколькими агентами в некоторых случаях ускоряет развитие рака. Например, паразитарная или бактериальная инфекция в сочетании с вирусом Т-клеточной лейкемии человека 1-го типа является фактором риска развития Т-клеточной лейкемии у взрослых. ВЭБ и малярия тесно связаны с эндемической лимфомой Беркитта в странах Африки. Инфекция ВИЧ 1-го типа сопровождается различными типами рака, вызванного многими инфекционными агентами [34].

ВЭБ является герпесвирусом, переносимым более чем 90% населения планеты, передается орально и обладает положительным тропизмом к лимфоидным и эпителиальным клеткам [35]. Он не относится к онкогенными вирусам, но играет важную роль в канцерогенезе, а также может влиять на прогноз заболевания. Наличие ДНК вируса коррелирует с вероятностью рецидива и отдаленными метастазами [36]. ВЭБ взаимодействует с клеточным рецептором CD21 на поверхности В-клеток, который опосредует слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной для облегчения проникновения вируса в клетку [37]. Высокая экспрессия CD21 наблюдается в эпителии миндалин, что делает данную локализацию резервуаром для латентной формы вируса [38]. Сравнительно недавнее исследование показало, что при плоскоклеточных карциномах, пораженных ВЭБ, обнаруживается высокое содержание интегрированной формы ВПЧ и это ассоциировано с приобретением клетками инвазивного фенотипа [39]. Наличие ВЭБ-инфекции при злокачественных изменениях свидетельствует об остановке роста и последующем старении клеток. Однако коинфекция с ВПЧ приводит к тому, что при деградации белков ВПЧ Е6 и Е7 происходят клеточные изменения, которые способствуют прогрессированию клеточного цикла ВЭБ и установлению стабильной персистирующей инфекции [40]. В исследованиях W.B. Huang и соавт. [22] было показано, что пациенты с наличием моноинфекции ВПЧ имели более высокие показатели 5-летней безрецидивной выживаемости для II (p=0,01) и IV стадии (p=0,02) по сравнению с группой больных с наличием вирусной коинфекции ВЭБ. Авторами был сделан вывод, что ВЭБ может способствовать быстрому прогрессированию ВПЧ-позитивного плоскоклеточного рака. При анализе данных таблицы было установлено, что чаще всего ВЭБ встречался вместе с ВПЧ, средняя частота встречаемости равна 9,75%, самый высокий показатель отмечен в Польше (34,1% случаев) и Швеции (21% случаев). Интересно, что для России характерно наличие в опухоли коинфекции ВЭБ и цитомегаловируса (9,5% всех случаев), а также ВЭБ и вируса простого герпеса (6,7% всех случаев).

ВИЧ является членом семейства вирусов Retroviridae и этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). ВИЧ проявляет тропизм для ряда типов клеток, включая моноциты, дендритные клетки и эпителиальные клетки, однако основной его мишенью является CD4⁺ Т-лимфоциты, которые он истощает при помощи различных механизмов, приводя к иммунодефициту [41]. В связи с тем, что ведущую роль в элиминации ВПЧ-инфекции играет иммунный ответ хозяина, считается, что ВИЧ влияет на патогенез ВПЧ. Также ВИЧ может усиливать чувствительность клеток для проникновения ВПЧ в базальные слои путем разрушения эпителиального барьера слизистой оболочки [42]. И действительно, ВИЧ-инфицированные клетки продуцировали воспалительные цитокины, которые нарушали образование плотных контактов и функцию эпителиального барьера [43]. Установлено, что у более 60% ВИЧ-позитивных пациентов с карциномами ротоглотки в опухолевых клетках обнаруживается папилломавирусная инфекция [44]. Работы американских исследователей свидетельствуют о наличии коинфекции между ВИЧ и ВПЧ, а также ВИЧ и ВПГ (7% и 7% соответственно) при ОГШ, что является наиболее распространенной инфекцией в США (см. табл.).

Примечание. FFPE formalin-fixed paraffin-embedded (формалин-фиксированные парафиновые блоки); FF fresh-frozen (замороженная ткань); ПЦР — полимеразная цепная реакция; ВПЧ — вирус папилломы человека; ВЭБ — вирус Эпштейна—Барр; ВП — вирус полиомы человека; MCPV — полиомавирус клеток Меркеля; ВПГ — вирус простого герпеса; ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; ЦМВ — цитомегаловирус; ВГЧ — вирус герпеса человека.

Вирус полиомы человека (ВП) относится к группе возможно канцерогенных для человека [45]. Интегрированная форма ДНК ВП была обнаружена при различных злокачественных новообразованиях, в частности при опухолях головного мозга, нейробластомах, опухолях мочевыводящих путей, вульвы и шейки матки, карциномах губ и языка, а также в саркоме Капоши [46]. По данным некоторых исследований, ДНК ВП была обнаружена у 18,5% пациентов с плоскоклеточной карциномой ротовой полости [21]. В таблице приведены данные польских исследователей, которые показывают, что чаще всего ВП был тесно связан с ВПЧ и ВЭБ. В первом случае частота выявления коинфекции — 22% (в 18 из 82 случаев), во втором — 23,2% (в 19 из 82 случаев).

В отличие от других вирусов, которые усиливают совместную опухолевую прогрессию, аденоассоциированный вирус (ААВ) является защитным фактором при ВПЧ-опосредованном раке. Большинство взрослых (от 80 до 90%) инфицированы ААВ. Было показано, что коинфекция ААВ и ВПЧ при раке шейки матки коррелировала со сниженным риском развития поражений шейки матки высокой степени злокачественности [47]. Экспрессия белков E1, E2 и E6 играет важную роль в усилении репликации AAV2 типа (AAV2), белковым продуктом которого является Rep78, ингибирующий ранний промотор P97, необходимый для экспрессии онкогенов ВПЧ E6 и E7 [48]. Исследования in vitro при РШМ показали, что ААВ предотвращает репликацию ВПЧ и, следовательно, может защищать инфицированных пациентов от развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии. Тем не менее исследования in vivo женщин с цервикальной ВПЧ-инфекцией весьма противоречивы относительно роли данного вируса в канцерогенезе шейки матки [49, 50]. В настоящее время нет исследований, которые бы показывали связь между ААВ и плоскоклеточными карциномами головы и шеи. Однако стоит сказать, что данный вирус привлекателен для генной терапии и может являться маркером благоприятного течения заболевания.

Анализ данных литературы показал (см. табл.), что в среднем частота встречаемости коинфекции при ОГШ варьирует в пределах от полного отсутствия до 15,6%. Отсутствие или низкий уровень коинфекции при плоскоклеточных карциномах области головы и шеи отмечены лишь в 3 исследованиях из 13, в них входили следующие страны: Чехия (0 из 62 случаев, 0%), Китай (8 из 1328 случаев, 0,6%) и Япония (2 из 59 случаев, 3%). Проанализировав данные по наличию коинфекции при различных локализациях, можно сказать, что чаще всего коинфекция присутствовала при раке гортани (4 из 13 исследований) и раке ротоглотки (3 из 13 исследований). Причем частота детекции коинфекции при раке гортани составила 23% всех случаев, а при раке ротоглотки — 20%.

Сочетание ВПЧ и ВЭБ находилось в рамках от 12,5 до 34,1%. Здесь лидирующую позицию по частоте встречаемости заняла Польша (34,1%), за ней — Россия (21,5%) и Швеция (21%). Цитомегаловирусная инфекция в сочетании с ВЭБ занимает второе место по обнаружению при ОГШ. Интересно, что чаще всего коинфекция данных вирусов была детектирована в Европейском регионе (Польша, Чехия, Швеция, Финляндия) (15,6%) и на территории РФ (9,5%). Что касается ВИЧ-инфекции, связанной с другими типами вируса, то данные исследования проводили только в Америке и показатели оказались достаточно высокими (см. табл.). Так, коинфекция ВИЧ и ВПГ, а также ВИЧ и ВПЧ наблюдалась в 7% случаев (2 из 28 случаев соответственно), в то время как распространенное в других странах сочетание ВПЧ и ВЭБ в США обнаружено не было. В России превалирующим сочетанием вирусной коинфекции было ВЭБ и ЦМВ (9,5%), за ним следовало ВЭБ и ВПГ (6,7%). Распространенная в мире коинфекция ВПЧ и ВЭБ в РФ встречалась редко и составила 4% всех случаев.

Заключение

Таким образом, учитывая высокую частоту коинфекции с другими онкогенными вирусами при ОГШ, не исключено, что только ВПЧ-инфекции оказывается недостаточно для злокачественной трансформации слизистой оболочки. С другой стороны, некоторые работы свидетельствуют о возможной связи вирусной коинфекции и опухолевой прогрессии. В настоящее время механизмы взаимодействия инфекционных агентов при канцерогенезе и росте опухоли только начинают изучаться, и это представляет собой новое интересное направление онковирусологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.