Савлевич Е.Л.

Кафедра оториноларингологии ФГБУ ДПО «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ, Москва, Россия, 121359

Козлов В.С.

Кафедра оториноларингологии ФГБУ УНМЦ УД Президента РФ

Жарких М.А.

ФГБУ «Поликлиника №5» Управления делами Президента РФ Москва, Россия, 119121

Изучение эффективности и безопасности нового цефалоспоринового антибиотика при лечении острого бактериального риносинусита

Журнал: Вестник оториноларингологии. 2016;81(6): 73-77

Просмотров : 19

Загрузок : 2

Как цитировать

Савлевич Е. Л., Козлов В. С., Жарких М. А. Изучение эффективности и безопасности нового цефалоспоринового антибиотика при лечении острого бактериального риносинусита. Вестник оториноларингологии. 2016;81(6):73-77. https://doi.org/10.17116/otorino201681673-77

Авторы:

Савлевич Е.Л.

Кафедра оториноларингологии ФГБУ ДПО «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ, Москва, Россия, 121359

Все авторы (3)

Согласно рекомендациям основного европейского рекомендательного документа по риносинуситу (European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps — EPOS, 2012), основой терапии острого бактериального риносинусита (ОБРС) являются антибактериальные препараты [1]. Острый риносинусит находится на пятом месте по частоте назначения антибиотиков в США [2]. По Р.Ф. такой статистики не опубликовано. По данным зарубежных и российских исследователей, основными возбудителями острого бактериального синусита являются Streptococcuspneumoniae, Haemophilusinfluenzae, продуцирующие токсины, которые блокируют деятельность мукоциллиарного транспорта и повреждают респираторный эпителий, а также Moraxellacatarrhalis и Streptococcuspyogenes [3]. Pseudomonasaeruginosa высевается у пациентов при нозокомиальном синусите, муковисцидозе, при иммунодефицитных состояниях, в том числе ВИЧ-инфекции [4, 5]. Кроме того, в последнее время у пациентов c острым бактериальным риносинуситом без иммунологических нарушений отмечается рост St. aureus [6]. В целом в РФ ОБРС пневмококковой этиологии встречается в 44,9% во всех возрастных группах, в 17,3% его причиной является Haemophilusinfluenza(данные культурального исследования содержимого синуса, полученного путем аспирации) [7]. Эта информация имеет практическую ценность, так как в реальной врачебной практике при остром риносинусите назначение антибактериальной терапии проводится эмпирически, в связи с тем, что для определения возбудителя и его чувствительности к антибиотикам необходимы культуральные методы исследования, а они требуют затрат определенного количества времени до получения результатов. Поэтому доктор принимает решение о назначении антибиотика, учитывая спектр действия, уровень резистентности к этому препарату, профиль безопасности, кратность приема, фирму и страну-изготовителя. В то же время антибиотики — единственный класс лекарственных препаратов, активность которых со временем снижается, и одновременно прогрессивно уменьшается число новых синтезированных антибиотиков. Проблема борьбы с антибиотикорезистентностью бактерий в настоящий момент становится одной из самых актуальных проблем общества. По данным известного британского экономиста Джима О’Нила, ежегодная смертность от инфекций, устойчивых к антибактериальной терапии, составляет в среднем 700 тыс. человек. Если экстраполировать нынешние тенденции на 2050 г., получится, что к середине века излечимые сегодня болезни унесут 10 млн человеческих жизней. Таким образом, рациональный выбор антимикробного препарата для эмпирической терапии является крайне актуальным вопросом: с одной стороны, следует избегать «стрельбы из пушек по воробьям», с другой — нельзя не учитывать возможность резистентности возбудителей. Один из способов влияния на рост резистентности — избегание использования одних и тех же соединений: чем больше разнообразие антибиотиков, которые применяют пациенты, тем сложнее бактериям выработать к ним устойчивость [8]. Второй аспект, который необходимо учитывать при назначении антимикробных препаратов, — безопасность терапии. К сожалению, в погоне за эффективностью вопросам безопасности часто не уделяется должного внимания. Ниже приведены основные характеристики отдельных классов препаратов, рекомендованных для терапии ОБРС, а также новые данные о безопасности применения цефалоспоринов у пациентов с аллергией на пенициллины.

Практически во всех отечественных и зарубежных руководствах препаратами старта при терапии острого риносинусита считаются защищенные пенициллины, в частности амоксициллина клавуланат. Основные механизмы защиты бактерий от этого ряда лекарственных препаратов: продукция ферментов, разрушающих связи β-лактамного кольца (β-лактамазы) и/или модифицирующих антибиотик, и изменение в клетке микроорганизма структуры мишени — пенициллинсвязывающих белков (ПСБ) транспептидазы и карбоксипептидазы, отвечающих за синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий. Добавление клавулановой кислоты как ингибитора β-лактамазы неплохо справляется с первым механизмом, но не решает проблему со вторым, поскольку механизм резистентности пневмококка к пенициллину связан не с продукцией β-лактамаз, а с модификацией ПСБ [7]. Относится ли это ко всему классу β-лактамов? К счастью, нет: перекрестная устойчивость между отдельными β-лактамами неполная. Значительная часть штаммов Str. pneumoniae, устойчивых к пенициллину, сохраняет чувствительность к цефалоспоринам III поколения и карбапенемам [9].Что касается продукции β-лактамаз, то необходимо учитывать, что в последнее время отмечается увеличение количества β-лактамаза-позитивных и амоксициллин-клавуланат-резистентных штаммов H. Influenzae (в США до 27—43%) [10—12]. Из осложнений при применении комбинации амоксициллин + клавуланат примерно в 24% случаев возникает диарейный синдром, связанный с побочными эффектами клавулановой кислоты из-за ее неполного всасывания и усиления моторики тонкого кишечника [13, 14]. Клавуланат на 13—23% увеличивает риск холестатического или гепатоцеллюлярного поражения печени, которое чаще всего носит транзиторный характер и через несколько недель функция печени полностью восстанавливается. С другой стороны, существует вероятность возникновения этого осложнения через 8 нед после окончания курса антибиотикотерапии или увеличение его продолжительности с развитием дуктопении или персистирующего поражения печени [15]. Холестаз может возникать в результате непосредственного воздействия на гепатоциты или мелкие и крупные желчные протоки [16]. По данным британских врачей, при приеме амоксициллина клавуланата желтуха была зарегистрирована в 9,91 случая на 100 000 пациентов [15].

Макролиды при остром синусите являются альтернативными препаратами второй линии и в основном рекомендуются при непереносимости β-лактамов. В руководстве по ведению взрослых и детей с ОРС Американского общества по инфекционным болезням (IDSA) макролиды (кларитромицин и азитромицин) не рекомендуются для эмпирической терапии в связи с высокими показателями резистентности у пневмококков (30%). В азиатских регионах ситуация в отношении снижения чувствительности к антибиотикам этого класса еще более печальная [12]. В РФ, согласно последним данным мониторинга резистентности, уровень резистентности к азитромицину и кларитромицину превысил 20% порог, что обусловливает необходимость на некоторое время ограничить массовое применение макролидов, оставив их для лечения хронического риносинусита [19]. Основным механизмом развития резистентности к макролидам являются модификация мишени (50S субъединица бактериальной рибосомы), при этом стрептококковые метилазы индуцируются всеми классами макролидов, что приводит к развитию устойчивости ко всем антибиотикам данного класса. Кроме того, специальный белок-транспортер грамположительных бактерий способен выводить из клетки 14- и 15-членные макролиды, хотя этот механизм имеет меньшую клиническую значимость [9]. Дополнительно 14-членные макролиды (в том числе кларитромицин) ингибируют систему цитохрома-450, что приводит к накоплению токсических метаболитов с непосредственным токсическим или опосредованным иммунологическим поражающим воздействием на печень [20]. Возможно развитие холестатического гепатита или дуктопении [21]. Кроме того, необходимо помнить о кардиотоксичности макролидов при их назначении. Аритмогенный потенциал 14-членных макролидов выше, чем 15-членных [22].

Респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) не рекомендованы для начального этапа терапии ОБРС, хотя обладают высокой активностью в отношении всех возбудителей, включая пневмококк, M. catarrhalis и β-лактамаза-продуцирующих H. influenzae. По результатам метаанализа сравнения эффективности респираторных фторхинолонов и β-лактамных антибиотиков (амоксициллина клавуланат и цефалоспорины III поколения) не получено достоверной разницы в сроках регресса клинических симптомов, зато частота побочных эффектов при применении респираторных фторхинолонов была в 2 раза выше [23]. Основными механизмами развития устойчивости к хинолонам является модификация структуры мишени (топоизомераз) и активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс) специальными транспортными системами [9]. Побочные реакции при приеме фторхинолонов возникают у 3—17% больных [24]. При одновременном приеме препарата и воздействии на кожу ультрафиолетовых лучей возможна реакция фотосенсибилизации разной степени выраженности: от незначительной эритемы или везикул до токсического эпидермального некролиза и кожного васкулита [25]. Механизм гепатотоксического действия фторхинолонов связан с образованием в ходе метаболизма препарата окислительных радикалов в печени, что ведет к повреждению гепатоцитов, некрозу и дегенерации печеночной ткани; диапазон поражения — от повышения печеночных ферментов, желтухи, холестатического гепатита до фульминантного гепатита с печеночной недостаточностью [26]. В амбулаторной практике основное значение имеет потенциальная нейротоксичность фторхинолонов. Индикатор просудорожной активности, характеризующий возбуждающее действие на ЦНС, существует вo всех поколениях этих антибиотиков и проявляется головной болью, головокружением и сонливостью [27]. Одним из наиболее опасных побочных эффектов, связанных с приемом препаратов этой группы, является нарушение ритма, в том числе развитие желудочковых аритмий, а удлинение интервала QT в настоящее время рассматривается как групповое свойство фторхинолонов [24]. Еще одним отличительным свойством препаратов этой группы является развитие в любом возрасте тендинита и возникновение риска разрыва сухожилия, чаще всего ахиллова, что ограничивает их применение в пожилом возрасте [27]. Кроме того, фторхинолоны противопоказаны при беременности, кормлении грудью, детям и подросткам до 18 лет. В мае 2016 г. FDA выпустила рекомендации об ограничении применения фторхинолонов, «поскольку риск серьезных побочных эффектов, как правило, перевешивает преимущества лечения у пациентов с острым бактериальным синуситом, обострением хронического бронхита и неосложненными инфекциями мочевыводящих путей». Рекомендуется зарезервировать эту группу препаратов для использования в условиях отсутствия альтернативных вариантов лечения или терапии тяжелых бактериальных инфекций, в том числе сибирской язвы, чумы и бактериальной пневмонии, где преимущества фторхинолонов перевешивают риск возможного развития осложнений.

Цефалоспорины — β-лактамные антибиотики, содержащие, в отличие от пенициллинов, дигидротиазин вместо тиазолидинового кольца и две различные боковые цепи (R1 и R2). ЦепьR1 имеет сходство с пенициллинами только у цефалоспоринов I и II поколений; у цефалоспоринов III и IV поколений она представлена качественно другим химическим соединением (аминотиазол-оксим группой). Вариабельность цепи R2 обусловливает уникальные фармакокинетические свойства и особенности антибактериальной активности каждого отдельно взятого препарата этой группы. Они отличаются хорошей переносимостью. Наиболее частыми побочными явлениями при их приеме являются желудочно-кишечные расстройства (диарея, тошнота и рвота). В рекомендациях по лечению острых воспалительных заболеваний ЛОР-органов цефалоспорины, как правило, рассматриваются как альтернативные препараты и не рекомендованы при аллергии на β-лактамы. Спектр действия цефалоспоринов разных поколений неодинаков, и даже внутри одного III поколения есть существенные отличия между отдельными представителями; цефиксим и цефтибутен имеют низкую активность в отношении пневмококка, что делает целесообразным их использование только при ОБРС гемофильной этиологии; цефтриаксон и цефдиторен высокоэффективны в отношении обоих возбудителей. Цефтриаксон давно и достаточно широко используется, но наличие только инъекционной формы ограничивает его использование. Цефдиторен — новый пероральный цефалоспорин, структурно отличающийся от других препаратов из группы цефалоспоринов III поколения наличием метилтиазолиловой группы в позиции С3. Такая структура антибиотика обеспечивает повышенную активность против граммположительных бактерий, в том числе устойчивость в отношении пенициллинсвязывающего белка ПСБ2X пневмококка, что позволяет успешно преодолевать резистентность нечувствительных к пенициллину штаммов Streptococcuspneumonia [28].

Во врачебной среде сложилось устойчивое мнение о том, что при наличии аллергии к β-лактамным антибиотикам цефалоспорины назначать нельзя. Известно, что пенициллиновый ряд лидирует в частоте развития аллергических реакций среди всех антибактериальных препаратов (от 15,6 до 54%). Аллергические реакции на β-лактамные антибиотики возникают из-за способности к спонтанному открытию β-лактамного кольца и связывания карбонильной группы с мембранами сывороточных и клеточных белков, формируя стабильные ковалентные лекарственно-белковые аддукты, известные как конъюгаты гаптена с носителем [29]. Изначально в литературе были сообщения о наличии перекрестной аллергии между пенициллинами и цефалоспоринами I поколения [30]. В процессе развития II, III и IV поколений цефалоспоринов они модифицировались по размеру и сложности своих боковых цепей, что проявилось изменением перекрестной реактивности между пенициллинами и цефалоспоринами. Как отмечает M.E. Pichichero [31], уровень толерантности между этими классами антибиотиков составляет 98%, что возможно, ниже, чем между пенициллинами и другими антибактериальными препаратами. Риск анафилактических реакций на цефалоспорины оценивается в 0,0001—0,1%, и нет доказанной корреляции между группами пациентов с аллергией на пенициллины и отсутствием таковой [32]. Поэтому запрет на применение всей группы цефалоспоринов при наличии в анамнезе аллергии на пенициллины может иметь больше отрицательных последствий, чем положительных сторон. По данным М.E. Pichichero [31], использование при аллергии на пенициллины цефалоспоринов III—IV поколений, боковые цепи которых отличаются от пенициллина, юридически оправдано и обосновано с позиций доказательной медицины. В рекомендациях по лечению острого среднего отита у детей Американской академии педиатрии и семейных врачей (American Academy of Pediatrics and American Academy of Family Physicians) даны прямые указания на назначение цефалоспоринов III поколения, несмотря на аллергию на пенициллины в анамнезе [33].

Резюмируя, необходимо отметить, что в настоящее время основным методом лечения острого бактериального риносинусита является антибиотикотерапия. Каждая группа антибиотиков имеет свои показания и противопоказания, равно как и побочные эффекты. Безусловно, врач должен всегда учитывать потенциальный риск развития аллергической реакции и при назначении того или иного антибиотика следовать инструкции по его применению. Отрадно отметить, что на отечественном рынке появляются новые антибактериальные препараты, в частности антибиотик Спектрацеф. Многие клиницисты до настоящего времени не имеют опыта применения данного препарата в лечебной работе. Именно поэтому инициированное исследование является актуальным и его результаты послужат корректному применению спектрацефа в клинической практике.

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности препарата спектрацеф при лечении острого бактериального риносинусита в амбулаторной практике.

Пациенты и методы

Под наблюдением находились 30 больных с диагнозом: острый гнойный риносинусит, в возрасте от 19 до 67 лет, среди которых 11 женщин и 19 мужчин. Исследование было проведено в отделении оториноларингологии ФГБУ «Поликлиника № 5» Управления делами Президента Р.Ф. в период с марта по сентябрь 2016 г. Диагноз устанавливали на основе клинической картины, данных эндоскопического исследования и рентгенографии околоносовых пазух. При постановке диагноза учитывали клиническую симптоматику: жалобы на головную боль, тяжесть в проекции околоносовых пазух, затруднение носового дыхания, выделения из носа слизисто-гнойного характера, слабость, субфебрильная температура тела. При анализе рентгенограмм отмечали уменьшение пневматизации околоносовых пазух в виде пристеночного отека и тотального снижения их воздушности. Чаще были поражены верхнечелюстные и решетчатые пазухи, реже — лобные. У 18 (60%) пациентов процесс носил двусторонний характер. Все пациенты отмечали перенесенную 5—15 дней назад ОРВИ. Часть больных отмечали внезапное ухудшение самочувствия спустя несколько дней после видимой положительной динамики течения ОРВИ с тенденцией к выздоровлению. Другие пациенты отмечали постепенное ухудшение самочувствия на фоне ОРВИ. Длительность текущего заболевания (риносинусит) до обращения за медпомощью колебалась от 1 до 8 дней. Критерием исключения было лечение антибактериальными препаратами в течение 2 мес до нынешнего обращения к оториноларингологу, наличие хронического риносинусита.

Всем пациентам был назначен спектрацеф (цефдиторен) по 200 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней, ирригационная терапия полости носа и деконгестанты. Оценка клинической эффективности исследуемого препарата осуществлялась на основании динамики клинической симптоматики. Перед началом лечения, на 5-й и 10-й дни по 10-балльной визуально-аналоговой шкале (ВАШ) пациенты давали оценку следующим симптомам: головная боль, заложенность носа, выделения из носа. Одновременно при эндоскопическом осмотре оценивалось состояние слизистой оболочки носа, отмечалось наличие патологического секрета. Для статистического анализа данных использовались программа AtteStat, версия 2.8.0. В связи с отклонением гипотезы о нормальности распределения по всем признакам показатели рассчитывались в виде медианы (M) и межквартильных 25-го и 75-го интервалов [в квадратных скобках].

Результаты и обсуждение

Анализ результатов лечения показал положительную динамику купирования всех изучаемых симптомов заболевания (см. рисунок). Головная боль на 5-й день сохранялась только в 30% случаев, интенсивность ее согласно ВАШ достоверно уменьшилась: 6 [3—9] до лечения, 0 [0—1] — на 5-й день. На 10-й день заболевания этого симптома не отмечал ни один пациент. Выраженность выделений из носа также достоверно уменьшилась при повторном визите на 5-й день заболевания (6 [6—9] и 3 [3—6]), при осмотре менялся характер выделений — от гнойного до слизистого. На 10-й день у 5 (30%) человек отмечались незначительные выделения серозно-слизистого характера (медиана 0 [0—1]). Достаточно неприятный симптом заложенности носа, также как и ринорея, был в наличии в 100% случаев (медиана 6 [3—9]). При повторном осмотре на 5-е сутки пациенты отмечали значительное улучшение носового дыхания (М=3 [3—4]). На 10-й день незначительная заложенность носа сохранялась в 20% случаев (медиана 0 [0—1]), но в нашем клиническом наблюдении из местных средств пациенты принимали только деконгестанты и препараты ирригационной терапии (физиологический раствор, морская вода). Добавление к лечению топических кортикостероидов значительно бы ускорило регресс симптома заложенности носа. Давая оценку безопасности антибактериального препарата, можно отметить хорошую переносимость спектрацефа (цефдиторен): не было зафиксировано ни одной жалобы на развитие нежелательных лекарственных реакций, в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта.

Динамика клинических симптомов острого риносинусита.

Таким образом, на основании результатов наших наблюдений и анализа данных литературы можно сделать вывод о целесообразности применения препарата спектрацеф (цефдиторен) при эмпирической терапии острого бактериального воспаления в околоносовых пазухах ввиду эффективности и хорошего профиля безопасности этого антибиотика.

Конфликт интересов отсутствует.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail