Использованные сокращения:

DFNB4 — генетический тип несиндромальной тугоухости с аутосомно-рецессивным типом наследования, сцепленный с локусом на хромосоме 7 и обусловленный мутациями в гене SLC26A4

Ген GJB2 — кодирует белок межклеточных щелевых контактов коннексин 26

Ген SLC26A4 — кодирует белок-переносчик сульфатных групп, рецессивные мутации гена ответственны за несиндромальную тугоухость DFNB4 и синдром Пендреда

EVA — «enlarged vestibular aqueduct», расширенный вестибулярный водопровод

КТ — компьютерная томография

МРТ — магнитно-резонансная томография

КИ — кохлеарная имплантация

ТТГ — тиреотропный гормон

Синдром Пендреда — это наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, которое встречается примерно у 10% детей с врожденной глухотой и характеризуется наличием сенсоневральной тугоухости, аномалией височной кости и развитием эутиреоидного зоба в конце первого — начале второго десятилетия жизни. Вариабельность клинических проявлений тугоухости и заболевания щитовидной железы значительна даже в рамках одной семьи, что затрудняет своевременную диагностику заболевания [1—3].

Комбинация врожденной глухоты и зоба описана в литературе более 100 лет назад. В 1896 г. V. Pendred впервые описал заболевание у двух сестер с нарушением слуха, у которых в 13 лет развился зоб. Он высказал предположение, что сочетание признаков не случайно [2]. В 1956 г. был установлен аутосомно-рецессивный тип наследования заболевания, т. е. для его возникновения должны встретиться два измененных варианта гена. В дальнейшем симптомокомплекс «гипотиреоз, зоб, глухота» получил название «синдром Пендреда», но в отечественной литературе до 90-х годов XX века этот термин практически не использовался. Распространенность данного синдрома в нашей стране не изучена.

Классический фенотип синдрома представлен двусторонней тяжелой тугоухостью, обусловленной дефектом развития улитки (аномалия Мондини и расширенный водопровод преддверия). Тугоухость выявляется с рождения или в доречевом периоде. Тяжесть поражения колеблется от легкой степени до двусторонней глухоты. Иногда нарушение слуха может иметь более позднее начало и прогрессирующее течение. Прогрессирование в раннем детском возрасте может быть быстрым и провоцироваться травмами головы, инфекцией или вторичным гидропсом лабиринта [2, 4]. Тугоухости может предшествовать головокружение, которое может сопровождать изменяющиеся (флюктуирующие) пороги слышимости. Часто отмечают костно-воздушный интервал на низких частотах при нормальной тимпанограмме. Предполагают, что данный феномен обусловлен нарушением распространения звуковой волны вследствие эффекта «третьего окна», который является результатом расширенного вестибулярного водопровода (EVA) [5]. Исследование линии мышей с отсутствием гена Slc26a4 показало, что расширение срединной лестницы является ключевым событием в патогенезе глухоты. Расширение запускается секрецией жидкости вестибулярного лабиринта и нарушением абсорбции жидкости в эндолимфатическом мешке эмбриона [6].

Ранее считалось, что вестибулярный отдел не страдает. Со временем обследование пациентов с известным патологическим генотипом показало, что нарушение вестибулярной функции наблюдается у 66% лиц с синдромом Пендреда и варьирует от незначительного одностороннего нарушения до двустороннего отсутствия функции. Вестибулярная дисфункция может быть заподозрена у детей с нормальным моторным развитием, которые испытывают эпизодические затруднения при ходьбе [2, 4].

Гипотиреоз при синдроме Пендреда характеризуется разной степенью выраженности. При тяжелом течении выявляется с рождения, в более легких случаях — проявляется позднее. Увеличение щитовидной железы присутствует не всегда. Больные могут быть эутиреоидны, а элементы гипотиреоза выявляются только при целенаправленном клиническом и лабораторном обследовании [7]. При синдроме Пендреда патология щитовидной железы вызвана нарушением процесса органификации йода. Способность щитовидной железы захватывать йод сохранена и даже компенсаторно повышена, но удерживать йод железа не способна, поскольку он не включается в молекулу тиреоглобулина. Отмечается снижение содержания в крови трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4) и связанного с белком йода при повышенном тиреотропном гормоне (ТТГ). Патогномоничным диагностическим тестом служит проба с перхлоратом или тиоцианидом калия, когда через 2 ч после приема препаратов отмечается полное выведение йода из железы, что указывает на нарушение органификации йода. Для уточнения размеров и структуры щитовидной железы применяется сканирование [7].

Согласно клиническим данным, признаки зоба отмечаются приблизительно у 75% пациентов с синдромом Пендреда. Зоб обладает неполной пенетрантностью и развивается в детстве или в подростковый период приблизительно у 40% пациентов. Таким образом, у большинства пациентов оснований для диагноза синдрома Пендреда на момент первичного аудиологического обследования, казалось бы, нет. Исследования показали значительную внутрисемейную вариабельность данного признака, которая затрудняет дифференциальную диагностику между несиндромальным нарушением слуха с EVA и синдромом Пендреда в детском возрасте [8].

Долгое время вопрос о причинах одновременного поражения щитовидной железы и органа Корти оставался открытым. Считалось маловероятным, что поражение внутреннего уха связано с дефицитом тиреоидных гормонов и токсическим воздействием при нарушении синтеза гормонов щитовидной железы, поскольку сроки эмбрионального развития этих органов и гормоногенез не совпадают [9].

Ген, ответственный за синдром Пендреда, был картирован на 7-й хромосоме, 7q31. В 1994 г. в этом локусе был открыт ген PDS, который кодирует белок пендрин. В дальнейшем выяснили, что белок пендрин относится к семейству мембранных белков-переносчиков анионов. Мутации в гене SLC26A4 (так называют ген PDS в настоящее время) обнаружены при несиндромальной врожденной двусторонней тугоухости и при синдроме Пендреда [10—12]. Была выявлена экспрессия белка во внутреннем ухе и щитовидной железе, а в дальнейшем белок обнаруживался и в тканях почки. В щитовидной железе пендрин обеспечивает транспорт ионов йода через апикальную мембрану тиреоцитов. Во внутреннем ухе пендрин переносит через мембрану клетки ионы хлора в обмен на бикарбонаты, что необходимо для поддержания гомеостаза эндолимфы. В тканях почки белок также переносит хлорид- и бикарбонатионы через мембрану клеток.

Согласно радиологическим данным, большинство пациентов с синдромом Пендреда имеют аномалии развития височных костей. Неточность в определении анатомических костных дефектов порождает разноречивость оценок и отсутствие согласия в отношении типа аномалий [13, 14]. КТ височных костей высокого разрешения у лиц с генотипом гомозигот по патологическим вариантам гена SLC26A4 часто (до 80%) выявляет расширение водопровода преддверия и ямки эндолимфатического мешка. Эта аномалия развития внутреннего уха примерно в 40% случаев встречается как изолированная патология при правильно сформированных улитке, преддверии и полукружных каналах. Примерно в 60% случаев расширение водопровода преддверия и ямки эндолимфатического мешка входит в симптомокомплекс КТ-изменений при классическом варианте мальформации Мондини, дополнительно включающем неполное разделение среднего и апикального завитков улитки за счет гипоплазии модиолюса и отсутствия костной спиральной пластинки. По современной классификации классический вариант аномалии Мондини относят к неполному разделению типа 2 [15]. В одной семье братья и сестры могут быть дискордантными по характеру аномалий височных костей [13].

При несиндромальной тугоухости генетического типа DFNB4 сенсоневральное нарушение слуха является единственным симптомом заболевания, других очевидных аномалий развития нет. При К.Т. и МРТ височных костей обнаруживают EVA, который может быть двусторонним или односторонним. Патология щитовидной железы не выявляется. Степень нарушения слуха и возраст манифестации варьирует. Многие лица с EVA рождаются с нормальным слухом, но нарушение слуховой функции в детском возрасте прогрессирует [16]. При изучении пациентов с фенотипом DFNB4 и EVA патологические варианты гена SLC26A4 обнаруживаются в 75% случаев. Тем не менее при единичных случаях заболевания в семье распространенность патологических вариантов гена SLC26A4 намного меньше [10, 17, 18]. Сохранение остаточной транспортной функции белка чаще наблюдается при несиндромальной тугоухости с EVA, чем при синдроме Пендреда.

Цель данной работы — клиническое обследование пациентов с мутациями в генеSLC26A4 и клиническим диагнозом синдром Пендреда.

С 2012 по 2014 г. нами обследованы 26 детей с нарушением слуха в возрасте от 2 до 16 лет, не являющихся родственниками. Критерием отбора для исследования генаSLC26A4 были двустороннее нарушение слуха различной степени, наличие на КТ височных костей с высоким разрешением признаков аномалии типа Мондини и/или EVA. КТ височных костей не проводилась у 5 детей. Трое из них были взяты в группу обследования на основании наличия врожденного гипотиреоза и двусторонней сенсоневральной тугоухости. Два ребенка имели клинические признаки синдрома Пендреда. Дети с клиническими признаками других синдромов, при которых может быть выявлена аномалия внутреннего уха типа Мондини (синдром Вильдерванка, синдром Йохансена—Близара, хромосомные болезни) не были включены в исследование, поскольку эти синдромы обусловлены другими причинами. В работе использованы рутинные методы аудиологического и молекулярно-генетического обследования. На первом этапе генетического обследования были исключены мутации в гене GJB2. Наиболее часто встречающиеся в других популяциях мутации генаSLC26A4 обнаружить не удалось, поэтому геномная ДНК пациентов исследовалась методом секвенирования по Сенгеру всех экзонов и экзон-интронных областей данного гена.

В результате клинического и аудиологического обследования нами отобраны 20 детей в возрасте от 2 до 16 лет: 15 детей с несиндромальными формами тугоухости, у которых выявлены аномалии развития внутреннего уха типа Мондини и/или EVA, 5 детей с двусторонней сенсоневральной тугоухостью и врожденным гипотиреозом. Только аномалию Мондини имели 8 из 15 детей: 5 детей — с двух сторон, один — с одной стороны, 2 — в сочетании с аномалией Мишеля с другой стороны. Сочетание мальформации типа Мондини и EVA имели 4 ребенка, у 3 — отмечался только двусторонний EVA.

В результате молекулярно-генетического исследования, которое было завершено в 2015 г., у 4 пациентов обнаружены 6 рецессивных мутаций гена SLC26A4. Одна мутация в гомозиготном состоянии, остальные в компаунд-гетерозиготном состоянии. Наличие в генотипе двух рецессивных мутаций явилось подтверждением наследственного характера заболевания и клинического диагноза синдрома Пендреда. Два ребенка имели одну одинаковую мутацию. Повторное консультирование пациентов по результатам анализа позволило уточнить динамику клинических проявлений синдрома Пендреда с возрастом.

Приводим собственные клинические наблюдения.

1. Ребенок А., 2010 г. р., был впервые обследован сурдологом в возрасте 2 мес. Диагностирована двусторонняя тугоухость II степени. Определена тимпанограмма типа «А». Ребенок страдал тяжелым атопическим дерматитом с первых месяцев жизни. Бинауральное слухопротезирование — с 19 мес. Семья была заинтересована в прогнозе повторного риска. Мутации в гене коннексина 26 не обнаружены. Патология щитовидной железы выявлена довольно рано, в 2 года. На УЗИ отмечено увеличение объема железы в 3 раза. Гормоны щитовидной железы Т3, T4 были в норме, а уровень тиреотропного гормона — 8,33 ME/мл (ТТГ в норме до 3,9 ME/мл). Заключение эндокринолога: субклинический гипотиреоз, эутиреоидный зоб. Рекомендована К.Т. височных костей. Обнаружено двустороннее расширение водопровода преддверия (рис. 1, б). На основании полученных данных до генетического обследования ребенку поставлен диагноз «синдром Пендреда». При повторном аудиологическом обследовании в возрасте 5 лет на игровой аудиограмме обнаружен костно-воздушный разрыв (рис. 1, а). Отоскопия без особенностей, тимпанограмма типа «А». В результате молекулярно-генетического исследования гена SLC26A4 выявлен патологический генотип p.[Trp74Cys]+[Ala106Asp], при котором две рецессивные мутации приводят к замене аминокислот в белке. Обращают на себя внимание раннее выявление нарушения слуха и ранняя манифестация патологии щитовидной железы.

2. Ребенок В., 2002 г. р., впервые обследован сурдологом в 2 года по месту жительства в связи с отсутствием реакции на звуки и задержкой речевого развития. Диагностирована двусторонняя сенсоневральная тугоухость III степени. Слухопротезирование с двух лет. В 2005 г. в возрасте 2,5 года ребенок консультирован в РНПЦ аудиологии и слухопротезирования. При регистрации КСВП пороги визуальной детекции V пика определялись справа при стимуляции на уровне 90 дБ нПС, слева не определялись при максимальной стимуляции 103 дБ нПС. В 2008 г. в 5,5 лет при повторном обследовании динамики со стороны порогов слышимости не отмечено (рис. 2, а). На К.Т. височных костей обнаружены двусторонняя умеренно выраженная мальформация внутреннего уха по типу Мондини, расширение водопровода преддверия и ямки эндолимфатического мешка (рис. 2, б, в). На основании полученных данных была рекомендована консультация эндокринолога. Операция К.И. проведена в 6 лет. Патология щитовидной железы выявлена только в 8 лет, одновременно с получением результата генетического анализа. По данным УЗИ щитовидной железы в 2010 г. железа увеличена, общий объем 16,1 см³ (N=7,1 см³), диффузно изменена. Уровень ТТГ повышен на фоне эутиреоза (гормоны Т3, T4 в норме). В настоящее время ребенок получает L-тироксин. В результате молекулярно-генетического исследования гена SLC26A4 обнаружен патологический генотип p.[Ala106Asp]+[Trp410Met]. Особо отметим, что родители ребенка были заинтересованы в прогнозе повторения заболевания в семье. Риск повторения заболевания для данной супружеской пары составил 25%.

3. Ребенок С., 2004 г. р., впервые обследован в 6 лет в РНПЦ аудиологии и слухопротезирования в связи с задержкой речевого развития. В 2011 г. по результатам игровой аудиометрии у ребенка выявлена двусторонняя смешанная тугоухость III степени справа, IV степени слева (рис. 3, а). Костно-воздушный разрыв от 15 до 60 дБ. Отоскопическая картина — без особенностей. Тимпанограмма типа «А» с обеих сторон. Рекомендованы К.Т. височных костей и консультация эндокринолога. При К.Т. височных костей выявлены картина двусторонней врожденной аномалии развития внутреннего уха по типу Мондини и широкий водопровод преддверия справа до 1,5 мм, слева до 3 мм. Отмечено неполное разделение апикального завитка улитки, костная спиральная пластинка в нем не определяется, базальный завиток сформирован обычно (рис. 3, б). При обследовании у эндокринолога в возрасте 6 лет патологии щитовидной железы не выявлено. Ребенок бинаурально слухопротезирован с удовлетворительными результатами слухоречевого развития. В результате молекулярно-генетического исследования гена SLC26A4 обнаружен патологический генотип p.[Phe335Leu]+[Leu597Ser]. В возрасте 10 лет пороги тональной аудиометрии стабильны, эпизодов головокружения и флюктуации порогов слуха не отмечено. Щитовидная железа по данным УЗИ и исследования гормонов — без патологии. Результаты клинического и молекулярно-генетического обследования позволяют говорить о синдроме Пендреда и предполагать более позднее развитие зоба. Возможно, в данном случае имеет место аллельное заболевание без патологии щитовидной железы.

В ходе проведенного исследования мутации в гене SLC26A4 обнаружены у 4 детей с двусторонней тугоухостью. Результатом действия рецессивных мутаций гена SLC26A4 является синдром Пендреда, который лишь у одного ребенка был диагностирован до молекулярно-генетического обследования, поскольку пациент имел классическую триаду признаков синдрома на момент начала обследования. Два ребенка были взяты в группу обследования в связи наличием изменений на КТ височных костей — аномалии Мондини и EVA. Мутации гена SLC26A4 не обнаружены у 8 детей, имевших несиндромальную тугоухость и КТ-признаки мальформации Мондини. У 5 детей с врожденным гипотиреозом и клиническими признаками синдрома Пендреда, которым не проводилась КТ височных костей, поиск мутаций в гене SLC26A4 также не дал результата.

Таким образом, мутации в генеSLC26A4 выявлены у 1 из 3 детей с изолированным двусторонним расширенным водопроводом преддверия и у 2 из 4 детей с признаками мальформации Мондини в сочетании с расширенным водопроводом преддверия.

В обследованной нами группе у всех 4 детей первым шагом в диагностике синдрома Пендреда стала КТ височных костей, выявившая характерные аномалии развития внутреннего уха. Отметим, что поводом для рекомендации КТ височных костей в одном случае стало выявление патологии щитовидной железы, в двух — обследование перед кохлеарной имплантацией, в одном — характерная аудиологическая картина (костно-воздушный интервал при нормальной тимпанограмме). Патогномоничными для данного синдрома КТ-признаками оказались изолированный EVA и сочетание EVA с аномалией Мондини. Необходимо отметить отсутствие изменений в гене пендрина у 4 детей с EVA в сочетании с аномалией Мондини или без нее, что в большинстве случаев указывает на наличие других причин клинически схожего заболевания. Результаты пилотного исследования показали, что наличие аномалии Мондини без EVA скорее исключает синдром Пендреда. Данные аномалии развития внутреннего уха могут встречаться при других синдромальных формах тугоухости и при нарушении эмбриогенеза височной кости экзогенного происхождения.

Полученные результаты демонстрируют значительный вклад генетической патологии, обусловленной мутациями в гене пендрина, в развитие синдрома Пендреда. Данная работа позволила уточнить характерные клинические признаки синдрома Пендреда, а также показала необходимость продолжения эпидемиологических, клинических и молекулярно-генетических исследований для своевременной диагностики этого заболевания.

Исходя из изложенного, можно заключить, что благодаря тщательному анализу клинических данных и комплексному подходу к исследованиям стало возможным получение новых данных о причинах и клинических проявлениях, лабораторной диагностике синдрома Пендреда. Подтверждение наследственной причины с помощью генетических анализов расширяет наши возможности в выяснении причин врожденной тугоухости и повышает качество медико-генетического консультирования семьи. Существует уверенность, что объяснение механизмов нарушения слуха при синдроме Пендреда может помочь в определении стратегий лечения этого заболевания.

Конфликт интересов отсутствует.