Рябова М.А.

Кафедра оториноларингологии с клиникой Санкт-Петербургского медицинского университета им. акад. И.П. Павлова

К вопросу о рациональной антибактериальной терапии воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей

Журнал: Вестник оториноларингологии. 2012;77(6): 82-86

Просмотров : 15

Загрузок : 1

Как цитировать

Рябова М. А. К вопросу о рациональной антибактериальной терапии воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей. Вестник оториноларингологии. 2012;77(6):82-86.

Авторы:

Рябова М.А.

Кафедра оториноларингологии с клиникой Санкт-Петербургского медицинского университета им. акад. И.П. Павлова

Все авторы (1)

Воспалительные заболевания ЛОР-органов составляют 87% от всех обращений к врачу-оториноларингологу и являются поводом для назначения антибактериальной терапии в 31% случаев всех назначений антибиотиков [1]. При острых воспалительных заболеваниях ЛОР-органов врач вынужден выбирать антибактериальный препарат эмпирически, так как необходимость своевременного этиотропного лечения, риск развития тяжелых осложнений не оставляют времени для бактериологического исследования материала конкретного больного и прицельного подбора препарата.

В последние годы нарастает проблема резистентности многих микроорганизмов к имеющимся в арсенале клиницистов антибиотикам. Появления новых групп антибиотиков пока не ожидается, что заставляет более жестко относиться к определению показаний для назначения антибиотиков, их выбору и т.д. В 2002 г. Международный междисциплинарный консенсусный комитет постулировал принципы, которые рекомендуется соблюдать для уменьшения развития резистентных форм микроорганизмов без снижения эффективности антибактериальной терапии [2]. Прошло 10 лет, и на XXII Европейском конгрессе клинической микробиологии и инфекционных болезней (ECCMID 2012) было констатировано, что проблемы резистентности микроорганизмов, вызывающих воспалительную патологию дыхательного тракта, сохраняются, новых групп антибиотиков не появилось и не ожидается.

Большинство специалистов считают, что принципы антибактериальной терапии, сформулированные в 2002 г., не потеряли своей актуальности. Для повышения эффективности эмпирической антибактериальной терапии острых заболеваний ЛОР-органов необходимо учитывать информацию о наиболее частых возбудителях заболевания и их чувствительности к антибиотику. Необходимо знать фармакодинамику антибактериального препарата, имеет ли он в своем спектре активность по отношению к возбудителю. Должна учитываться фармакокинетика антибиотика — степень проникновения в очаг инфекции, длительность сохранения минимальной подавляющей концентрации (МПК) в очаге, метаболизм, выведение и т.д. Врач должен знать возможные нежелательные эффекты антибиотика, сопоставлять эту информацию с состоянием здоровья конкретного пациента, по возможности, предупреждать развитие побочных эффектов, применяя те или иные меры профилактики. Назначая антибактериальный препарат, необходимо обсудить с пациентом, сможет ли больной выполнять режим его приема (должна быть удобная кратность приема, взаимодействие с пищей, длительность курса лечения). Важно учитывать фармакоэкономические показатели — стоимость, клиническую и микробиологическую эффективность и т.д.

Доказано, что стрептококки и стафилококки, считающиеся внеклеточными возбудителями, могут проникать и внутрь клеток. Персистенция кокковой микрофлоры внутриклеточно объясняет рецидивирующий характер течения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей при использовании антибиотиков, не проникающих в клетку. Другим фактором, снижающим эффективность антибиотиков, не проникающих через клеточную мембрану, является способность большинства стафилококков, стрептококков, H. influenzae, M. сatarrhalis, P. aeruginosa формировать биопленки, что делает их недосягаемыми для антибактериальных препаратов, неспособных преодолеть межклеточный матрикс. Резистентность к антибиотикам возрастает в сотни и тысячи раз.

Хронический тонзиллит (ХТ) нередко ведет к развитию осложнений, не только локальных, но и системных. Консервативное лечение ХТ показано при компенсированной форме, при декомпенсации, проявляющейся редкими рецидивами ангин, а также в случаях, если хирургическое лечение противопоказано [3]. Основой консервативного лечения ХТ, конечно, является этиотропная терапия, т.е. антибиотикотерапия. Системная антибиотикотерапия должна использоваться не только при обострении ХТ, но и при токсико-аллергических его формах, при риске развития осложнений. Принятие решения о системном назначении антибиотика при ХТ должно основываться на клинико-лабораторных данных: ухудшении общего самочувствия, наличии субфебрилитета, суставного синдрома, ассоциированного анамнестически с обострением ХТ, характерных изменений в клиническом анализе крови, высоком уровне антистрептолизина «О», антистрептокиназы, увеличении количества циркулирующих иммунных комплексов и т.д. Выбор антибиотика при лечении ХТ должен основываться на бактериологическом исследовании мазков из лакун небных миндалин.

По данным бактериологического исследования, проведенного на кафедре оториноларингологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, у больных с ХТ из надминдаликовой ямки высеяны бактерии: S. aureus (50%), S. pyogenes (30%), у 17% пациентов выявлены оба возбудителя.

Во всех случаях выявлены возбудители в ассоциациях со стрептококками группы Viridans (77%), с бактериями рода Neisseria (83%), с коринеформными бактериями (10%), Staphylococcus epidermidis (3%) и Actinomyces spp. (3%).

В целом эти данные коррелируют с результатами Н.В. Султановой [4], М.-Р.И. Гогорчунова и соавт. [5], исследовавших микрофлору, вызывающую ХТ. Согласно представлениям о течении ассоциированного с бактериальной инвазией воспаления с формированием различных моно- или смешанных микробных сообществ, отграниченных от внешней среды, так называемых бактериальных биопленок, при лечении ХТ хорошие результаты могут дать только антибиотики, эффективно проникающие внутрь клетки и внутрь биопленок. В организме человека к моменту появления симптомов заболевания бактерии, пройдя стадию колонизации, находятся в составе различных моно- или смешанных микробных сообществ, отграниченных от внешней среды дополнительными оболочками, внутри которых клетки имеют специализацию и контактируют между собой [6]. В состав поверхностной оболочки, отграничивающей сообщество бактерий от внешней среды, входят липиды, формируя мембраноподобную структуру. Такая оболочка может служить преградой на пути антибиотиков в биопленку. Антибиотики, не проникающие в биопленку, способны справиться только с отдельно существующими планктонными клетками, в то время как бактерии внутри биопленки способны размножаться и вновь диссеминировать после завершения курса лечения, приводя к формированию хронических процессов и рецидивов заболевания.

Поэтому способность азитромицина проникать внутрь клетки и биопленок так важна с позиций эрадикации патогена и профилактики развития осложнений.

В исследовании В.В. Теца [6] убедительно доказана высокая эффективность азитромицина в отношении биопленок. Экспериментально показано, что азитромицин (зитролид) проникает в биопленки различных неродственных грамотрицательных и грамположительных бактерий, являющихся возбудителями инфекций дыхательной системы человека. Кроме того, в присутствии азитромицина снижаются биомасса формирующихся и сформированных биопленок и число содержащихся в них бактерий, способных давать рост на плотной среде.

Азитромицин, имея свойство накапливаться в тканях, обеспечивает высокую концентрацию в очаге воспаления, что с одной стороны повышает его эффективность, с другой — снижает риск развития побочных эффектов.

В микробиологических исследованиях периодически выявляется резистентность стрептококков к макролидам, однако in vivo они показывают очень высокую клиническую эффективность. Их эффективность в лечении ХТ определяется не только спектром их антимикробного действия, но и способностью проникать через клеточную мембрану и разрушать биопленки. Дополнительным преимуществом азитромицина является очень низкий процент аллергических реакций (0,5% — при использовании макролидов, 4—5% при применении β-лактамных антибиотиков), что позволяет с успехом использовать их в лечении больных с сопутствующей бронхиальной астмой, поливалентной аллергией. Азитромицин при создании в очаге воспаления высоких концентраций оказывает бактерицидное действие в отношении грамположительных кокков (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, стрептококки групп C/F, G, S. aureus, S. viridans), грамотрицательных бактерий (H. influenzae, M. catarrhalis, B. pertussis, B. parapertussis, L. pneumophila, H. ducrei, C. jejuni, H. pylori, N. gonorrhoeae, G. vaginalis), некоторых анаэробных микроорганизмов: B. bivius, C. perfringens, Peptostreptococcus spp., а также C. trachomatis, M. pneumoniae, U. urealyticum, T. pallidum, B. burgdorferi.

Способность азитромицина накапливаться преимущественно в лизосомах фагоцитирующих клеток особенно важна для элиминации внутриклеточных возбудителей. Фагоциты доставляют азитромицин в места локализации инфекции, где он высвобождается в процессе фагоцитоза. Концентрация азитромицина в очагах инфекции выше, чем в здоровых тканях (в среднем на 24—34%) и коррелирует со степенью воспалительного отека. Несмотря на высокую концентрацию в фагоцитах, азитромицин не оказывает существенного влияния на их функцию. Азитромицин имеет наибольший период полувыведения (до 72 ч), что делает удобным прием препарата (1 раз в день) и существенно повышает приверженность пациента к лечению. Препарат применяется коротким курсом (3 дня), далее в течение 5—7 дней после приема последней дозы сохраняются концентрации азитромицина, превышающие необходимые для эрадикации патогенов.

Целью исследования, проведенного на кафедре оториноларингологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, являлась оценка эффективности и безопасности лечения обострения ХТ препаратом зитролид форте 3-дневным курсом.

Критериями включения больных в исследование являлись: давность ХТ не менее трех лет по данным анамнеза, не менее трех обострений ХТ за последний год, обострение ХТ (отмечаются дискомфорт в горле в покое и при глотании; периодические болевые ощущения, затрудняющие прием пищи, першение в горле, ощущение «полноты» в одной из миндалин, неприятный запах изо рта, откашливание гнойных пробок, боли в области подчелюстных лимфатических узлов; признаки тонзиллогенной интоксикации: субфебрильная (от 37 до 38 °С) температура тела, особенно в вечернее время, в сочетании с повышенной утомляемостью, утренней слабостью, беспокойным сном, нарушением аппетита, снижением трудоспособности; наличие двух и более местных признаков обострения ХТ при фарингоскопии). Назначение антибиотика проводилось лишь при подтверждении кокковой этиологии процесса специальными тест-системами; длительность данного обострения не более 3 дней. В исследование не включались пациенты с клиническими симптомами, возникшими по другим причинам, с осложненным течением ХТ, получавшие антибактериальные препараты в предшествующие три месяца. Критерием исключения являлись тяжелые сопутствующие заболевания.

В исследовании принимали участие 30 пациентов, 18 женщин и 12 мужчин в возрасте от 19 до 62 лет. После включения в исследование каждый пациент принимал ежедневно препарат зитролид форте (азитромицин) по 1 капсуле 500 мг в течение 3 дней. Оценка степени выраженности местных признаков обострения ХТ при фарингоскопии, оценка клинической симптоматики по 4-балльной шкале осуществлялись на 3-й день терапии зитролидом форте и 7-й день после окончания лечения, клинический анализ крови и бактериологическое исследование материала из надминдаликовой ямки проводились до лечения и на 7-й день после окончания лечения. Оценка эффективности исследуемого препарата проводилась на основании динамики клинических и лабораторных показателей, данных фарингоскопии. У всех пациентов отмечалась яркая клиническая картина заболевания: боли в горле соответствовали 2—3 баллам, неприятный запах изо рта, откашливание гнойных пробок отмечали самой высокой оценкой 100% пациентов, 28 (93,4%) человек испытывали выраженную интоксикацию и 2 пациента (6,7%) отмечали среднюю степень интоксикации. Бóльшая часть пациентов жаловалась на болезненность в области подчелюстных лимфатических узлов. У 27 (90%) пациентов отмечено повышение температуры тела (38—39 °С). На фоне повышенной температуры у некоторых пациентов отмечались тахикардия и учащение ЧДД, что расценивалось как признаки тонзиллогенной интоксикации. По результатам лабораторного обследования до начала лечения отмечены незначительные изменения в клиническом анализе крови. У 3 (10%) пациентов было повышение СОЭ более 15 мм/ч, у 2 (6,7%) — лейкоцитоз, у 1 — лейкопения, у 6 (20%) — относительная нейтрофилопения, у 1 — относительная лимфопения, у 8 (26,8%) — относительный лимфоцитоз, у 9 (30,1%) — относительный моноцитоз, у 5 (16,7%) — относительная эозинофилия.

Уже на 3-и сутки от начала терапии зитролидом форте у 29 (96,7%) больных температура тела нормализовалась, уменьшилась выраженность жалоб и клинических проявлений. Только у одного пациента остались выраженные жалобы, соответствующие 3 баллам по шкале тяжести симптомов. При анализе чувствительности выявленной патогенной флоры у него обнаружили умеренно чувствительный к азитромицину штамм S. аureus. У 28 (93,4%) пациентов исчезли признаки тонзиллогенной интоксикации. У значительной части пациентов никаких болевых ощущений не было. 3 (10%) пациентов жаловались на редкое отхождение гнойных пробок и остающийся запах изо рта, но эти признаки оценивались ими на 1 балл. При фарингоскопии у 8 (26,8%) пациентов оставались слабые (1 балл) признаки воспаления — гиперемия и отек, у 2 человек воспаление регрессировало полностью, у 1 — уменьшилось до оценки в 2 балла и у 1 осталось прежним. Гнойное содержимое в лакунах миндалин обнаружено в остаточных количествах у 2 (6,7%) пациентов, у остальных не обнаружено. Все больные имели рубцовые спайки между миндалинами и небными дужками, что подтверждает хронический характер заболевания.

У всех принимавших участие в исследовании пациентов через 10 сут после начала лечения клиническая картина нормализовалась, а по данным фарингоскопии остались только преморбидные признаки (наличие спаек между миндалинами и небными дужками). Улучшение показателей 4-балльных шкал было статистически значимым по всем параметрам (при применении парного теста Вилкоксона p<0,001). В клиническом анализе крови не было статистически значимых изменений в показателях красной крови, однако по окончании лечения в лейкоцитарной формуле отмечается достоверное относительное снижение количества нейтрофилов и повышение количества лимфоцитов. При контрольном анализе клинического анализа крови у 2 (6,7%) пациентов отмечено повышение СОЭ выше 15 мм, у 10 (33,3%) — относительная нейтрофилопения, у 2 (6,7%) — лейкопения, у 6 (20%) — лейкоцитоз, у 14 (46,9%) — относительный лимфоцитоз, у 8 (26,8%) — относительный моноцитоз, у 6 (20%) — эозинофилия. По окончании лечения в лейкоцитарной формуле отмечается статистически значимое относительное снижение количества нейтрофилов и повышение количества лимфоцитов (p=0,004 и 0,012 соответственно).

Таким образом, применение зитролида форте в дозе 500 мг в течение 3 дней при ХТ в стадии обострения является эффективным и приводит к полному клиническому выздоровлению и исчезновению воспаления по данным фарингоскопии через 10 сут. Отмечено статистически значимое снижение температуры тела на 3-и сутки у 40% до нормальных значений и у 60% — до 37 °С, а к 10-м суткам — у 29 (96,7%), за исключением одного пациента, у которого отмечена резистентность к азитромицину. За время лечения и наблюдения ни у одного пациента не было выявлено ни одного осложнения ХТ.

После проведенного лечения произошло изменение состава и количества бактерий в изучаемой зоне. Практически у всех обследованных исчез стафилококк. Стрептококки (S. pyogenes) исчезли у 6 человек и их количество снизилось на 1,5—2,0 порядка. Кроме того, после проведенного лечения у большинства пациентов произошло уменьшение числа жизнеспособных бактерий (числа КОЕ) стрептококков группы Viridans. Большинство из выделенных штаммов были чувствительны к азитромицину. При микробиологической оценке удалось достичь эрадикации возбудителя в 63% случаев. У 20% пациентов возбудитель не был выявлен изначально, у 10% — отмечено суперинфицирование (т.е. появление нового возбудителя во время лечения) в низких титрах S. pyogenes, у 7% — микробиологическое персистирование (первичный возбудитель был сохранен, но титры его стали несколько ниже) при клиническом выздоровлении. Штаммы S. aureus, выделенные от 14 из 15 пациентов (93%), были чувствительны к азитромицину in vitro (а в результате лечения достигнута эрадикация возбудителя), и только от 1 из 15 (7%) оказались умеренно чувствительны к азитромицину in vitro (в результате лечения титр снижен на 3 порядка, сохраняется персистирование). Титр возбудителя в данном случае был снижен с 1·106 до 5·103 . Штаммы S. pyogenes были обнаружены у 9 пациентов. У 1 из 9 (11%) — in vitro штамм оказался резистентным к азитромицину, после лечения титр снизился с 106 до 105 и сохранилось микробиологическое персистирование, у одного пациента из 9 на фоне чувствительности in vitro к азитромицину эрадикации не наступило, произошло снижение титра с 106 до 104. Еще у 3 пациентов микробиологически отмечена суперинфекция S. pyogenes в титрах 104—5. Полученные результаты микробиологического исследования свидетельствуют, что циркулирующие возбудители чувствительны к азитромицину и проведенное лечение с использованием зитролида форте приводит у пациентов к исчезновению возбудителей и снижению микробной обсемененности условнопатогенными бактериями.

Все пациенты соблюдали интервал между приемами препарата, полностью прошли рекомендуемый курс приема зитролида форте без возникновения побочных эффектов. Комплаентность оценена как 100%. В ходе исследования не было зафиксировано ни одного нежелательного явления на фоне приема препарата. Таким образом, препарат имеет хороший профиль безопасности и переносимости.

Хронический ларингит (ХЛ), по данным различных авторов, составляет до 34% воспалительной патологии гортани [7]. Соотношение страдающих ХЛ мужчин и женщин составляет 2:1 [8]. В последние годы наблюдается изменение тенденции в сторону преобладания удельного веса женщин, что, вероятно, связано с увеличением числа курящих женщин. Так, по нашим данным, основанным на анализе 560 случаев ХЛ, находившихся на лечении на кафедре оториноларингологии с клиникой Санкт-Петербургского университета им. акад. И.П. Павлова, оказалось, что женщины составляют 61,3% больных.

С другой стороны, женщины чаще обращаются к врачу по поводу стойкой дисфонии, так как охриплость в большей степени вредит имиджу женщины, чем мужчины. Роль курения в формировании ХЛ признана всеми. Однако в нашем исследовании курильщиков было только 38,7%.

С одной стороны это подчеркивает тот факт, что курение не является единственным фактором развития ХЛ, с другой стороны при микробиологическом исследовании слизистой гортани у курильщиков чаще высеваются ассоциации микроорганизмов, в том числе и патогенных, чем у некурящих. Роль инфекции в развитии хронических воспалительных заболеваний гортани мало отражена в научной литературе, в основном материал для бактериологического исследования берут из глотки. По мнению

Г.А. Фейгина [9], при хроническом ларингофарингите стойкие изменения слизистой оболочки гортани связаны с действием вирусов, которые способствуют повышению и бактериальной обсемененности респираторного тракта. По нашим данным, у больных ХЛ на слизистой оболочке гортани выявлены ассоциации условно-патогенных и патогенных кокков. Резервуаром бактериальной флоры в большинстве случаев являются очаги инфекции в зубочелюстной системе и небных миндалинах. В группе обследованных больных ХЛ ХТ выявлен в 89% случаев, причем в 20% случаев — декомпенсированный. С другой стороны, из 560 больных ХЛ только в 6% случаев в анамнезе была тонзиллэктомия. Таким образом, общепринятое мнение о том, что после тонзиллэктомии чаще возникают воспалительные заболевания гортани, неверно, скорее очаги инфекции в верхних дыхательных путях способствуют развитию воспалительной патологии гортани. Заболевания верхних дыхательных путей играют роль в развитии ХЛ.

С одной стороны, это очаги инфекции (ХТ, синусит), с другой стороны — нарушение носового дыхания. Вынужденное дыхание через рот способствует инфицированию слизистой оболочки гортани, ирритации ее сухим холодным воздухом. Надо помнить, что стекание слизи по задней стенке глотки при вазомоторном или аллергическом рините, хроническом синусите, аденоидите может провоцировать кашель.

Патоморфологически воспаление при ХЛ локализуется не только в поверхностных слоях эпителия, но и в подслизистых структурах, что заставляет ориентироваться в лечении больных на системное применение антибиотиков, тем более что быстрое эффективное купирование неспецифического воспалительного фона при ХЛ позволяет во многих случаях в более ранние сроки диагностировать гиперпластические процессы, в том числе и злокачественные, которые всегда маскируются воспалением. С другой стороны, интенсивный медикаментозный курс лечения позволяет в более ранние сроки получить функциональный результат лечения, нормализацию голоса, что имеет большое социальное значение. Мы сравнили эффективность системной и топической антибактериальной терапии при ХЛ. Однородные 8 групп больных с обострением ХЛ по 15 человек получали антибактериальную терапию препаратами различных групп. Для сравнения использованы следующие антибактериальные препараты: амоксициллин, защищенный клавулановой кислотой, макролиды (кларитромицин, спиромицин, азитромицин), фузафунгин, цефалоспорины 2-го поколения, фторхинолоны 2-го поколения. Выраженность жалоб больные оценивали в баллах, производился подсчет баллов на 3, 5, 7, 14-е сутки лечения. Оказалось, что в группе больных, получавших системную антибактериальную терапию, динамика исчезновения жалоб была более выражена, чем в группе больных, получавших топическую антибактериальную терапию. Так, на 7-й день лечения макролидами, амоксициллином, защищенным клавулановой кислотой, больные не предъявляли жалоб на боль в горле, чувство комка, першения, кашель. При контрольном осмотре через 14 дней после начала лечения клинический эффект сохранялся у всех пациентов. В группе больных, получавших аэрозольный фузафунгин, на 7-й день лечения сохранялись жалобы со стороны гортани (кашель, неполное восстановление голоса, незначительный болевой синдром).

В дальнейшем в связи с отсутствием положительной динамики у 10 больных на 7-й день лечения к курсу фузафунгина была добавлена системная антибактериальная терапия. Это привело к удлинению курса лечения на 7 дней. Сравнение динамики жалоб больных с обострением ХЛ при применении различных макролидов показало максимальную эффективность у азитромицина (зитролид форте) при применении 3-дневного курса лечения.

При сравнении динамики эндоскопических признаков, оцененных в баллах, оказалось, что при системном применении макролидов, амоксициллинов, защищенных клавулановой кислотой, и фторхинолонов быстрее купируется воспалительный процесс в гортани, чем при топической антибатериальной терапии и при применении незащищенных пенициллинов, цефалоспоринов 2-го поколения. При сравнении динамики эндоскопических признаков обострения ХЛ при лечении различными антибиотиками группы макролидов самый быстрый регресс воспаления оказался также у азитромицина. В этой группе больных при исследовании микробной флоры слизистой оболочки гортани на момент окончания лечения наблюдалась элиминация патогенных микроорганизмов (80%). При использовании амоксициллина, защищенного клавулановой кислотой, показатели были чуть хуже, а в группах больных, получавших другие системные антибиотики, при контрольном микробиологическом исследовании слизистой оболочки голосовых складок после лечения сохранялись колонии условно-патогенной микрофлоры Streptococcus viridans, Neisseria spp. ( 54%).

При сравнении режима дозирования антибиотиков, эффективных в лечении ХЛ, явные преимущества имеет азитромицин (зитролид форте) — препарат необходимо принимать всего один раз в день коротким 3-дневным курсом. Комплаентность особо важна при лечении обострений ЛГ, так как быстрый эффективный курс лечения позволяет после стихания воспалительных явлений выявить гиперпластические процессы в гортани. Если курс лечения длительный, нет быстрой динамики жалоб, больной исчезает из поля зрения врача, хирургическая патология гортани оказывается невыявленной.

Выводы

1. Препарат зитролид форте (азитромицин) в дозе 500 мг в течение 3 суток эффективен в лечении обострения ХТ и обострения ХЛ.

2. При микробиологической оценке в результате проведенной терапии у 83% пациентов удается достичь эрадикации патогенных возбудителей при обострении ХТ и у 80% — при обострении ХЛ.

3. Одноразовый прием препарата зитролид форте 500 мг коротким курсом удобен для пациентов и способствует их желанию лечиться.

4. Во время проведения данного исследования не было зафиксировано ни одного случая нежелательных явлений или побочных эффектов среди пациентов, получавших зитролид форте. Таким образом, можно говорить о хорошем профиле безопасности и переносимости препарата.

5. Полученные данные позволяют рекомендовать препарат зитролид форте в качестве эффективного лекарственного средства для эмпирической терапии тонзиллита и при обострении ХЛ.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail