Глюкокортикорезистентные формы эндокринной офтальмопатии

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) описана Р. Грейвсом (Лондон) в 1835 г., им же предложен и термин «эндокринная офтальмопатия», связавший поражение мягких тканей орбиты с патологией щитовидной железы. В настоящее время ЭОП расценивают как наиболее распространенное экстратиреоидное проявление болезни Грейвса [1, 2]. Частота заболеваемости ЭОП колеблется в пределах 3,3—8,0 случая на 100 тыс. населения в год у женщин и 0,9—1,6 случая на 100 тыс. населения в год у мужчин [3, 4]. В то же время есть сведения, что среди европейского населения в целом распространенность ЭОП составляет 10 случаев на 10 тыс. человек [5]. Заболевание чаще возникает у лиц старше 50 лет [3].

В патогенезе ЭОП обращает на себя внимание перекрестная иммунологическая активность антигенов щитовидной железы с мягкими тканями орбиты. Рецепторы тиреотропного гормона (TSHRs) и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1Rs), синергически взаимодействуя, стимулируют клеточные реакции [6, 7]. IGF1Rs в качестве аутоантигена располагается на поверхности орбитальных фибробластов, которые и являются ключевыми клетками, ответственными за воспаление мягких тканей орбиты, и отличаются от фибробластов других локализаций нейроэктодермальным, а не мезодермальным происхождением [8]. Активация комплекса TSHRs/IGF1Rs сопровождается дифференцировкой орбитальных фибробластов в преадипоциты, а затем в адипоциты, что приводит к увеличению количества орбитальной клетчатки [9—13]. Именно фибробласты являются основными «жертвами» аутоиммунных атак.

В развитии аутоиммунного воспаления принимают участие преимущественно T-лимфоциты, которые, продуцируя различные цитокины, взаимодействуют с орбитальными фибробластами и индуцируют множественные сигнальные внутриклеточные каскады. Активная фаза ЭОП характеризуется инфильтрацией экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки CD4+ и CD8+ T-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, B-лимфоцитами, мононуклеарными клетками [9]. Орбитальные фибробласты после запуска аутоиммунных реакций через IGF1Rs продуцируют гликозаминогликаны, гидрофильность которых — основная причина отека орбитальной клетчатки и экстраокулярных мышц [14, 15]. Именно эти изменения формируют комплекс клинических симптомов, определяющих диагноз ЭОП [16].

Дополнительным фактором можно считать венозный застой в орбите, который развивается в результате компрессии верхней глазной вены увеличенными в объеме экстраокулярными мышцами, особенно у вершины орбиты [17].

Комбинация всех симптомов ЭОП вариабельна, степень их выраженности у больных различна, что требует персонализированного подхода к выбору лечения в каждом конкретном случае.

С целью уточнения тяжести заболевания и персонализации лечения предложено несколько классификаций ЭОП: G. Werner (1969), NOSPECS (1977), А.Ф. Бровкиной и соавт. (1983), M.P. Mourits и соавт. (1997). Но объединяющей классификации ЭОП все еще нет [18], а существующие не позволяют охарактеризовать то разнообразие клинических проявлений ЭОП, которое встречается в практике врача. Это послужило причиной появления в литературе последних лет указаний на необходимость создания единой классификации этого заболевания [19].

Многолетние собственные наблюдения за такими больными, анализ результатов визуализирующих методов исследования, таких как ультразвуковое исследование, компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография, позволили выделить три клинические формы ЭОП, переходящие в процессе прогрессирования патологического процесса от более легкой формы к более тяжелой: тиреотоксический псевдоэкзофтальм, в основе развития которого лежит избыточная активность симпатической нервной системы и спазм мышцы Мюллера; отечный экзофтальм (ОЭ) и эндокринную миопатию (ЭМ) [20]. Для последних двух форм характерно избирательное поражение экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки CD4+ и CD8+ T-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, B-лимфоцитами, мононуклеарными клетками [8]. Клиническая картина в своем развитии у этих больных представлена симптомами разной степени выраженности в зависимости от компенсации процесса (рис. 1—3). Представленные изменения проявляются в стадии активной клеточной инфильтрации и отека, которая при ОЭ длится до 18 мес, а при ЭМ — не более 4—5 мес. По истечении этого срока развивается фиброз пораженных экстраокулярных мышц и орбитальной клетчатки [21].

Рис. 1. Фотография больной 57 лет.

Диагноз — билатеральный компенсированный отечный экзофтальм. Давность заболевания — 7 мес.

Рис. 2. Фотография больного 62 лет.

Диагноз — билатеральный субкомпенсированный отечный экзофтальм. Давность заболевания — 7—8 мес.

Рис. 3. Фотография больной 49 лет.

Диагноз — билатеральный отечный экзофтальм (справа — декомпенсированный, слева — субкомпенсированный).

По локализации поражения ОЭ в свою очередь делят на миогенный (преобладает поражение прямых мышц глаза), липогенный (страдает орбитальная клетчатка и в меньшей степени прямые мышцы глаза) и смешанный, имеющий признаки первых двух [22]. Более тяжелое течение заболевания с возможностью утраты зрительных функций в результате вторичного поражения роговицы и/или зрительного нерва характерно для ОЭ миогенного и смешанного вариантов. Частота умеренной, тяжелой и очень тяжелой формы ОЭ по степени компенсации среди больных ЭОП колеблется в пределах 4,9—10% [23, 24]. Средней степени тяжести ЭОП у пациентов с болезнью Грейвса встречается в 30—50% наблюдений [3, 24]. Именно такие формы ЭОП и требуют медикаментозного лечения.

Медикаментозная терапия представлена глюкокортикоидами (ГК), дегидрирующими, седативными средствами, препаратами, активизирующими метаболические процессы в экстраокулярных мышцах. Терапию ГК при ЭОП используют на протяжении последних 65 лет. В основе ее лежит способность ГК давать быстрый и разносторонний эффект: противовоспалительный, противоотечный, ингибирующий деструктивные и фиброзирующие процессы в мягких тканях, а также, в определенной степени и иммуносупрессивный. Терапия ГК и сегодня составляет основу лечения больных суб- и декомпенсированным ОЭ. За прошедшие годы в литературе накоплен большой опыт использования различных методов введения ГК, но общим является начало лечения с больших доз ГК. Внутривенное введение ГК (пульс-терапия) — основа лечения суб- и декомпенсированных форм ОЭ [24—29]. Однако вопросы оптимального режима все еще дискутируются [26, 30].

Степень эффективности терапии ГК также не равнозначна. Оказалось, что до 20% пациентов ЭОП не реагируют на высокие дозы ГК и примерно у каждого третьего больного после их отмены рано возникают рецидивы [13, 31]. Одной из причин неэффективности ГК у больных с аутоиммунными заболеваниями считали наличие полиморфизма генов глюкокортикоидного рецептора NR3C1 [32]. ГК обладают плейотропным действием благодаря связыванию с родственным им глюкокортикоидным рецептором человека (hGR), в экспрессии которого принимает участие ген NR3C1, расположенный на хромосоме 5 (5q31.3). Нарушение передачи сигнала ГК может сопровождаться разными неблагоприятными последствиями для человека. Одно из них — резистентность к глюкокортикоидной терапии [33]. Исследования секвенирования гена NR3C1 в группе здоровых лиц не выявили ни полиморфизма, ни мутаций, но была подтверждена вариабельная чувствительность к ГК, чем и объяснили различие терапевтических ответов и частоту побочных эффектов глюкокортикоидной терапии [33]. В более ранних исследованиях анализ роли четырех полиморфизмов гена рецептора ГК (N363S, ER22/23EK, A3669G и BclI) у больных ЭОП не выявил преимущества ни одного из них по сравнению с контролем [34]. Причину отрицательных результатов авторы объяснили низкой частотой полиморфизма гена NR3C1 и, возможно, малой когортой пациентов для генетического исследования. Наряду с этим истинную резистентность к ГК у больных ЭОП объясняют присутствием полиморфного варианта 39739G> A/rs6189 гена NR3C1 по гетерозиготному типу [35]. В группе обследованных и пролеченных нами 75 пациентов с ОЭ и ЭМ в активной стадии и в стадии фибротизации терапия ГК была неэффективной в 32 случаях. Результаты генетических исследований у этих больных оказались близки к данным, представленным G. Vannucchi и соавт. [34]: какой-либо закономерности в распределении носителей гомо- и гетерозиготных генотипов полиморфных маркеров A6986G гена CYP3A5, C>Tintron 6 гена CYP3A4 и rs6190 гена NR3C1, их влияния на глюкокортикоидный ответ не выявлено [36]. Но общим критерием резистентности к ГК в этих 32 наблюдениях оказался длительный анамнез заболевания с клинико-инструментальными признаками усиленного адипозогенеза или фиброза мягких тканей орбиты. Таким образом, и сегодня сведения о роли полимофизма гена NR3C1 в формировании резистентности ЭОП к ГК остаются не подтвержденными.

Первые публикации об ответственности тиреотропин-рецептора микроРНК за передачу информации и регулировку течения болезни Грейвса и ЭОП появились в конце XX в. [37]. В начале XXI в. публикуются доказательства связи аномальной экспрессии микроРНК с патогенезом ЭОП через иммунную функцию, апоптоз, развитие, дифференцировку, пролиферацию клеток и метаболизм [38]. Изучение профиля микроРНК у больных ЭОП выявило многочисленные нарушения их экспрессии [39—41]. К настоящему времени сформировалось четкое мнение: микроРНК, как эпигенетические факторы, ответственны за передачу информации, регулировку течения ЭОП, возникновения ее рецидивов [41]. Наибольшую роль в развитии более агрессивного течения ЭОП отводят активизации функций микроРНК-21, -27a, -27b, -146a, -155 [41—45]. Проведенные нами исследования уровня экспрессии микроРНК-146 и -155 в плазме крови больных ЭОП подтвердило повышение экспрессии указанных микроРНК у всех больных ЭОП. Но в группе с отрицательным ответом на глюкокортикоидную терапию их экспрессия оказалась в 6,6 раза выше, чем в группе положительного ответа [46]. Наиболее высокую экспрессию имели микроРНК-146 в плазме крови пациентов с липогенным вариантом ОЭ при анамнезе заболевания более 20 мес (экспрессия увеличена почти в 57,9 раза по сравнению с нормой¹) и с ЭМ с давностью заболевания более 7 мес (экспрессия по сравнению с нормой увеличена в 26,5 раза). Что касается микроРНК-155, то показатели ее экспрессии характеризовались той же тенденцией к увеличению, но в меньшей степени (соответственно в 2,6 и 2,3 раза по сравнению с нормой). Увеличение объема орбитальной клетчатки у больных липогенным ОЭ доказано специальной КТ-программой вычисления объема зоны интереса при исследовании орбит [16]. В группе больных ЭМ, имевших анамнез заболевания более 7 мес к моменту исследования уровня экспрессии микроРНК-146 и -155, в биоптатах прямых мышцах глаза патоморфологически были доказаны признаки перехода стадии неспецифического воспаления в фиброз. Известно, что микроРНК-146а и -155 — это многофункциональные эпигены, они могут работать в качестве активаторов как клеточной пролиферации, так и апоптоза. Увеличение экспрессии микроРНК-146 в плазме крови больных ОЭ и ЭМ сопровождается подавлением клеточного апоптоза, что увеличивает жизнеспособность и митоз орбитальных фибробластов, их дифференцировку в адипоциты, активизируя таким образом липогенез и фиброз мягких тканей орбиты [47]. Напротив, микроРНК-155 способны менять свои функции: регулировать пролиферацию клеток, подавляя дифференцировку адипоцитов, усиливая апоптоз и доминируя в стимуляции иммунных ответов, активизируя T-лимфоциты [39, 48]. Таким образом, микроРНК-146a и -155 характеризуются противоположным влиянием на воспалительные реакции, осуществляемые T-лимфоцитами у больных ЭОП, и, по-видимому, имеют несколько мишеней в ее патогенезе.

Резюмируя изложенное, позволю себе заключить, что клиническими наблюдениями и генетическими исследованиями доказано существование липогенного варианта ОЭ как самостоятельной формы ЭОП. Следует признать, что в основе механизма формирования резистентности липогенного ОЭ к ГК лежат активизация пролиферации фибробластов микроРНК-146а в зрелые адипоциты и увеличение количества орбитальной клетчатки. Все это позволяет оценивать их в качестве биомаркеров липогенного ОЭ². Длительность анамнеза ЭОП с учетом ее клинических форм, показатели экспрессии микроРНК-146а и -155 могут быть использованы в качестве доказательства формирования стадии фиброза и прогнозирования отрицательной реакции на терапию ГК.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

¹ За норму принимали показатели экспрессии микроРНК у волонтеров близких возрастных групп, не имеющих ни опухолевых, ни аутоиммунных заболеваний.

² Патент «Способ диагностики липогенного варианта отечного экзофтальма». Бровкина А.Ф., Торопова О.С. Патент №2021123794 от 10.08.2021.