Глаукома является хроническим нейродегенеративным заболеванием, приводящим к абсолютной слепоте. Патогенез глаукомной оптической нейропатии заключается в прогрессирующей гибели клеток внутренних слоев сетчатки по типу апоптоза и постепенном развитии характерных дефектов поля зрения. Для полноценной диагностики глаукомы необходима комплексная оценка структурных и функциональных изменений [1]. В оценке функционального состояния зрительного анализатора золотым стандартом является статическая периметрия. Этот метод позволяет выявлять ранние дефекты светочувствительности и оценивать их свойства для уточнения диагноза. Статическая периметрия является незаменимым инструментом при динамическом наблюдении пациентов с глаукомой и оценке прогрессирования заболевания [2].

Существует несколько способов оценки прогрессирования по данным статической периметрии. Чаще всего офтальмологи оценивают стабильность зрительных функций вручную при сравнении нескольких протоколов исследования [3]. Преимуществами клинической оценки считаются простота выполнения и возможность интерпретации данных любых приборов [4]. Основным недостатком такого способа является его субъективность. Результат оценки зависит от квалификации и опыта офтальмолога, а также от его собственных критериев прогрессирования. Это приводит к тому, что разные исследователи могут по-своему интерпретировать одни и те же протоколы периметрии. Также на мнение врачей могут влиять физиологические колебания светочувствительности сетчатки, зачастую ошибочно оцениваемые как изменения состояния зрительных функций.

Факторы, влияющие на результаты периметрии

Следует учитывать, что статическая периметрия является субъективным методом оценки светочувствительности сетчатки. Результат исследования в первую очередь зависит от пациента, его физического и психологического состояния. Безусловно, контроль фиксации и ошибок исследования помогает исключить тестирования низкой достоверности. Однако физиологические колебания светочувствительности сетчатки зачастую могут быть ошибочно приняты исследователями за прогрессирование функциональных дефектов.

Различают кратковременные и долговременные флуктуации светочувствительности. Для них выделяют общие особенности: их выраженность увеличивается по мере отдаления от точки фиксации и при углублении дефекта [5, 6]. Также на эти показатели влияет качество проведенного исследования, в частности количество ложноположительных и ложноотрицательных ответов.

Первый тип флуктуаций определяется изменчивостью пороговых значений светочувствительности в течение исследования [7]. У здорового человека этот показатель в среднем не превышает 2 дБ. Кратковременные флуктуации выявляются при двукратном тестировании нескольких точек в течение исследования. У пациентов с глаукомой такие колебания могут значительно превышать физиологические, что может считаться одним из диагностических критериев наличия заболевания [8].

Долговременные флуктуации — это изменчивость показателей светочувствительности в нескольких исследованиях [9]. При углублении дефекта увеличивается и значение колебаний, достигающих пика при уровне светочувствительности 10 дБ. Возраст, исходная светочувствительность, наличие других глазных заболеваний и стратегия проведенного тестирования — другие важные факторы, которые влияют на значения долгосрочных колебаний.

Использование автоматических способов оценки прогрессирования может способствовать большей объективизации результатов и исключению влияния флуктуаций светочувствительности.

Автоматические способы оценки прогрессирования глаукомы

В периметрах Humphrey Field Analyzer (HFA) для оценки прогрессирования используют анализ событий (Event Analysis), который входит в протокол Guided Progression Analysis (GPA) и анализ тренда (Trend Analysis). В периметрах Octopus анализ событий не проводится, анализ тренда входит в протокол анализа прогрессирования программы EyeSuite.

При анализе событий прогрессирование оценивается при сравнении данных текущего исследования с результатами двух стартовых. В периметрах Humphrey при анализе событий сравниваются пороговые значения в каждой точке на основании корректированных карт вероятностей (Pattern Deviation). Это исключает влияние помутнений оптических сред на итоговую оценку [10]. Существуют варианты этого метода, сравнивающие значения периметрических индексов [11].

Анализ событий в оценке прогрессирования глаукомы

Протокол GPA при анализе событий предлагает автоматизированную оценку прогрессирования, учитывающую ожидаемое значение изменчивости для каждой точки поля зрения. Прогрессирование в точке определяется, если снижение светочувствительности достоверно выше максимального значения долговременной флуктуации [12]. При выявлении таких дефектов в трех точках (не обязательно смежных) в двух последующих тестированиях отмечается «возможная прогрессия» (Possible Progression). При углублении дефекта в трех последующих тестированиях отмечается «вероятная прогрессия» (Likely Progression). В работе F. Arnalich-Montiel и соавторов чувствительность и специфичность критерия «возможная прогрессия» составили 93 и 95% соответственно [13]. Помутнение оптических сред глаза в большинстве случаев значимо не влияет на качество анализа событий [14].

Для применения анализа событий существует несколько ограничений, которые следует учитывать. Для корректной работы алгоритма первые два исследования должны быть высокого качества, иначе дальнейший анализ будет некорректным. При использовании этого метода увеличивается вероятность ложноположительной оценки прогрессирования глаукомы у пациентов с большим количеством ошибок в тестировании [15, 16]. В случаях грубых дефектов светочувствительности (MD более –15 дБ) анализ может не выявлять прогрессирования [17]. Также данный алгоритм не чувствителен к локальным углублениям дефектов в одной или двух точках. Учитывая малое количество исследуемых точек в пределах центральных 10° в программе 24-2, изменения в парацентральной зоне могут остаться незамеченными [18]. Последним недостатком и обязательным требованием ранее считалась необходимость хранения всех исследований в одном периметре. С появлением базы данных Forum в периметрах HFA третьего поколения появилась возможность загружать данные в облачное хранилище и использовать их на любом устройстве.

Анализ событий позволяет выявлять факт прогрессирования при текущем обследовании. В нем учитываются лишь два стартовых и текущее исследования, все промежуточные результаты не влияют на итоговую оценку. Из-за этого анализ событий не способен оценивать скорость прогрессирования и прогнозировать состояние зрительных функций в будущем.

Анализ тренда в оценке скорости прогрессирования глаукомы

Скорость прогрессирования является ключевым параметром в оценке течения глаукомного процесса [19]. Известно, что она находится в прямой зависимости от уровня внутриглазного давления (ВГД) [20]. Повышение уровня ВГД на 1 мм рт.ст. повышает риск прогрессирования глаукомы на 19% [21]. Также показано, что повышение уровня ВГД на 1 мм рт.ст. от целевого значения приводит к уменьшению индекса MD на 0,018 дБ/год.

У здоровых людей возрастное уменьшение индекса MD составляет 0,64 дБ в десятилетие или около 0,06 дБ в год [22]. Для пациентов с глаукомой разработаны критерии оценки скорости изменения периметрических индексов, которые соответствуют скорости прогрессирования заболевания. Различают отсутствие прогрессирования (<0,5 дБ/год), среднюю скорость прогрессирования (от 0,5 до 2,0 дБ/год) и быстрое прогрессирование (>2,0 дБ/год) [23]. В некоторых работах эти критерии могут отличаться.

У пациентов с компенсированной глаукомой скорость увеличения индекса MD (от –0,32 до –0,54 дБ/год, в зависимости от стадии) выше, чем у пациентов с офтальмогипертензией (–0,09 дБ/год) [24]. В исследовании Early Glaucoma Manifest Trial (EGMT) средняя скорость увеличения индекса MD в глазах с глаукомой без гипотензивного режима составила 0,4 дБ/год [25]. В различных исследованиях средняя скорость увеличения индекса MD у пациентов на гипотензивном режиме составляла от 0,05 до 0,62 дБ/год [23, 26]. По разным данным, от 3 до 17% пациентов с глаукомой имеют скорость прогрессирования выше –1,5 дБ/год [27].

Для оценки скорости прогрессирования в периметрах HFA и Octopus используется анализ тренда. Состояние зрительных функций оценивается путем применения линейной регрессии к серии полей зрения [28]. Такой анализ может быть применен к глобальным индексам (Global Trend Analysis), к кластерам (Cluster Trend Analysis) и к определенным точкам. В периметрах Octopus также доступен анализ полярного тренда (Polar Trend Analysis).

При анализе тренда периметрических индексов используются MD (Mean Deviation, дБ) и VFI (Visual Field Index, %). Критериями прогрессирования глаукомы считается снижение в год индекса MD на 0,5 дБ или индекса VFI на 1,8% [29]. Индекс PSD в анализе не используется, так как при диффузных дефектах светочувствительности усредняется глубина дефекта и уменьшается значение индекса. В случаях далекозашедшей глаукомы использование индекса PSD может приводить к недооценке возможного прогрессирования [30].

Основным ограничением в использовании периметрического индекса MD является его высокая зависимость от прозрачности оптических сред. Существует высокий риск гипердиагностики глаукомы у пациентов с прогрессирующим помутнением хрусталика. Другим недостатком является замедление темпов прогрессирования глаукомы при начальной стадии заболевания. Одинаковая скорость прогрессирования (в дБ/год) при начальной глаукоме сопровождается бóльшим снижением светочувствительности, чем при далекозашедшей глаукоме. Это связано с нелинейностью шкалы в децибелах. Изменение на три единицы на одном конце шкалы несопоставимо с изменениями в три единицы на другом конце [31].

Применение индекса VFI при развитой стадии глаукомы показывает бóльшую чувствительность в сравнении с индексом MD [32]. Однако при далекозашедшей стадии (MD более –20 дБ) применение индекса VFI ограниченно из-за высокой вариабельности показателей [33]. Это связано с переходом анализа VFI с показателей Pattern Deviation (PD) на Total Deviation (TD) при грубых дефектах светочувствительности [34]. Опубликованы работы, показавшие отсутствие корреляции между динамикой индекса VFI и уровнем ВГД — главным фактором риска прогрессирования глаукомы [35].

В литературе описаны противоречивые данные сравнения чувствительности индексов MD и VFI в оценке скорости прогрессирования при разных стадиях глаукомы [32, 36]. Также опубликовано несколько работ, показывающих сходную чувствительность анализа тренда периметрических индексов с анализом событий [16, 37]. В работе P. Casas-Llera и соавторов анализ событий выявил прогрессирование в 16,7% случаев, не отмеченных анализом тренда. Также анализ событий выявляет прогрессирование на 6,8 мес раньше, чем анализ тренда индекса VFI [38].

Применение анализа тренда периметрических индексов при далекозашедшей стадии глаукомы ограниченно из-за увеличения вариабельности показателей. На ранних стадиях заболевания к его результатам следует относиться с настороженностью из-за низкой чувствительности к локальным изменениям. Прогрессирующее снижение светочувствительности в одной или нескольких парацентральных точках может игнорироваться при усреднении данных по всему полю зрения [39]. В таком случае поточечная оценка светочувствительности может быть более чувствительным методом диагностики глаукомы на ранних стадиях заболевания.

Анализ светочувствительности каждой точки в оценке прогрессирования глаукомы

В периметрах HFA программа Progressor применяет поточечную линейную регрессию к серии полей зрения для оценки прогрессирования глаукомы. Опубликованные исследования показали сопоставимость результатов программы Progressor с данными анализа событий и анализа тренда [40, 41]. Также была показана ее бóльшая чувствительность при выявлении раннего прогрессирования [42]. В свою очередь, требуется провести больше поточечных исследований для выявления прогрессирования по сравнению с анализом тренда периметрических индексов.

В настоящее время не существует единого клинического стандарта поточечной оценки прогрессирования для каждой конкретной точки и всего поля зрения. По данным E. Vesti и соавт., таковым можно считать снижение светочувствительности на 1 дБ в год в одних и тех же трех точках при проведении трех-четырех последовательных исследований [43]. По данным других авторов, на ранней и развитой стадиях глаукомы снижение светочувствительности на 1,2 дБ для конкретной точки может считаться достоверным индикатором прогрессирования [44]. Вне зависимости от выбранных критериев прогрессирования оценка одного локуса светочувствительности для определения прогрессирования может привести к высокой частоте ложноположительных результатов [45].

Опубликованы работы, показывающие высокую чувствительность метода при анализе анатомически ориентированных локусов (по ходу расположения нервных волокон сетчатки) [45, 46]. Применение поточечной линейной регрессии может спрогнозировать возникновение новых дефектов в различных зонах исследуемого поля зрения [47, 48]. Для повышения чувствительности метода возможно создание персонализированных карт тестирования, в которых большее число точек исследуется в зоне потенциального прогрессирования [49].

При исключении точек с максимальными значениями флуктуаций (пороговые значения от 15 до 19 дБ) не изменяется количество прогрессирующих локусов светочувствительности [50]. Такие же результаты были получены при исключении значений менее 20 дБ при ранней и развитой глаукоме [51]. Поэтому при использовании данной стратегии возможно ограничить исследование диапазоном светочувствительности с хорошей воспроизводимостью (пороговые значения более 20 дБ). За счет этого сокращается длительность тестирования и появляется возможность более детального исследования интересующих зон за сходное время тестирования. Такая стратегия показала бóльшую чувствительность в сравнении со стандартным методом поточечной линейной регрессии [51].

Ограничением данного метода считается его низкая чувствительность при диффузных снижениях светочувствительности. При исключении этого фактора снижается чувствительность анализа при далекозашедшей глаукоме [52]. Также на результат влияют долговременные флуктуации светочувствительности, что может приводить к большему числу ложноположительных заключений [53]. Для повышения специфичности этого метода целесообразно объединять точки в кластеры и оценивать прогрессирование по динамике усредненной светочувствительности в нескольких точках.

Анализ светочувствительности в кластерах при оценке прогрессирования глаукомы

На сегодняшний день предложено несколько способов формирования кластеров светочувствительности. Среди них выделяют объединение точек с учетом хода нервных волокон сетчатки, скорости прогрессирования или сходной поперечной корреляции [54]. Одной из проблем кластерного анализа является субъективность определения оптимального количества кластеров. Их расположение и количество будут изменяться в зависимости от способа их формирования. При анализе программы 24-2 в различных исследованиях было предложено оценивать от 10 до 23 кластеров [55—57].

В периметрах Humphrey поле зрения разделяется на кластеры при работе программы Glaucoma Hemifield Test (GHT) [58]. В ней сравнивается светочувствительность в пяти зеркально расположенных кластерах в верхней и нижней половинах поля зрения. Однако эта программа лишь делает заключение об асимметрии показателей полуполей в момент обследования, она не позволяет оценивать динамику изменения светочувствительности в указанных зонах.

В периметрах Octopus для анализа тренда по кластерам используются программы Cluster Trend Analysis (CTA) и Corrected Cluster Trend Analysis (CCTA). В этих программах вычисляется динамика изменений среднего кластерного дефекта светочувствительности (кластерный MD — Cluster MD) в десяти кластерах, расположенных по ходу нервных волокон сетчатки. Их анатомическая ориентированность позволяет уменьшить амплитуду флуктуаций в пределах одного кластера. Программа CCTA использует скорректированный протокол, который устраняет влияние диффузного дефекта светочувствительности.

У такого разделения на кластеры есть определенные ограничения. Существует вероятность того, что выявленные дефекты могут находиться на границе между двумя кластерами [59]. Взаимосвязь топографии нервных волокон и локусов светочувствительности варьирует между глазами из-за индивидуальной анатомии. Например, существуют физиологические вариации в положении диска зрительного нерва относительно точки фиксации во время исследования [60, 61]. Таким образом, некоторые локализованные дефекты могут быть недооценены, если они не полностью соответствуют какому-либо отдельному кластеру, особенно если они находятся на границе кластера.

Показана высокая чувствительность анализа ССТА в диагностике прогрессирования начальной глаукомы [62]. Эта программа выявила примерно в 2,9 раза больше случаев прогрессирования глаукомы, чем анализ событий. В нескольких работах была показана высокая сопоставимость результатов анализа программы CTA с данными анализа тренда индекса MD [39, 63]. В других работах показано, что кластерный анализ выявляет прогрессирование глаукомы раньше анализа тренда периметрических индексов. При сравнении с поточечным анализом он показал лучшую воспроизводимость результатов [59]. В свою очередь, на ранней стадии глаукомы кластерный анализ выявлял прогрессирование раньше поточечного или глобального анализа.

Пространственные фильтры в подборе оптимального метода оценки прогрессирования

Для снижения влияния флуктуаций на оценку прогрессирования в периметрах Humphrey могут быть использованы пространственные фильтры. Принцип их работы заключается в применении теоремы Байеса. Как правило, байесовские подходы формируют структуру данных, в которой известная популяционная информация и данные конкретного пациента могут быть объединены для оценки конкретной переменной, в данном случае — скорости прогрессирования глаукомы для конкретного пациента. Этот метод является желательной альтернативой стандартной линейной регрессии к серии полей зрения, используемой в анализе тренда.

По данной формуле вычисляется ожидаемое значение светочувствительности в конкретной точке путем обновления популяционных значений светочувствительности в соседних точках. Значение предполагаемой светочувствительности данной точки определяется показателями уже исследованных соседних точек [64].

При использовании пространственных фильтров уменьшается влияние долговременных колебаний. Это приводит к увеличению чувствительности исследования при сходных значениях специфичности [65]. Основными недостатками данных фильтров считаются снижение чувствительности к локальным дефектам, а также отсутствие взаимосвязи с анатомическим расположением нервных волокон сетчатки. Последняя проблема решается путем разделения поля зрения на анатомически ориентированные кластеры.

Помимо пространственных фильтров для увеличения качества тестирования используются программы исследования дополнительных точек около локусов со сниженной светочувствительностью [66]. Учитывая максимальную вариабельность светочувствительности при ее низких значениях, программа исследует пороговые значения с точностью до 1 дБ при показателях выше 17 дБ. При меньших значениях вероятны ответы «0 дБ» и «<17 дБ». Около этих локусов исследуется несколько дополнительных точек в пределах нескольких градусов (см. рисунок). При использовании данной методики сокращается время исследования при более углубленном тестировании соседних с повреждением зон [67]. Программа особенно актуальна при наличии парацентральных дефектов поля зрения: она позволяет увеличить достоверность тестирования по программе 24-2.

Схема расположения стимулов при использовании программы исследования дополнительных точек около локусов со сниженной светочувствительностью (а) и пример углубленного исследования парацентральной зоны при наличии дефекта (б).

Частота проведения статической периметрии для выявления прогрессирования глаукомы

Для определения истинной динамики зрительных функций требуется проведение нескольких качественных исследований. Скорость обнаружения прогрессирования дефектов светочувствительности зависит от частоты тестирования и используемой схемы наблюдения [68]. Европейское глаукомное общество рекомендует проведение шести статических периметрий в течение первых двух лет всем пациентам с впервые выявленной глаукомой [69].

Опубликовано множество рекомендаций по количеству исследований поля зрения для выявления прогрессирования. В работе M. Schulzer было показано, что достоверная оценка прогрессирования глаукомы возможна лишь после проведения как минимум четырех исследований [70]. В других работах количество предложенных тестирований различалось [71]. По данным S.S. Fung и соавторов, для постановки диагноза глаукомы требуется минимум три исследования в течение первых двух лет [72]. В работе B.C. Chauhan и соавторов было показано, что трех тестирований в течение года достаточно. В этом случае можно выявить изменение индекса MD на 4 дБ в течение двух лет у пациентов со средними показателями флуктуаций [73]. Однако отмечается, что в реальной клинической практике добиться такой частоты проведения статической периметрии зачастую невозможно [68].

В работе Z. Wu и соавт. было показано, что время, необходимое для обнаружения статистически значимого снижения индекса MD, уменьшалось по мере увеличения частоты тестирования, хотя и не пропорционально. В частности, 80% глаз со снижением показателя MD на 2 дБ/год будут обнаружены через 3,3; 2,4 и 2,1 года при проведении тестирования один, два и три раза в год соответственно. Для глаз с потерей MD 0,5 дБ/год прогрессирование может быть обнаружено через 7,3; 5,7 и 5,0 года соответственно [74].

Заключение

В настоящее время в периметрах Humphrey Field Analyzer и Octopus доступно большое число автоматизированных способов оценки прогрессирования заболевания. Анализ событий позволяет выявить прогрессирование глаукомы в момент обследования с учетом возможных физиологических колебаний светочувствительности. Анализ тренда периметрических индексов позволяет оценить скорость прогрессирования глаукомы и предположить динамику состояния зрительных функций в течение следующих пяти лет. Эти методы оценки прогрессирования обладают своими преимуществами и недостатками и не могут считаться идеалом.

Активно исследуются и разрабатываются поточечный и кластерный анализ тренда, которые обладают большей чувствительностью при ранней глаукоме. Данные методы обладают большим потенциалом, хотя пока недостаточно доступны в клинической практике.

Все описанные выше способы автоматической оценки прогрессирования глаукомы должны чаще использоваться в клинической практике. Однако следует использовать их корректно и всегда проводить исследование вручную при сравнении нескольких протоколов исследования. Только правильное сочетание ручных и автоматических способов оценки прогрессирования позволит полноценно обследовать пациентов с глаукомой.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.