Развитие системных аддитивных эффектов при приеме β-адреноблокаторов у пациентов с глаукомой на фоне хронических заболеваний

Лечение первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) связано с необходимостью постоянного применения местных гипотензивных препаратов. На фармацевтическом рынке такие препараты представлены неселективными либо селективными β-адреноблокаторами. Это преимущественно 0,25—0,5% растворы тимолола, бетаксолола. В нашей стране, наряду с аналогами простагландинов, они остаются препаратами первого выбора [1]. Так, результаты эпидемиологического исследования, проведенного в 37 регионах Российской Федерации, показали, что в стартовой терапии глаукомы на долю β-адреноблокаторов приходится 62% [2].

Большинство пациентов с глаукомой — лица пожилого и старческого возраста. Подавляющая их часть страдает сопутствующими хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями, что требует постоянной системной антигипертензивной и антиангинальной терапии [3, 4].

Как известно, β-адренергические рецепторы имеются в составе тканей сердца, легких, почек, кровеносных сосудов, эндокринных желез, нервной системы, форменных элементов крови. Поэтому для лечения ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии (АГ) кардиологами часто назначаются пероральные формы селективных β-адреноблокаторов. Преимущественно они представлены метопрололом в дозе 50—100 мг/сут либо бисопрололом — 5—10 мг/сут [5, 6].

Следует отметить, что препараты фармакологической группы β-адреноблокаторов обладают целым рядом серьезных побочных эффектов, не зависящих от способа их применения (инстилляции в конъюнктивальную полость, пероральный прием). В частности, системные побочные эффекты β-адреноблокаторов со стороны сердечно-сосудистой системы проявляются сосудистой гипотензией, брадикардией, расстройствами сердечной проводимости разной степени тяжести, вплоть до летальных исходов [7, 8]. Со стороны дыхательной системы побочными реакциями являются бронхоспазм, вплоть до диспноэ, провоцирование и учащение приступов бронхиальной астмы [9, 10]. Наиболее выражены побочные эффекты при применении неселективных β-адреноблокаторов.

Наличие селективности у β-адреноблокаторов расширяет возможности их использования при сопутствующих заболеваниях. Степень их селективности неодинакова и имеет тенденцию к существенному уменьшению с увеличением дозы препарата. Поэтому использование больших доз даже высокоселективных β-адреноблокаторов связано со значительным риском проявления их нежелательных эффектов [11].

Вопросам предоперационной подготовки пациентов в нашей клинике придается важное значение [12—15]. Ежедневно исследуя соматическое состояние пациентов с глаукомой, поступающих в клинику на консервативное или хирургическое лечение, мы все чаще сталкиваемся с серьезной проблемой несогласованности назначения β-адреноблокаторов офтальмологами, кардиологами и терапевтами. Это создает риск непрогнозируемого суммарного эффекта препаратов данной группы с приведенными выше тяжелыми последствиями.

В литературе есть отдельные сообщения на данную тему [16, 17], однако отсутствуют сведения о доле глаукомных пациентов с наличием побочных реакций при приеме β-адреноблокаторов, о применяемых ими суммарных дозах этих препаратов при несогласованности назначений как окулистом, так и терапевтом; о наличии и степени выраженности клинических проявлений системных побочных (аддитивных) реакций [7].

Цель исследования — клиническая оценка частоты и степени выраженности побочных реакций при одновременном местном и системном назначении β-адреноблокаторов больным глаукомой с наличием системной сосудистой патологией.

Исследование выполнено в Хабаровском филиале ФГАУ «НМИЦ «МНТК "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова"» Минздрава России совместно терапевтами и офтальмологами.

Дизайн исследования состоял в одномоментной когортной клинической оценке состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем пациентов с глаукомой и с сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы, длительно принимающих препараты группы β-адреноблокаторов местно и системно. Выяснялись как частота, так и клинические проявления нежелательных эффектов сочетанного применения системных и местных лекарственных средств из группы β-адреноблокаторов.

В исследование включили 112 пациентов (47 мужчин и 65 женщин) в возрасте от 60 до 74 лет, в среднем — 67,2±4,1 года. Все они поступали в клинику в период с января 2016 г. по июнь 2017 г. Пациенты проживали в различных регионах Дальневосточного федерального округа, им планировалось выполнение офтальмохирургических операций либо консервативного лечения. Местная гипотензивная терапия глаукомы и системная терапия сопутствующей сердечно-сосудистой патологии были назначены ранее участковыми офтальмологами и терапевтами по месту жительства.

Из числа исследуемых пациентов по критериям наличия/отсутствия ПОУГ, сердечно-сосудистой патологии сформированы три группы.

Основная группа. Критерии включения: наличие ПОУГ в сочетании с патологией сердечно-сосудистой системы, применение системной и местной терапии β-адреноблокаторами длительностью не менее 6 мес. В нее включены 39 пациентов (15 мужчин и 24 женщины) в возрасте от 60 до 73 лет. Все они страдали ИБС с наличием стенокардии напряжения II—III функционального класса в сочетании с АГ 2—3-й стадии. Ранее пять пациентов перенесли крупноочаговые инфаркты миокарда, трое — ишемические инсульты головного мозга, двое — сочетанную патологию (крупноочаговый инфаркт + инсульт).

По стадиям ПОУГ пациенты были распределены следующим образом: II стадия — 26 человек, III стадия — 13 человек. Все пациенты получали местную монотерапию препаратами группы β-адреноблокаторов: двукратные инстилляции 0,5% раствора тимолола малеата — 21 пациент; 0,5% раствора бетаксолола — 18 пациентов.

Кроме того, пациенты получали комбинированную антигипертензивную и антиангинальную терапию с обязательным включением пероральных β-адреноблокаторов: бисопролол один раз в сутки в дозе 10 мг (n=22), метопролол двукратно, в суточной дозе 100 мг (n=17). Оба препарата относятся к фармакологической группе кардиоселективных β₁-адреноблокаторов, не обладающих внутренней симпатомиметической активностью. Одним из основных их отличий друг от друга является длительность полувыведения из организма (3—4 ч и 12 ч соответственно). Бисопролол в сравнении с метопрололом характеризуется более высокой степенью кардиоселективности [11]. Все пациенты основной группы получали также препараты из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл 10 мг 2 раза в сутки) или антагонистов рецепторов ангиотензина (лозартан 50 мг 2 раза в сутки), диуретики (диувер 5 мг/сут), антагонисты кальция из группы дигидропиридинов (амлодипин 5—10 мг/сут) [18].

1-я группа сравнения. Критерии включения: наличие ПОУГ у пациентов без сердечно-сосудистой патологии, местная монотерапия препаратами группы β-адреноблокаторов.

В эту группу были включены 36 пациентов (16 мужчин и 20 женщин) в возрасте от 61 года до 72 лет. Структура стадий ПОУГ: II и III стадии — по 18 пациентов. Двукратные инстилляции 0,5% раствора тимолола малеата получал 21 пациент, 0,5% раствора бетаксолола — 15 пациентов.

Частота применения местных инстилляций тимолола малеата и бетаксолола в основной группе (54 и 46% пациентов) и 1-й группе сравнения (58 и 42% пациентов) была сопоставимой.

2-я группа сравнения. Критерии включения: пациенты с сердечно-сосудистой патологией, без сопутствующей ПОУГ; пероральный прием препаратов группы β-адреноблокаторов в комбинированной антиангинальной и антигипертензивной терапии, длительностью не менее 6 мес, сопоставимо по кратности и дозам с основной группой.

В группу были включены 37 пациентов с возрастной катарактой (16 мужчин и 21 женщина) в возрасте от 63 до 74 лет. У всех пациентов сердечно-сосудистая патология была представлена ИБС со стенокардией напряжения II—III функционального класса в сочетании с АГ 2—3-й стадии.

Метопролол в суточной дозе 100 мг принимали 19 пациентов 2-й группы сравнения, бисопролол в суточной дозе 10 мг — 18 человек. Комбинированная антиангинальная и антигипертензивная терапия у пациентов 2-й группы сравнения была сопоставима по препаратам, дозировкам и кратности применения с таковой у пациентов основной группы.

Исследование сердечно-сосудистой системы выполнено на первичном терапевтическом приеме в стационаре, в условиях стандартного двигательного режима. У каждого пациента произведено измерение артериального давления (АД), рассчитано число сердечных сокращений (ЧСС), выполнена электрокардиограмма (ЭКГ) и проведен ее анализ. Уточнены жалобы, характерные для побочных эффектов β-адреноблокаторов: наличие или нарастание общей слабости; появление утомляемости, головокружения, обморочных состояний, нарушений сна. Изучен анамнез пациентов. Уровень АД регистрировали с помощью механического тонометра UA-100 (AND, Япония), для минимизации погрешности измерение производилось дважды (выбирали среднее значение); ЧСС подсчитано с помощью хронометра, по частоте пульса на лучевой артерии. Запись электрокардиограммы произведена посредством четырехканального электрокардиографа МАС-500 (GENERAL ELECTRIC, США) с обязательной оценкой ЧСС, длительности интервала P—Q и комплекса QRS.

Проанализирована информация о состоянии сердечно-сосудистой и дыхательной систем, полученная из амбулаторных карт и дневников самоконтроля исследуемых пациентов за период от полугода до 5 лет, углубленно изучены данные об уровне АД, результаты суточного мониторирования АД, ЭКГ-архив в динамике. При наличии побочных реакций, обусловленных приемом β-адреноблокаторов, проводилась коррекция медикаментозных назначений: снижение дозы или полная отмена пероральных β-адреноблокаторов, замена местных β-адреноблокаторов на препараты альтернативных групп, дополнительное назначение бронхолитиков.

Нормальными значениями систолического (САД)/диастолического АД (ДАД), согласно европейским рекомендациям по лечению АГ, являются: 120/80—129/84 мм рт.ст.; оптимальными — 120/80 мм рт.ст.; верхними границами нормы — 139/89 мм рт.ст. [18].

В качестве критериев побочных сердечно-сосудистых реакций, инициированных β-адреноблокаторами, в соответствии с Национальными рекомендациями по клинической фармакологии (2009) приняты:

— артериальная гипотензия (100/60 мм рт.ст. и ниже);

— брадикардия (менее 60 уд/мин);

— нарушение атриовентрикулярной (АВ-) проводимости с развитием АВ-блокады разной степени выраженности: на ЭКГ — удлинение интервала P—Q более 0,2 с; выпадение комплексов QRS (варианты Мобитц I и Мобитц II) [19].

Критериями ухудшения бронхиальной проходимости, вызванного негативным влиянием β-адреноблокаторов, в соответствии с федеральными клиническими рекомендациями по лечению хронической обструктивной болезни легких, считались: появление или усиление сухого кашля после приема препаратов, появление или учащение приступов удушья, наличие сухих свистящих хрипов при аускультации легких [20, 21]. Такие симптомы в основном обусловлены блокадой β₂-адренорецепторов, поэтому они могут быть свойственны преимущественно неселективным либо умеренно селективным β-адреноблокаторам.

Структура системных и местных β-адреноблокаторов в исследуемых группах представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика групп пациентов, принимающих β-адреноблокаторы

На первом этапе исследования проведен сравнительный анализ частоты и степеней тяжести системных побочных реакций в исследуемых группах; на втором этапе изучены наиболее частые сочетания системных и местных β-адреноблокаторов, формирующие системные побочные реакции, и, наконец, на третьем этапе проведен сравнительный анализ показателей системной гемодинамики в группах для выявления случаев артериальной гипотензии как критерия неадекватного сочетанного применения системных и местных β-адреноблокаторов.

Проведен сравнительный анализ групп по наличию, частоте и степени выраженности системных побочных реакций, изучены наиболее неблагоприятные сочетания системных и местных β-адреноблокаторов.

Статистическая обработка полученных данных выполнена с использованием программы IBM SPSS Statistics 20. Данные представлены в виде M±σ, где M — среднее значение, σ — стандартное отклонение. Множественное сравнение групп произведено с помощью дисперсионного анализа с последующими апостериорными тестами Тьюки и Шеффе. Для сравнения качественных признаков был применен двусторонний критерий Фишера. Критический уровень значимости был равен 0,05.

Исследованная на первом этапе частота случаев системных побочных реакций на фоне приема β-адреноблокаторов представлена в табл. 2.

Таблица 2. Сравнительный анализ частоты системных реакций на фоне приема β-адреноблокаторов в исследуемых группах, число пациентов, n (%)

Примечание. * — значимые отличия от основной группы, p<0,05.

Следует особо отметить, что все выявленные нами системные побочные реакции и их различные сочетания были сходными во всех группах, не являясь характерными для какой-либо из групп.

Как видно из табл. 2, наиболее высокая их частота имелась в основной группе — 32 (82%) пациентов. В 1-й и 2-й группах сравнения она оказалась статистически значимо ниже: 13 (36%) и 11 (30%) пациентов соответственно (p<0,05).

В основной группе у 15 (38%) пациентов побочные реакции проявлялись в виде монопризнака: у 12 — брадикардии (44—55 уд/мин), у троих — бронхоспастического компонента (усиление кашля, затруднение отделения мокроты). Все пациенты с выявленным бронхообструктивным синдромом имели длительный стаж курения (более 40 лет), страдали хронической обструктивной болезнью легких. При сборе анамнеза у пациентов выяснено, что клинически значимые симптомы такого состояния проявились именно после назначения сочетанного приема β-адреноблокаторов, которые влияют на респираторные функции и могут существенно ухудшать течение и прогноз легочных заболеваний.

Для купирования явлений бронхиальной обструкции все три пациента дополнительно получали ингаляции бронхолитических препаратов (беродуал, беротек по 2 дозы 3—4 раза в сутки).

У 7 (18%) пациентов основной группы отмечено сочетание двух видов побочных реакций: у 6 — в виде развития артериальной гипотензии (АД 80/40—100/60 мм рт.ст.) с брадикардией (ЧСС 46—56 уд/мин); у одного пациента — брадикардии (52 уд/мин) в сочетании с АВ-блокадой 1-й степени (удлинение интервала P—Q до 0,23 с).

Сочетание трех и более видов побочных реакций в основной группе отмечено у 10 (26%) пациентов. У 6 из них брадикардия (ЧСС 46—52 уд/мин) сочеталась с сосудистой гипотензией (АД 84/56—100/60 мм рт.ст.) и АВ-блокадой 1—2-й степени (у двух пациентов — удлинение интервала P—Q до 0,22—0,23 с; у четырех — периодическое выпадение комплексов QRS по типу Мобитц I). У 3 пациентов отмечено сочетание артериальной гипотензии (АД 90/50—98/60 мм рт.ст.), брадикардии (ЧСС 44—52 уд/мин) и бронхоспазма (приступы удушья 1—2 раза в сутки, купирующиеся ингаляционными бронхолитиками). Сочетание четырех видов побочных реакций выявлено у одного пациента — мужчины 74 лет с наличием полиморбидной системной патологии и с ПОУГ IIIB стадии на обоих глазах (АД 80/40 мм рт.ст., брадикардия — 46 уд/мин, сухие свистящие хрипы в нижних отделах легких с удлинением форсированного выдоха и частотой дыханий до 22 в 1 мин, АВ-блокада по типу Мобитц II — 3:1). В течение года пациент получал метопролол 100 мг/сут в сочетании с двукратными инстилляциями 0,5% раствора тимолола. Такая комбинация препаратов способствовала декомпенсации его соматического состояния, поэтому планируемая операция была отложена, пациент госпитализирован в стационар кардиологического профиля.

Все 22 пациента основной группы с одним-двумя видами побочных реакций страдали АГ 2—3-й стадии в сочетании с ИБС. Из 10 пациентов с тремя и более видами побочных реакций пятеро перенесли крупноочаговые инфаркты миокарда, трое — ишемические инсульты головного мозга, двое — сочетанную патологию (крупноочаговый инфаркт + инсульт).

В 1-й группе сравнения побочные реакции отмечены у 13 (36%) пациентов, причем у 8 больных они проявлялись монопризнаком: у четверых — удлинением интервала P—Q до 0,21—0,23 с, у двоих — артериальной гипотензией (АД 90/60—100/60 мм рт.ст.), у двоих — бронхиальной обструкцией легкой степени. У четырех пациентов отмечено сочетание двух видов побочных реакций в виде нарушений АВ-проводимости в сочетании с бронхиальной обструкцией либо с брадикардией, либо с сосудистой гипотензией или же имелось сочетание брадикардии с сосудистой гипотензией. У одного пациента отмечено сочетание трех видов побочных реакций: артериальной гипотензии, брадикардии и нарушения АВ-проводимости (АД 100/60 мм рт.ст., ЧСС 54 уд/ мин, АВ-блокада 2-й степени по типу Мобитц II — 3:1).

Во 2-й группе сравнения побочные реакции развились у 11 (30%) пациентов. Характерно, что ни в одном случае не было отмечено артериальной гипотензии. Напротив, имелась тенденция к АГ (АД >140/90 мм рт.ст. у 21 человека). Этот факт свидетельствует о недостаточно эффективной системной антигипертензивной терапии, назначенной на амбулаторном этапе. Побочная монореакция выявлена у 8 (22%) пациентов: брадикардия (55—58 уд/мин) — у 6, нарушение АВ-проводимости 1-й степени — у одного человека; легкий бронхообструктивный синдром — у одного человека. Сочетание двух видов побочных реакций имелось у 3 (8%) пациентов — умеренная брадикардия (55—56 уд/мин) с нарушениями АВ-проводимости 1—2-й степени. Сочетание трех и более видов побочных реакций в данной группе отсутствовало.

На втором этапе исследования, для более углубленного анализа нежелательных сочетаний системных и местных β-адреноблокаторов, формирующих системные побочные реакции, в каждой из групп мы сформировали ряд подгрупп. В них мы учитывали не только виды системных β-адреноблокаторов, но и их дозировки, а также варианты сочетаний с местными гипотензивными каплями. Данные представлены в табл. 3.

Таблица 3. Частота побочных реакций при различных вариантах системного (селективные) и местного (неселективные и селективные) применения β-адреноблокаторов

Как видно из табл. 3, наиболее высокая частота побочных реакций в основной группе имелась в 1-й и 2-й ее подгруппах (комбинация 100 мг метопролола и местных β-адреноблокаторов: 100 и 88% соответственно), по сравнению с 3-й и 4-й подгруппами (комбинация 10 мг бисопролола и местных β-адреноблокаторов: 75 и 70% соответственно). Однако нами не найдено статистически значимой разницы между всеми четырьмя подгруппами основной группы (p>0,1).

В 1-й группе сравнения побочные реакции имелись у 10 пациентов 1-й подгруппы (48% пациентов — инстилляции 0,5% раствора тимолола), в том числе у пятерых они проявились монореакцией, у четверых — сочетанием двух видов, у одного пациента — трех видов побочных реакций. Во 2-й подгруппе 1-й группы сравнения побочные реакции в виде одного симптома без существенных клинических проявлений отмечены у трех пациентов (20% пациентов — инстилляции 0,5% раствора бетаксолола).

Во 2-й группе сравнения побочные реакции развились у 42% пациентов 1-й подгруппы (восемь человек — метопролол 100 мг/сут) и у 17% пациентов 2-й подгруппы (три человека — бисопролол 10 мг/сут). В 1-й подгруппе у пяти пациентов они проявились монореакцией, у троих — сочетанием двух ее видов; во 2-й подгруппе у троих — монореакцией.

Как видно из приведенных данных, наиболее тяжелые, многофакторные проявления системных побочных реакций чаще проявлялись в основной группе (n=17). У 10 из них (семь — в 1-й подгруппе, трое — в 3-й подгруппе) они проявлялись сочетанием трех-четырех видов побочных реакций. Эти пациенты в течение длительного периода принимали системные β-адреноблокаторы в сочетании с местными инстилляциями 0,5% раствора тимолола. Следует особо отметить, что у трех человек из их числа показатели САД, ДАД, ЧСС и АВ-блокады достигали критических значений (АД 80/40, ЧСС 42—44 уд/мин, 2-я степень АВ-блокады по типу Мобитц II). У четырех человек из 1-й подгруппы развились явления бронхообструкции, потребовавшие дополнительного назначения ингаляционных бронхолитиков.

И, наконец, на третьем, заключительном этапе исследования был проведен сравнительный анализ средних значений показателей системной гемодинамики в группах (табл. 4). Наименьшие ее значения зафиксированы у пациентов основной группы (p<0,05).

Таблица 4. Сравнительный анализ состояния системной гемодинамики и ЧСС в группах

Примечание. Статистически значимые отличия: * — от основной группы; ** — от 1-й группы сравнения; *** — от 2-й группы сравнения (p<0,05).

Показательно, что при имеющейся статистически значимой разнице САД и ДАД 1-й и 2-й групп сравнения (p<0,05) у пациентов 1-й группы сравнения нами было зарегистрировано лишь два случая артериальной гипотензии.

Наиболее низкие средние значения показателей системной гемодинамики в основной группе свидетельствуют о том, что сочетанный прием системных и местных β-адреноблокаторов способствует формированию у таких пациентов артериальной гипотензии в сочетании с брадикардией. На этом фоне, как видно, более часто развиваются побочные реакции на прием β-адреноблокаторов. Немаловажен и тот факт, что за счет пониженного САД и ДАД формируется тканевая гипоперфузия крови и, соответственно, тканевая гипоксия, что способствует прогрессированию клинического течения глаукомы.

Таким образом, проведенный анализ выявил наличие системных побочных реакций при использовании β-адреноблокаторов у 82% пациентов основной группы, у 36% — в 1-й группе сравнения и у 30% пациентов 2-й группы сравнения. Наиболее типично они проявились различными видами монореакций: брадикардией, нарушениями АВ-проводимости, артериальной гипотензией, бронхоспазмом. Реже зафиксированы сочетания брадикардии с сосудистой гипотензией либо с бронхоспастическими реакциями. У 26% пациентов основной группы отмечено сочетание трех и более системных побочных реакций.

В последние годы все больше офтальмологов стали обращать внимание на развитие различных побочных эффектов при использовании местных β-адреноблокаторов [16].

По данным литературы, частота побочных эффектов местных препаратов группы β-адреноблокаторов достаточно высока и явно недооценивается офтальмологами, терапевтами и кардиологами. Побочные эффекты гипотензивных средств могут как возникать непосредственно при использовании препаратов группы β-адреноблокаторов, так и развиваться гораздо позже в течение нескольких месяцев и даже лет после кумуляции определенного количества препарата. Это касается и комбинированных глазных капель, в состав которых входит тимолол [22].

В аннотациях местных гипотензивных препаратов группы β-адреноблокаторов, рекомендуемых для лечения глаукомы, описано их влияние на сердечно-сосудистую систему и указаны возможные неблагоприятные побочные реакции [23]. Поскольку при инстилляциях данных препаратов они моментально поступают в кровеносное русло через богатую сосудами конъюнктивальную сеть, соответственно, их патогенетическое действие отнюдь не ограничивается только глазом. Поэтому ошибочно полагать, что глазные капли более безопасны, чем лекарства, принимаемые перорально, но подобное заблуждение характерно как для пациентов, так и для части офтальмологов [24].

Существуют отдельные сообщения о том, что системные эффекты от использования глазных капель могут даже превышать эффект от перорального приема препарата той же группы [25]. При этом препарат минует прохождение через печень и попадает сразу в системный кровоток, что обеспечивает увеличение эффекта от конкретной абсорбированной дозы лекарства [7].

По данным О.А. Киселевой и соавт. (2013), к возможным клинически значимым, хорошо документированным, системным побочным эффектам β-адреноблокаторов со стороны сердечно-сосудистой системы при их инстилляции в конъюнктивальную полость относятся: отрицательный хронотропный эффект (значимо для пациентов с синдромом слабости синусового узла); отрицательный инотропный эффект (значимо для пациентов с хронической сердечной недостаточностью); отрицательный дромотропный эффект (значимо для пациентов с АВ-блокадами) [1].

Появились также данные о влиянии системных β-адреноблокаторов на уровень внутриглазного давления (ВГД). Так, А.Л. Онищенко и соавт. (2017) при оценке офтальмогипотензивной эффективности системного применения β-адреноблокаторов у больных с первичной глаукомой на фоне АГ выявили значимое снижение уровня ВГД на «худшем» глазу через 4 нед приема внутрь селективных β-адреноблокаторов. Ими рекомендуется, в случаях недостижения целевого уровня ВГД на фоне инстилляций гипотензивных препаратов (без использования местных β-адреноблокаторов), назначать дополнительную пероральную терапию АГ с использованием препаратов из группы селективных β-адреноблокаторов внутрь, после консультации кардиолога (метопролол, бисопролол или небивалол). Или же эти препараты рекомендуется применять дополнительно внутрь в качестве комбинированного лечения при недостижении целевого АД на фоне исходной терапии [17, 26].

Приведенные данные литературы объективно свидетельствуют о том, что препараты группы β-адреноблокаторов как местные, так и системные при сочетании у пациента глаукомы с сопутствующей системной патологией организма должны в обязательном порядке назначаться в согласовании с терапевтом, кардиологом и офтальмологом. Это необходимо для минимизации риска формирования побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и других систем организма, с одной стороны, и исключения полипрагмазии — с другой стороны [27, 28].

Проведенное нами исследование полностью подтвердило, что основной причиной развития побочных реакций является несогласованное системное и местное применение β-адреноблокаторов, так как оно приводит к суммированию отрицательных побочных эффектов, что особенно было выражено в основной группе.

Практически во всех выявленных нами случаях длительного применения сочетаний системных и местных β-адреноблокаторов отмечена высокая частота побочных реакций (1—4-я подгруппы основной группы). Наиболее неблагоприятные сочетания системных и местных β-адреноблокаторов: метопролол 100 мг/сут с 0,5% раствором тимолола; бисопролол 10 мг/сут с 0,5% раствором тимолола, — поскольку при их применении у 56% пациентов основной группы зафиксированы многофакторные побочные реакции [21].

Мы убедились, что для длительного постоянного приема в качестве препаратов первой линии при АГ целесообразнее использовать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты рецепторов ангиотензина. Это обусловлено тем, что они минимизируют риск побочной системной гипотонии, позволяя эффективнее достичь компенсации клинического течения сосудистой патологии, особенно при сочетании артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца, о чем свидетельствуют также данные других авторов [6, 7, 10]. Это, в свою очередь, должно способствовать более благоприятному клиническому течению глаукомы.

Учитывая полученные нами данные, мы рекомендуем избегать назначения местных β-адреноблокаторов при гипотензивной терапии глаукомы пациентам, перенесшим ранее острый инфаркт миокарда, имеющим нарушения сердечного ритма по типу фибрилляции предсердий, в схему лечения которых в обязательном порядке входят, согласно международным стандартам, пероральные β-адреноблокаторы [18, 29, 30]. Кроме того, нежелательно назначение местных β-адреноблокаторов пациентам, имеющим исходную брадикардию и гипотензию. Офтальмологам следует также помнить, что инстилляции β-адреноблокаторов противопоказаны больным с бронхиальной астмой и хроническими обструктивными заболеваниями легких.

1. В исследуемой группе пациентов с ПОУГ на фоне системной сосудистой патологии, длительно принимавших различные формы препаратов группы β-адреноблокаторов, частота побочных реакций организма на их прием оказалась высокой и составила 82% при сочетанном применении системных и местных β-адреноблокаторов (ПОУГ на фоне системной сосудистой патологии), 36% — при местном применении β-адреноблокаторов (ПОУГ без системной сосудистой патологии), 30% — при их системном применении (системная сосудистая патология без глаукомы).

2. В структуре выявленных побочных реакций на длительный прием β-адреноблокаторов преимущественно были представлены их монопризнаки: брадикардия либо бронхоспазм (38; 22 и 22% в основной группе, 1-й и 2-й группах сравнения соответственно). Сочетания двух разновидностей побочных реакций (брадикардия с сосудистой гипотензией либо с бронхоспазмом) отмечены у 18; 11 и 8% пациентов исследуемых групп соответственно; наличие трех-четырех видов побочных реакций выявлено у 26 и 3% пациентов основной группы и 1-й группы сравнения соответственно.

3. Наиболее тяжелые многофакторные побочные реакции (56% случаев побочных реакций основной группы) отмечены при длительном применении сочетания максимальных либо средних доз системных селективных β-адреноблокаторов (100 мг метопролола и 10 мг бисопролола) с местным неселективным β-адреноблокаторов (0,5% раствором тимолола).

4. Сравнительный анализ средних показателей системной гемодинамики выявил статистически значимое их снижение в группе пациентов, длительно принимавших β-адреноблокаторы сочетанно: как системно, так и местно (сочетание ПОУГ и системной сосудистой патологии). Подобная особенность способствует формированию гипоперфузии сосудистого русла, в том числе и глаза, что может способствовать прогрессирующему клиническому течению ПОУГ.

5. Назначение терапевтами β-адреноблокаторов для коррекции сердечно-сосудистой патологии пациентам с наличием ПОУГ, находящимся на длительном гипотензивном режиме с использованием местных инстилляций лекарственных препаратов из группы β-адреноблокаторов, создает высокий риск развития побочных системных реакций. Поэтому при планировании назначения β-адреноблокаторов пациентам с глаукомой терапевтам и кардиологам необходимо тщательно выяснять вероятность их местного применения.

6. При невозможности замены препаратов из группы β-адреноблокаторов на препараты альтернативных групп их следует назначать с осторожностью и в минимальных дозах. При этом необходимо осуществлять динамический мониторинг уровня АД, ЧСС, выяснять склонность к бронхоспазму для своевременного выявления развития побочных реакций.

7. Мы рекомендуем избегать назначения местных β-адреноблокаторов в качестве местной гипотензивной терапии глаукомы пациентам, перенесшим острые сердечно-сосудистые события и принимающим перорально препараты группы β-адреноблокаторов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Е.Ф., Е.С.

Сбор и обработка материала: Е.Ф., М.К., Я.П.

Статистическая обработка: Я.П.

Написание текста: Е.Ф., Е.С.

Редактирование: Е.С., Я.П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.