Миопия (близорукость) является наиболее распространенным рефракционным дефектом зрения. Частота встречаемости миопии среди лиц молодого возраста в азиатских странах, по различным данным, составляет от 50 до 96,5%, а в США и странах ЕС — от 35 до 49% [1, 2]. По данным ВОЗ, к 2050 г. миопическая рефракция может наблюдаться у половины жителей Земли, с увеличением доли высокой, чреватой различными осложнениями близорукости с 2% в 2000 г. до 10% [1, 3]. Разработка эффективных и безопасных мер борьбы с близорукостью, направленных как на предотвращение возникновения миопии, так и на замедление прогрессирования уже возникшей миопии является актуальной и важной задачей. В 2016 г. J. Huang и соавторы на основе анализа результатов многочисленных исследований сделали вывод о том, что наиболее перспективным методом торможения развития миопии является оптическая и медикаментозная (фармакологическая) коррекция [4]. В настоящем обзоре представлены данные, касающиеся возможностей применения различных медикаментозных методов для контроля миопии, с акцентом на экспериментальные результаты и фармакологические механизмы такого воздействия. Термин «контроль миопии» объединяет различные методы, «управляющие» ростом глаза и направленные на профилактику ее прогрессирования и связанных с этим осложнений.

Местная гипотензивная терапия

Попытки применения местной гипотензивной терапии (так называемых антиглаукомных препаратов) для контроля близорукости связаны с аккомодационной теорией развития близорукости, согласно которой напряжение цилиарной мышцы может замедлять отток водянистой влаги из глаза. В результате уровень внутриглазного давления (ВГД) повышается, что и приводит к механическому растяжению склеры. Отмечено, что при работе на близком расстоянии наблюдается временное увеличение переднезадней оси (ПЗО), более выраженное в миопических глазах по сравнению с эмметропическими [5]. Кроме этого, в ходе единичных популяционных исследований установлено, что количество людей с близорукостью выше в группе с ВГД более 20 мм рт.ст. [6, 7]. Тем не менее клинические исследования по применению гипотензивного препарата «Тимолол» (неселективный бета-блокатор) для контроля близорукости не выявили статистически значимой разницы в прогрессировании миопии между основной группой и группой плацебо [8]. Эксперименты на животных с применением других гипотензивных препаратов — бримонидина (агонист альфа₂ адренорецепторов) и латанопроста (агонист простагландинов группы F_2альфа) показали более обнадеживающие результаты [9, 10]. На сегодняшний день научно обоснованных данных, подтверждающих клиническую эффективность этого направления контроля миопии, нет.

Противовоспалительная терапия

Применение данного класса препаратов основано на предположении о наличии связи между хроническими воспалительными заболеваниями и близорукостью [11]. В эксперименте отмечена эффективность препаратов из группы нестероидных и стероидных противовоспалительных средств — кеторолака трометамина и дексаметазона соответственно — в торможении прогрессирования индуцированной близорукости у птенцов. Торможение миопии достигалось за счет замедления роста ПЗО [12].

Терапия, направленная на улучшение «биомеханики» фиброзной оболочки

Данное направление основано на профилактике увеличения ПЗО за счет улучшения биомеханических свойств фиброзной оболочки. Попытки терапевтического воздействия на «биомеханику» фиброзной оболочки обусловлены доказанным фактом ослабления прочностных характеристик склеры как основной причины увеличения ПЗО и прогрессирования миопии [13, 14].

Препарат 7-метилксантин относится к антагонистам аденозиновых рецепторов и является метаболитом кофеина. Аденозин активирует А2 аденозиновые рецепторы, расположенные в пигментном эпителии сетчатки, что приводит к усилению постоянного потенциала глаза. Применение препарата может нивелировать часто встречающиеся у детей с аметропиями высокой степени изменения электроретинограмм [15]. Кроме этого, в эксперименте на кроликах установлено, что применение 7-метилксантина увеличивает толщину и концентрацию коллагеновых волокон в заднем полюсе глаза [16]. В рандомизированном контролируемом исследовании (n=77) проанализировано влияние 7-метилксантина на прогрессирование близорукости и изменение ПЗО у детей [17]. В процессе исследования сформированы две группы: пациентам первой группы назначали 7-метилксантин ежедневно в течение 2 лет, а второй — плацебо в течение 1-го года, а затем 7-метилксантин на протяжении 2-го года. После прекращения лечения пациенты обеих групп находились под наблюдением в течение еще одного года. После приема 7-метилксантина через год от начала лечения наблюдали значительное снижение темпов прогрессирования близорукости по сравнению с исходным уровнем в отличие от группы плацебо (p<0,0005). Через 2 года от начала лечения снижение темпа развития близорукости отмечено у пациентов как первой, так и второй групп по сравнению с предыдущим годом (p=0,013 и p=0,01 соответственно). Наряду с этим выявлено снижение роста ПЗО у пациентов основной группы по сравнению с пациентами группы плацебо через 24 мес (0,329 по сравнению с 0,427 мм, p=0,048). О побочных эффектах в работе не сообщается. По мнению авторов, пероральный прием 7-метилксантина может быть безопасным и эффективным средством контроля близорукости у детей.

Прочность склеры можно увеличить с помощью кросс-линкинга (cross-linking) склеры с использованием рибофлавина и ультрафиолетового излучения [18]. При этом между коллагеновыми волокнами создаются новые химические связи, усиливающие структуру и прочность склеры. В эксперименте с помощью этой методики удалось значительно замедлить развитие близорукости и увеличение ПЗО у морских свинок [19]. В другом исследовании с целью увеличения прочности склеры морских свинок с депривационной миопией в субтеноновое пространство вводили гидрогель на основе гиалуроновой кислоты — в результате отмечено замедление роста близорукости и ПЗО [20]. В одном из последних исследований выявлено замедление развития индуцированной близорукости у морских свинок за счет улучшения структуры измененного коллагена в результате применения антиоксиданта астаксантина [21].

Атропин и контроль миопии

Атропин относится к неселективным М-холиноблокаторам и является алкалоидом, содержащимся в ряде растений семейства пасленовых. Механизм действия атропина обусловлен неселективной блокадой М-холинорецепторов (м-ХР). В последние годы именно атропин является наиболее изучаемым препаратом в области фармакологической коррекции близорукости.

В исследовании ATOM 1, в котором участвовали 400 детей, после двух лет наблюдения на фоне применения 1% раствора атропина отмечено увеличение степени близорукости на 0,28±0,92 дптр, а величина ПЗО осталась практически неизменной. Прогрессирование близорукости и увеличение ПЗО в группе плацебо составило 1,20±0,69 дптр и 0,38±0,38 мм соответственно [22]. Однако в результате 3-летнего наблюдения (учитывая предшествующие 2 года в исследовании ATOM 1 и 1 год наблюдения после отмены лечения) отмечено более выраженное среднее прогрессирование близорукости и увеличение ПЗО в группах атропина и контроля: 1,35 и 1,55 дптр; 0,26 и 0,53 мм соответственно (p<0,0001). Этот факт трактуют как «обратный» эффект назначения атропина — после прекращения применения препарата могут иметь место более высокие темпы прогрессирования близорукости по сравнению с наблюдениями из группы плацебо. В последующем исследовании (ATOM 2) проводили сравнительную оценку эффективности атропина в трех разных концентрациях — 0,5; 0,1 и 0,01%. Показатели прогрессирования близорукости и увеличения ПЗО в течение 5 лет наблюдения оказались самыми низкими после применения атропина в виде 0,01% раствора: 1,38±0,98 дптр и 0,75±0,48 мм соответственно. При применении атропина в концентрациях 0,1 и 0,5% эти показатели составили 1,83±1,16 и 1,98±1,10 дптр; 0,85±0,53 и 0,87±0,49 мм соответственно.

По данным другого исследования (LAMP), применение раствора атропина в низких концентрациях (0,01 и 0,05%) является наиболее оптимальным, так как сопровождается минимальными побочными эффектами по сравнению с использованием атропина в более высоких концентрациях (от 0,1 до 0,5%), но при этом обладает сходной эффективностью в плане контроля миопии [3].

Вероятность возникновения побочных явлений, связанных с назначением атропина, существенно возрастает из-за необходимости длительного лечения [23]. По данным метаанализа, при длительном применении атропина могут возникать светобоязнь, нарушения функции аккомодации и аллергические реакции, частота которых прямо зависит от концентрации препарата. Нарушений гидродинамики при длительном использовании атропина не выявлено.

Единого мнения о механизме действия атропина в плане контроля близорукости до сих пор нет. Первые попытки применения атропина для профилактики прогрессирования миопии связаны с гипотезой о чрезмерном напряжении аппарата аккомодации, согласно которой аккомодация представляет афферентную часть звена, отвечающего за рост глаза. Избыточное напряжение цилиарной мышцы служит сигналом для увеличения роста глаза. Предполагалось, что атропин, действуя на м-ХР цилиарной мышцы, устраняет патологический тонус цилиарной мышцы. Однако атропин оказался эффективен в отношении контроля близорукости и у птенцов, цилиарная мышца которых содержит не м-ХР, а н-ХР [23]. Кроме этого, другие экспериментальные данные свидетельствуют о том, что из множества антагонистов м-ХР рецепторов (атропин, пирензепин, дексетимид, скополамин, тропикамид, бензтропин, дицикломин) на прогрессирование близорукости влияют лишь атропин и пирензепин (блокатор М₁/М₄ рецепторов) [24].

Еще одно направление изучения механизма влияния атропина на прогрессирование миопии связано с потенциальным влиянием препарата на сетчатку, в частности, на процессы, осуществляемые с участием дофамина. Как известно, дофамин вовлечен в сигнальный путь, который контролирует рост глаза. Количество дофамина снижено в глазах цыплят и млекопитающих с миопией, а его введение предотвращает прогрессирование миопии. Атропин увеличивает высвобождение дофамина из сетчатки у цыплят с депривационной миопией [25]. Возможно, дофаминергические процессы являются начальным звеном более обширного каскада, в котором главная роль в формировании рефракции глаза отводится холинергической системе. Для подтверждения данного предположения исследовано влияние избирательного антагониста D₂-рецепторов спиперона и селективного антагониста м₄-ХР мускаринового токсина 3 (Muscarinic Toxin 3, МТ-3) на развитие депривационной миопии [26]. Спиперон не оказывал какого-либо значительного влияния на развитие близорукости. В отличие от спиперона, MT-3 значительно подавлял развитие миопии. Совместное введение спиперона и МТ-3 полностью устраняло тормозящее влияние МТ-3 на развитие близорукости. Таким образом, в действии антагонистов м-ХР на развитие близорукости, по-видимому, присутствует дофаминергическая составляющая. [25, 27]. При применении апоморфина, атропина и комбинации этих препаратов у цыплят выявлено, что атропин и апоморфин действуют на разные звенья одной и той же цепи регуляции роста глаза, так как одновременное введение двух препаратов по эффективности соответствовало изолированному введению атропина [27].

В других исследованиях изучено влияние вещества ADTN, (неселективного агониста дофамин-рецепторов) и атропина на экспрессию транскрипционного фактора ZENK, участвующего в обратной связи при формировании эмметропической и миопической рефракции — снижение экспрессии фактора ZENK (уменьшение мРНК и белка) наблюдается при развитии экспериментальной близорукости [28, 29]. ADTN и атропин вводили в полость глаза перед установкой окклюдеров или отрицательных линз, что приводило к увеличению экспрессии фактора ZENK. Необходимо отметить, что использование данных препаратов без формирования экспериментальной близорукости не влияло на экспрессию фактора ZENK. Эти данные указывают на то, что дофаминергическая и холинергическая системы тесно связаны между собой в сигнальном каскаде, приводящем к формированию близорукости.

Согласно еще одному предположению, в регуляции роста глаза принимают участие структурные элементы сетчатки: пигментный эпителий и мембрана Бруха. Толщина сетчатки и хориоидеи, плотность пигментного эпителия снижены в ретроэкваториальной области (за исключением области макулы), а толщина мембраны неизменна во всех участках глаза. Учитывая, что клетки пигментного эпителия содержат м-ХР (м₁, м₂, м₃) и рецепторы к дофамину (D1 и D2), влияние атропина на рост глаза может быть связано как с прямым действием на сетчатку, так и с опосредованным — путем изменения метаболизма дофамина [30].

Другое направление изучения механизма действия атропина связано с так называемой воспалительной теорией миопии [31]. В эксперименте на грызунах (среднеазиатские хомяки) на фоне депривации одного глаза обнаружены более высокие уровни воспалительных маркеров (транскрипционный фактор NF-κB, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа) по сравнения с контрольным глазом. После введения атропина концентрация указанных маркеров и степень миопии существенно уменьшились. Возможно, воспаление играет ключевую роль в развитии миопии, а атропин обладает противовоспалительными свойствами [11].

Роль дофаминергических процессов в развитии миопии

С помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии установлено, что концентрация дофамина и его метаболитов в сетчатке и стекловидном теле у приматов, цыплят и морских свинок снижается в ответ на окклюзию глаза (депривационная модель близорукости). Уровень дофамина также снижен в глазах цыплят при близорукости, вызванной отрицательными линзами (negative lens induced myopia). При частичной депривации глаза уровень дофамина снижен только в той половине сетчатки, которая получала зрительный сигнал, при удалении окклюдера концентрация дофамина восстанавливалась [32]. Введение леводопы (непосредственного метаболического предшественника дофамина) в системный кровоток, а также интравитреальное введение дофамина или апоморфина предотвращает развитие депривационной миопии [33, 34]. Апоморфин менее эффективен при миопии, вызванной отрицательными линзами, чем при миопии, индуцированной депривацией [26, 28]. Кроме того, при непрерывном введении мышам апоморфина мини-помпой вместо ежедневных инъекций ингибирующий эффект препарата на развитие миопии нивелируется, что может быть обусловлено снижением аффинитета и/или экспрессии дофамин-рецепторов в сетчатке [35]. При этом апоморфин и леводопа не оказывают никакого влияния на эмметропическую рефракцию глаза — по-видимому, активация дофаминовых рецепторов для контроля роста глаза имеет место только при нарушении нормального рефрактогенеза.

Следует отметить, что малоэффективные попытки применения леводопы для лечения амблиопии сопровождались рядом побочных симптомов (тошнота, рвота, головные боли, усталость, головокружение, сухость во рту, снижение аппетита) [36—38], а комбинация леводопы с карбидопой (ингибитором периферического метаболизма леводопы) снижало побочные эффекты [38]. У детей, получающих стимуляторы (на основе метилфенидата и амфетамина), которые увеличивают концентрацию дофамина в головном мозге для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности, отмечены нарушения сна, потеря аппетита, головные боли, депрессия, нарушения ритма сердца [39].

Таким образом, если активация дофаминовых рецепторов необходима для нормального роста глаза, то снижение уровня дофамина может приводить к развитию близорукости в глазах с нормальной рефракцией или увеличивать «чувствительность» к развитию экспериментальной близорукости. Снизить уровень дофамина можно 6-гидроксидофамином, токсичным для дофаминовых рецепторов, либо резерпином, истощающим запасы дофамина в синапсах. Однако в условиях эксперимента получен противоположный результат: использование резерпина и 6-гидроксидофамина, наоборот, предотвращало рост глаза в переднезаднем направлении [40, 41]. Очевидно, что помимо увеличения или уменьшения концентрации дофамина на процессы рефрактогенеза (включая рост глаза) влияют и другие факторы.

Под действием яркого света концентрация дофамина в сетчатке увеличивается [42]. Этот факт находится в соответствии с эпидемиологическими данными, которые указывают на обратную зависимость между развитием близорукости и временем, проведенным на свежем воздухе [43]. Возможно, эта зависимость связана именно с ярким светом, а не с физической активностью и прочими факторами. В условиях эксперимента на животных яркий свет снижал темп развития близорукости при депривации или использовании отрицательных линз [29, 30, 44, 45]. Данный эффект связывают с увеличением содержания дофамина в сетчатке и воздействием на D₂ подобные рецепторы, так как блокатор D₂ рецепторов спиперон устраняет влияние яркого света на развитие экспериментальной близорукости [29]. Апоморфин и квинпирол, агонист D₂ рецепторов, вызывают изменения в сетчатке, аналогичные влиянию яркого света — замедляют рост глаза вместе с временным увеличением толщины хориоидеи [46]. Дофамин может вызывать данные изменения и путем увеличения выброса из сетчатки или хориоидеи других нейромедиаторов, таких как оксид азота.

Агонисты D₂-рецепторов замедляют, подобно воздействию яркого света, развитие депривационной миопии, в то время как антагонисты D₂-рецепторов устраняют данный протективный эффект освещения [46]. Однако при системном введении антагонистов D₂-рецепторов наблюдается противоположный эффект [32]. Роль D₁ подобных рецепторов менее ясна: в одних исследованиях применение антагонистов D₁-рецепторов не имело какого-либо эффекта, в других — способствовало развитию близорукости [46—48].

Х. Zhou и соавторы в качестве гипотезы высказано предположение, что процесс эмметропизации глаза зависит от динамического баланса между активацией D₁ и D₂ подобных рецепторов: чрезмерная активация D₁ подобных рецепторов приводит к развитию гиперметропической рефракции, в то время как избыточная активация D₂ подобных рецепторов — миопической [49].

Иные препараты для медикаментозного контроля миопии

Пирензепин является селективным антагонистом М_1/4-рецепторов. Препарат показал свою эффективность в экспериментах на животных [50, 51]. Клиническая эффективность и безопасность препарата в плане контроля миопии частично подтверждены в двух исследованиях, в которых применяли инстилляция 2%-го геля пирензепина 2 раза в день [52, 53]. Прогрессирование близорукости в основной группе составило 0,26 дптр по сравнению с 0,53 дптр в группе плацебо (p<0,001). Необходимо отметить, что в исследованиях не представлены данные об изменении ПЗО, без чего сделать однозначный вывод об эффективности препарата не представляется возможным. Последующие исследования пирензепина не проводили, в первую очередь, из-за низкой по сравнению с атропином эффективности и необходимости двукратных инстилляций.

Антисмысловой олигонуклеотид против инсулиноподобного фактора роста 2-го типа (ИГФ-2) снижает концентрацию ИГФ-2 у морских свинок с депривационной близорукостью, а 8-Бромо-3’5’-цАМФ увеличивает экспрессию аполипопротеина А1 в сетчатке [54, 55]. Оба препарата тормозят развитие близорукости, что указывает на определенную роль описанных выше молекул в развитии миопии. Однако конкретная роль данных молекул в патогенезе близорукости остается неизвестной.

Заключение

Декларирование медикаментозной терапии как самостоятельного метода контроля миопии пока не имеет научно обоснованной доказательной базы. В последние годы потенциальную эффективность этого метода связывают с воздействием на дофаминергические процессы в сетчатке. Доклинические (экспериментальные) исследования подтверждают способность агонистов дофаминовых рецепторов замедлять развитие экспериментальной миопии. Тем не менее клиническое применение различных воздействующих на дофаминовую систему препаратов при миопии помимо недостаточной экспериментальной базы может быть ограничено из-за потенциальных побочных эффектов, связанных с необходимостью их длительного применения. Кроме этого, надо учитывать, что широкое применение предлагаемых для контроля миопии препаратов (например атропина) может быть регламентировано официально утвержденными инструкциями по их клиническому применению.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.