Курышева Н.И.

Офтальмологический центр Федерального медико-биологического агентства, ул. Гамалеи, 15, Москва, Российская Федерация, 123098

Селективные α-2-агонисты в лечении глаукомы: нейропротекторные свойства и влияние на глазной кровоток

Журнал: Вестник офтальмологии. 2019;135(3): 113-120

Просмотров : 35

Загрузок : 1

Как цитировать

Курышева Н. И. Селективные α-2-агонисты в лечении глаукомы: нейропротекторные свойства и влияние на глазной кровоток. Вестник офтальмологии. 2019;135(3):113-120. https://doi.org/10.17116/oftalma2019135031113

Авторы:

Курышева Н.И.

Офтальмологический центр Федерального медико-биологического агентства, ул. Гамалеи, 15, Москва, Российская Федерация, 123098

Все авторы (1)

Бримонидин как нейропротекторный препарат

Глаукомное поражение включает в себя потерю ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и их аксонов, ремоделирование тканей, приводящее к формированию глаукомной экскавации головки зрительного нерва, истончение сетчатки и зрительного нерва за счет потери слоя ганглиозных клеток, их аксонов и дендритов, а также потерю клеток в наружных коленчатых телах. Нейропротекция является потенциально важным аспектом в лечении глаукомы как попытка ограничить гибель клеток [1, 2].

Нейропротекторные свойства бримонидина реализуются посредством воздействия препарата на α-2-адренорецепторы ГКС [3], что становится возможным благодаря достаточно высокой его аккумуляции в стекловидном теле после закапывания в глаз [4]. Взаимодействуя непосредственно с α-адренергическими рецепторами в ГКС, бримонидин может препятствовать их гибели независимо от механизма снижения давления [5, 6], что впервые было показано W. Hoffman [7]. Причем это действие является многоплановым [8].

Бримонидин и эксайтотоксический феномен. Важную роль в апоптозе ГКС играет феномен эксайтотоксического повреждения нейронов. Глутамат (вещество, передающее нервный импульс в центральную нервную систему в нормальном состоянии) при его избыточном накоплении соединяется с NMDA-рецепторами нейронов, вызывая их перевозбуждение и в конечном итоге — апоптоз. Выделяясь из ГКС при их апоптозе, глутамат также приводит к поражению окружающих нейронов.

Уменьшение накопления внеклеточного глутамата под действием бримонидина было описано J. Donello в 2001 г. Оказалось, что введение крысам препарата до формирования ишемического повреждения сетчатки и зрительного нерва способствует сохранению ГКС [9]. В данной работе авторы не только провели гистологические исследования, показавшие истончение сетчатки в результате ишемии и ее сохранение на фоне лечения бримонидином, но также выполнили электроретинографию. Ее результаты выявили сохранение b-волны у животных, получавших бримонидин, по сравнению с группой контроля (лечение физиологическим раствором). Механизм действия бримонидина в данном случае связан с пресинапсической блокадой выхода глутамата в момент ишемии, что было показано также в других исследованиях [10, 11]. Еще один возможный механизм действия α-2-агонистов — усиление передачи глутамата к Мюллеровым клеткам путем активации его особых транспортеров [12]. Ключевой вывод, который авторы сделали в этом исследовании, — предсохранение сетчатки от ишемии может быть обеспечено лишь в том случае, если бримонидин назначен до или как можно раньше после наступления ишемического повреждения. При этом использование бримонидина обеспечивает также защиту ГКС от вторичной дегенерации до 2 нед после первичного поражения [8]. Это было доказано тем, что защитный эффект бримонидина устраняется путем совместного с ним введения α-2-антагониста [9, 13].

Исследования с использованием изолированных ГКС указывают на другие возможные механизмы нейропротекторного действия бримонидина. NMDA-рецепторы являются высокопроницаемыми для ионов Ca2+. Внутриклеточная перегрузка этими ионами активизирует эксайтотоксический путь гибели нейронов. Бримонидин сохраняет ГКС за счет блокирования NMDA-рецепторов [13].

Бримонидин и окислительный стресс. Под окислительным стрессом понимают избыточное образование активных форм кислорода, или Reactive Oxygen Species (ROS), и снижение продукции эндогенных антиоксидантов. Считают, что пусковым звеном к избыточному образованию ROS при глаукоме является реперфузия в результате сосудистой дисрегуляции. В итоге снижается образование АТФ, усиливаются митохондриальная дисфункция и активация каспаз, приводящая к апоптозу ГКС [14]. Следствием являются также перекисное окисление липидов и белков и активация мюллеровых клеток, которые сами в свою очередь запускают процесс образования ROS. Для глаукомной оптиконейропатии (ГОН) характерно снижение таких важных антиоксидантов, как супероксиддисмутаза (СОД) и глутатионпероксидаза, а также общее снижение антиоксидантной защиты водянистой влаги [15]. Поэтому лечение препаратами с антиоксидантной активностью может играть важную нейропротекторную роль [16].

В ходе экспериментального исследования G. Ozdemir и соавторы показали, что закапывание бримонидина 2 раза в день лабораторным животным в течение недели приводит к уменьшению окислительного стресса в сетчатке, вызванного офтальмогипертензией [17]. Это проявлялось в виде снижения уровня малонового альдегида (МДА) на фоне повышения активности глутатионпероксидазы, СОД и каталазы. Следует подчеркнуть, что МДА — особо агрессивное вещество, поражающее клеточные мембраны путем усиления перекисного окисления липидов. С другой стороны, каталаза и глутатионпероксидаза — жизненно важные антиоксиданты, расщепляющие перекись водорода до кислорода и воды. Снижение уровня МДА в сетчатке и повышение в ней уровня антиоксидантов под действием бримонидина позволяют характеризовать его как нейропротектор с выраженной антиоксидантной активностью.

Это было также продемонстрировано на модели повреждения зрительного нерва на трансгенных мышах. Оказалось, что одной инъекции раствора бримонидина при моделировании окислительного стресса было достаточно для повышения выживаемости ГКС на 69%. [18]. Авторы предположили, что данное действие бримонидина, помимо его антиоксидантных свойств, может быть связано с его способностью повышать синтез фактора «жизнеспособности» нейронов [19, 20] и противоапоптотических факторов bcl-2 и bcl-xl [21].

Нейровоспаление, регенерация аксонов и бримонидин. Развитие ГОН ассоциируется с вялотекущим воспалением. Это было продемонстрированно в ряде исследований in vivo [22]. Однако роль воспалительного процесса в патогенезе различных форм глаукомы пока не совсем понятна. Не известно, например, что именно запускает воспалительный каскад. Кандидатами на пусковые факторы называют ишемию и как следствие — окислительный стресс. Важным фактором в нейровоспалении является снижение способности мюллеровых клеток абсорбировать избытки глутамата и как следствие — перевозбуждение NMDA-рецепторов (эксайтотоксический феномен). Указанные патологические процессы и действие бримонидина, направленное на их ограничение, были подробно рассмотрены в первой части обзора. Следует, однако, иметь в виду, что как эксайтотоксический феномен, так и оксилительный стресс неразрывно связаны с нейровоспалением. Именно перевозбуждение NMDA-рецепторов лежит в основе избыточного синтеза фактора некроза опухоли альфа (ФНОα). На поверхности ГКС имеются рецепторы, чувствительные к ФНОα. Их стимуляция приводит к гибели ГКС [23].

Важную роль в нейровоспалении играет активация особого белка — секвестосомы-1 (SQSTM1), роль которого сводится к активации проапоптотического фермента каспазы-9, особенно в процессе аутофагии — естественного ауторегулируемого механизма жизнедеятельности клетки, направленного на удаление ненужных или дисфункциональных ее компонентов и свойственного любой нормальной клетке в обычных условиях. Было замечено, что избыточный синтез SQSTM1 ассоциируется с ускоренным апоптозом нейронов, в частности ГКС.

Усилению выработки SQSTM1 способствует повышение уровня ВГД, а также избыточный синтез ФНОα [24].

В экспериментальном исследовании Y. Kitaoka и соавт. [25] было показано, что при моделировании гибели аксонов под действием ФНОα лечение бримонидином уже через 2 нед приводит к эффекту выживания аксонов. Механизм действия препарата, установленный в данном случае, — подавление образования SQSTM1.

Это исследование объясняет тот факт, что бримонидин усиливает ретроградный и антероградный аксональный транспорт [26], а также способствует не только защите, но и регенерации аксонов [27, 28].

Протеиновый мисфолдинг в патогенезе ГОН и роль бримонидина. Накопление агрегатов из ненормально свернутых белков (protein misfolding), в частности амилоида β (А-β), — это характерная черта целого ряда нейродегенеративных заболеваний, прежде всего болезни Альцгеймера. Было установлено, что А-β играет важную роль в патогенезе глаукомы. В исследовании D. Goldblum и соавторов было показано, что ингибиторы синтеза указанного белка (в частности, ингибитор β-секретаза, или BSI) уменьшают апоптоз ГКС [29].

A-β — главный компонент патологических накоплений в головном мозге при болезни Альцгеймера. Он также присутствует в сетчатке при глаукоме, ускоряя апоптоз ГКС [30]. Отложение А-β связано с накоплением патологического белка — прекурсора амилоида APP (amyloid precursor protein). Одним из направлений нейропротекторного лечения глаукомы является снижение образования АРР. Это достигается двумя способами: либо так называемым неамилоидогенным путем — через активацию α-секретазы (α-secretase), либо амилоидогенным путем — через активацию β-секретазы (β-secretase).

В работе S. Nizari было показано, что лечение бримонидином снижает отложение A-β и его прекурсора в 9 раз за 3 нед и в 25 раз за 2 мес. Нейропротекторный эффект бримонидина был продемонстрирован как in vitro, так и в модели in vivo по неамилоидогенному пути [31]. Этот эффект не связан с гипотензивной активностью бримонидина. Авторы полагают, что им можно объяснить сохранение зрительных функций у лабораторных животных в экспериментальных моделях глаукомы [32—34].

Другим возможным механизмом действия бримонидина как нейропротектора является подавление им активности матриксной металлопротеиназы ММР-9, уровень которой повышен в присутствии A-β, и активации NMDA-рецепторов. Патологическое действие MMP-9, которое реализуется через подавление синтеза белка ламинина, неразрывно связано с апоптозом нейронов, включая ГКС. Повышение секреции ламинина под действием бримонидина ярко характеризует нейропротеторную активность последнего. Еще один возможный путь действия бримонидина, направленного на снижение уровня А-β, это его антиоксидантная активность [31, 35].

Усиление выработки нейротрофических факторов под действием бримонидина. Очень важный механизм апоптоза ГКС — дефицит нейротрофических факторов, которые представляют собой семейство небольших пептидов, секретируемых как самой сетчаткой, так и головным мозгом. Нейротрофические факторы ретроградно поступают к телам клеток и их аксонам. Основными нейротрофическими факторами являются: фактор роста нерва (nerve growth factor, или NGF), фактор, выделенный из головного мозга (brain-derived neurotrofic factor, или BDNF) и нейротрофины — neuritofin-3 (NT-3), neuritrophin-4/5 (NT-4/5).

Поскольку глаукома относится к аксональным дегенерациям, гибель ГКС носит отсроченный характер, а следовательно, имеется достаточно длительное «терапевтическое окно», в течение которого сохранение самих ГКС может быть достигнуто путем воздействия нейротрофических факторов. Одним из них является BDNF (фактор головного мозга). Было обнаружено, что стимуляция α-2-рецепторов усиливает фосфорилирование митоген-активированной протеинкиназы, что в свою очередь приводит к повышенному синтезу BDNF [36] и других нейротрофических факторов [37].

В работе Н. Gao было показано, что через 2 сут после однократного введения крысам в стекловидное тело бримонидина количество BDNF-позитивных ганглиозных клеток возрастало от 55 до 166% по сравнению с аналогичным показателем в контроле, что носило дозозависимый характер. Этот эффект сохранялся несколько дней и спустя неделю снижался лишь на 12% [38]. Важно подчеркнуть, что эффективной была даже та доза, которая формируется в стекловидном теле при однократном закапывании бримонидина в глаз, что было показано в экспериментальных исследованиях А. Kent [39].

Клинические исследования, подтвердившие нейропротекторную активность бримонидина. Целый ряд клинических работ, основанных на данных периметрии и электрофизиологических исследований, подтверждает нейропротекторные свойства бримонидина. Было показано, что бримонидин может улучшать среднюю светочувствительность сетчатки [40] и контрастную чувствительность у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [41]. Под действием бримонидина повышается функциональный исход лазерного воздействия по поводу экстра- и перифовеальной хориоидальной неоваскуляризации за счет защиты нейроретины от побочных эффектов, вызванных лазерным излучением [32]. Пациенты, получавшие бримонидин, в меньшей степени были подвержены истончению слоя нервных волокон сетчатки по сравнению с пациентами, получавшими тимолол, в течение 12-месячного периода [41].

Одним из наиболее масштабных исследований бримонидина явилось исследование, проведенное у больных глаукомой низкого давления, или так называемое The Low-Pressure Glaucoma Treatment Study (LoGTS). В этом двойном слепом рандомизированном исследовании нейропротекторный эффект бримонидина был продемонстрирован в результате наблюдения 190 больных. Было оценено прогрессирование ГОН в двух группах пациентов: у тех, кто применял двукратное суточное закапывание бримонидина 0,2%, и тех, кто лечился путем двукратного суточного закапывания тимолола 0,5%. Пациентов наблюдали 4 года, причем каждые 4 мес выполнялась периметрия и ежегодно оценивались фундус-фотографии диска зрительного нерва (ДЗН). Дизайн этого исследования был описан в 2005 г. [42]. Результаты LoGTS показали, что прогрессирование ГОН по данным периметрии у больных, лечившихся бримонидином, было реже, чем при лечении тимололом: 9,9 против 31,39% (p<0,1) при условии, что уровень внутриглазного давления (ВГД) был одинаково снижен в обеих группах больных [43]. Тем не менее данное клиническое исследование имеет ограничения, как все прочие, посвященные изучению нейропротекторного лечения глаукомы. Более половины (55%) больных из группы бримонидина вышли из исследования в силу разных причин, в том числе из-за непереносимости препарата. В группе тимолола эта цифра составила 29%. Следует отметить, однако, что данное исследование признано как единственное наиболее достоверное из всех, что проводились ранее по оценке эффективности того или иного нейропротекторного лечения глаукомы. Это было показано в подробном анализе 655 различных исследований, выполненных за последние несколько десятков лет [44].

В то же время бримонидин не проявил себя как нейропротектор в лечении закрытоугольной глаукомы. В проспективном исследовании, проведенном в Сингапуре, случайным образом были отобраны две группы. В 1-ю группу входил 31 пациент, получавший бримонидин, во 2-ю — 28 пациентов, получавших тимолол, после проведения первичной лазерной периферической иридотомии. Анализ повторных периметрий за 16-недельный период не выявил какой-либо разницы в скорости прогрессирования глаукомы между группами бримонидина и тимолола [45].

Вышеприведенные данные экспериментальных и клинических исследований убедительно характеризуют бримонидин как важный и очень перспективный нейропротекторный препарат, роль которого в лечении глаукомы должна быть рассмотрена именно с этих позиций. Данный препарат не только имеет многоплановое воздействие на основные звенья патогенеза ГОН, но также обладает принципиально важной характеристикой: при инстилляции в глаз в стекловидном теле и сетчатке создаются адекватные концентрации препарата для реализации его нейропротекторных свойств. Указанный аспект применения бримонидина, тем не менее, крайне недооценен в клинической практике. Это требует проведения новых клинических исследований с более надежными маркерами, подтверждающими нейропротекторную активность препарата.

Как было отмечено в предыдущей части обзора, применение бримонидина в концентрации 0,2% дает более выраженный гипотензивный эффект и, возможно, обеспечивает его более высокую нейропротекторную активность, хотя этот вопрос пока не исследован. Еще один офтальмологический препарат из группы α-2-агонистов выпускается под торговым названием люксфен.

Влияние бримонидина на глазной кровоток

В литературе все чаще встречаются данные о том, что изменения в глазном кровотоке играют важную роль в патогенезе ГОН [46—48]. Влияние α-агонистов на глазной кровоток было подробно изучено в клинике. Данные этих исследований неоднозначны. Согласно некоторым из них, местное применение бримонидина способствует увеличению уровня глазного перфузионного давления [49].

Исследования на животных показывают, что бримонидин может приводить к существенному расширению сосудов, зависящему от уровня оксида азота в артериолах сетчатки первого порядка, но может вызывать гетерогенную реакцию в артериолах второго порядка путем активации α-2-рецепторов в сетчатке [50]. Однако, несмотря на известный глазной и системный сосудосуживающий эффект α-агонистов за счет активации α-1-рецепторов, отсутствуют доказательства того, что α-2-агонисты, включая бримонидин и апраклонидин, изменяют кровоток в зрительном нерве и сетчатке. Нет также подтверждений тому, что данные препараты снижают хориоидальный или ретробульбарный кровоток [46]. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 17 пациентов с офтальмогипертензией, лечившихся бримонидином, и 14 больных, получавших плацебо, не выявило различия между изучаемыми группами [51]. В других исследованиях также не было обнаружено изменений в показателях глазной перфузии [52] или ретинальном кровотоке у больных ПОУГ, получавших бримонидин [53]. По данным Y. Lachkar, местное применение 2% раствора бримонидина не оказывало влияния на показатели ретробульбарного кровотока у больных ПОУГ, что было продемонстрировано при исследовании пиковой систолической и конечной диастолической скорости кровотока в центральной артерии сетчатки (ЦАС), глазной артерии, и задних коротких цилиарных артериях методом цветовой ультразвуковой допплерографии [54]. Это было подтверждено другими исследованиями, которые показали, что местное применение бримонидина не влияет на кровоток в периоптических ресничных артериях, ЦАС, а также в хориоидальной сосудистой системе у пациентов с ПОУГ [55]. С другой стороны, бримонидин может приводить к сужению сосудов цилиарного тела за счет активации α-2-рецепторов, что способствует замедлению кровотока в нем и снижению выработки внутриглазной жидкости [56].

На фоне этих работ особо следует отметить недавние исследования G. Feke и соавторов. Исследуя глазной кровоток на фоне выполнения физических упражнений больными с глаукомой нормального давления, они отметили, что показатели гемодинамики у них изменялись существенно меньше при условии, что перед началом исследования был закапан бримонидин, по сравнению с теми, кто не получал инстилляций данного средства. Авторы сделали вывод о том, что препарат способен поддерживать в неизменном виде ауторегуляцию глазного кровотока, что играет важную роль при глаукоме, особенно нормального давления [57]. Действительно, имеются убедительные доказательства тому, что при ПОУГ сосудистая дисрегуляция распространяется как на хориокапилляры [58], так и на сосуды ДЗН, ЦАС и перифовеальные капилляры [59], а также на сосуды головного мозга [60]. Таким образом, есть основание полагать, что больные, получающие лечение бримонидином, в определенной мере защищены от сбоя ауторегуляции глазного кровотока. Кроме того, было показано, что количество геморрагий на ДЗН сокращается на фоне лечения бримонидином по сравнению с тимололом [61].

В заключение следует подчеркнуть, что, несмотря на широкое применение бримонидина в практике офтальмолога, данный препарат до сих пор позиционируется, главным образом, как гипотензивное средство. Согласно рекомендациям Европейского глаукомного общества (EGS), бримонидин не относится к препарату выбора, с которого следует начинать лечение глаукомы [62]. Между тем научные факты, приведенные в настоящем обзоре, свидетельствуют о более широких возможностях данного препарата и позволяют рассматривать его, главным образом, как нейропротектор с широким спектром действия [63]. В ближайшем будущем следует ожидать результатов новых исследований с применением современных технологий оценки эффективности нейропротекторного и нейрорегенеративного лечения, таких, например, как регистрация апоптоза нейронов сетчатки в режиме реального времени. Тогда необходимость данного вида лечения глаукомы станет более очевидной, а применение бримонидина — еще более актуальным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Курышева Н.И.— д-р мед. наук, проф., руководитель консультативно-диагностического отдела (КДО) Центра офтальмологии ФМБА России; е-mail: e-natalia@list.ru; https://orcid.org/0000-0002-2265-6671

Автор, ответственный за переписку: Курышева Наталия Ивановна — е-mail: e-natalia@list.ru; https://orcid.org/0000-0002-2265-6671

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail