Глаукома — главная причина необратимой слепоты в мире. Ожидается, что количество больных с этой патологией к 2020 г. возрастет до 79,6 млн [1]. В Российской Федерации по состоянию на 2017 г. насчитывают 1,329 тыс. больных глаукомой, а доля заболевания в структуре слепоты составляет 28% [2]. Глаукомная оптиконейропатия (ГОН) — это хроническое прогрессирующее заболевание, сопровождающееся характерными морфологическими изменениями в слое нервных волокон, ганглиозных клетках сетчатки (ГКС), головке зрительного нерва и снижением светочувствительности сетчатки. Повышение уровня внутриглазного давления (ВГД) — ведущий фактор риска развития ГОН. В настоящее время существует несколько групп препаратов для его снижения. К ним относятся аналоги простагландинов, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы карбоангидразы, парасимпатомиметики и агонисты α2-адренергических рецепторов [3—5].

Известно, тем не менее, что заболевание может прогрессировать, несмотря на нормальный офтальмотонус [6]. Это связано с тем, что первичное поражение ГКС при глаукоме вовлекает в патологический процесс окружающие нейроны (вторичное поражение). Таким образом, лечение глаукомы, которое на сегодня сводится к снижению офтальмотонуса, не может остановить этот процесс. Поэтому возникает необходимость в других терапевтических воздействиях, которые принято называть нейропротекцией и нейрорегенерацией.

Настоящий обзор литературы посвящен Бримонидину — α2-агонисту, который зарекомендовал себя как эффективное средство с точки зрения не только гипотензивного действия, но и прямого нейропротекторного эффекта в лечении ГОН.

Механизм действия всех адреномиметиков связан с их воздействием на α-адренорецепторы. Стимуляция α2-адренорецепторов приводит к сужению сосудов цилиарного тела [7] и снижению уровня внутриклеточного циклоаденозинмонофосфата [8], что в результате уменьшает продукцию внутриглазной жидкости (ВГЖ) и увеличивает увеосклеральный отток [9]. В дополнение к этому возбуждение α2-адренорецепторов изменяет активность матриксных металлопротеиназ (MMPs) и их ингибиторов (TIMPs), что в конечном итоге ведет к деградации экстраклеточного матрикса в трабекулярной сети и способствует снижению сопротивления оттоку ВГЖ по увеосклеральному пути [10]. Дополнительным эффектом является благоприятное воздействие на заживление тканей конъюнктивы, что может иметь значение в хирургии глаукомы, в частности для формирования полноценной фильтрационной подушечки [11].

Подобно другим α-агонистам, Бримонидин влияет на размеры зрачка, приводя к его миозу, а также оказывает антимидриатическое действие [12]. Этот эффект носит дозозависимый характер и может быть использован в лечении первичной закрытоугольной глаукомы и пигментного дисперсионного синдрома [13].

Бримонидин — это основной α2-агонист, используемый для лечения глаукомы в настоящее время [14]. (К другим препаратам, избирательно стимулирующим α2-адренорецопторы, относятся также клонидина гидрохлорид и апраклонидина гидрохлорид, различающиеся между собой выраженностью системных побочных эффектов вследствие различной степени селективности к адренорецепторам (Примечание автора)). Бримонидин в 30 раз более селективен для α2-, чем для α1-рецепторов [15], и, подобно другим α-адреномиметикам, снижает уровень ВГД за счет сокращения выработки ВГЖ и увеличения ее увеосклерального оттока [16].

Доклинические исследования на мышах, кроликах и обезьянах, в которых концентрация Бримонидина в плазме в 118 раз превышала терапевтические уровни для человека, выявили высокую безопасность препарата, причем его концентрации 0,08, 0,2 и 0,5% оказались одинаково безопасными и эффективными в снижении уровня ВГД [17].

Всасывание Бримонидина происходит преимущественно через роговицу и конъюнктиву. Его гипотензивное действие начинается уже через 20 мин после инстилляции, достигая максимума через 2 ч, и сохраняется в течение 12 ч [18]. Средние показатели снижения пикового уровня ВГД через 2—3 ч после применения составляют приблизительно 6 мм рт.ст., а через 10—14 ч — около 4 мм рт.ст. [14, 16]. Клинические исследования не показали статистически достоверного снижения значений ВГД в ночное время на фоне закапывания Бримонидина [19, 20].

Метаболизм Бримонидина происходит в печени, а выводится вещество преимущественно почками, сохраняясь в плазме в течение 2 ч. Благодаря быстрому метаболизму и системному клиренсу он не дает серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и легких. В отличие от β-блокаторов он не противопоказан при патологии сердечно-сосудистой системы или легких. При быстром всасывании препарат распределяется в радужной оболочке, цилиарном теле, стекловидном теле, сосудистой оболочке, сетчатке и зрительном нерве. Бримонидин можно применять 2—3 раза в сутки, но большинство исследований его использования и эффективности основываются на двукратной суточной дозе [14, 18].

Бримонидин применяется в виде как 0,15%, так и 0,1% раствора с консервантом «Пурит» 0,005%, при этом pH составляет 7,7, так и в концентрации Бримонидин 0,2% с консервантом бензалкония хлоридом (в пересчете на вещество 0,052 мг и поливиниловым спиртом). Согласно некоторым авторам, применение Бримонидина в концентрации 0,2% дает более выраженный гипотензивный эффект и позволяет снизить частоту закапываний до 2 раз в сутки [21]. В других исследованиях не было отмечено различия в степени гипотензивного эффекта разных концентраций Бримонидина на пике действия препарата [22]. Несмотря на разную концентрацию, все формы препарата одинаково хорошо проникают через роговицу [23].

Снижение значений ВГД при использовании Бримонидина составляет в среднем 20—30%, при этом число пациентов без лечебного эффекта не превышает 10%. В течение многих лет Бримонидин эффективно применялся как основной препарат для профилактики повышения уровня ВГД после проведения аргоновой лазерной трабекулопластики и факоэмульсификации катаракты [24, 25].

Эффективность Бримонидина в снижении показателей ВГД аналогична тимололу [26]. По результатам крупного популяционного исследования, Бримонидин дает наибольшую эффективность в снижении уровня ВГД при использовании его в качестве монотерапии (–20,2%), чем в комплексном лечении глаукомы (–16,9%) или при ее заместительной (–9,8%) терапии [27]. Препарат эффективен также в лечении нормотензивной глаукомы [28].

Немало клинических исследований посвящено сравнению эффективности Бримонидина и β-блокаторов. Было установлено, например, что трехкратное суточное использование Бримонидина 0,2% обеспечивает более низкие показатели среднего дневного ВГД (18,0±2,2), чем его двукратное суточное использование (19,2±2,4), и средние дневные значения ВГД при двукратном его закапывании аналогичны двукратному суточному применению тимолола 0,5% (17,7±2,7) [29]. Ретроспективное исследование на 926 пациентах с внутриглазной гипертензией или глаукомой показало, что в отличие от пациентов, получавших тимолол одновременно с системными β-блокаторами, пациенты, лечившиеся Бримонидином, не испытывали значительного изменения средней частоты сердечных сокращений или систолического и диастолического артериального давления. Бримонидин также является более безопасной альтернативой β-блокаторам у пожилых пациентов с глаукомой. Двукратное суточное применение Бримонидина дополнительно снижает среднее ВГД на 8,2%, когда он заменяет β-блокаторы у пожилых больных [30].

В литературе есть данные о том, что, хотя гипотензивная эффективность Бримонидин сопоставима с таковой у тимолола при краткосрочной терапии, он эффективнее тимолола в долгосрочных исследованиях, длившихся от 1 года [31] до 4 лет [32].

По сравнению с бетаксололом Бримонидин снижает уровень ВГД на 20% у более значительного количества пациентов [33]. Обеспечивая более выраженное снижение пикового давления (5,8 мм рт.ст.), чем бетаксолол (3,8 и 3,2 мм рт.ст. соответственно), он оказался неэффективным лишь в 2,9% случаев по сравнению с бетаксололом (в 4,2% случаев) [34].

В качестве монотерапии эффективность Бримонидина в снижении уровня ВГД эквивалентна дорзоламиду [35].

Сравнение монотерапии Бримонидином 0,2% 2 раза в сутки с латанопростом 0,005% 1 раз в сутки выявило более высокую эффективность Бримонидина [36]. Однако в другом исследовании были получены иные результаты, согласно которым закапывание Бримонидина приводило к менее выраженному снижению уровня ВГД (с 23,7±5,6 до 21,9±5,7 мм рт.ст.), чем латанопроста (с 21,6±5,1 до 17,1±3,3 мм рт.ст.) (p=0,001) [37].

Добавление Бримонидина к тимололу дополнительно снижает показатели ВГД от 15,5 [38] до 25% [39], а добавление к латанопросту — на 32% [38]. Применение комбинации бримонидина с латанопростом обеспечивает более существенное снижение уровня ВГД (39,0%) по сравнению с фиксированной комбинацией дорзоламида с тимололом (25,1%) через 1 и 3 мес — 33,4 и 26,3% соответственно [40]. В то же время, согласно данным других исследователей, Бримонидин не столь эффективен, как другие препараты, при комбинации с латанопростом и обеспечивает дополнительное снижение уровня ВГД лишь в пределах 15,5 (3,63 мм рт.ст.) — 20,1% (6,62 мм рт.ст.) [38].

У пациентов с нормотензивной глаукомой Бримонидин был менее эффективен в снижении значений ВГД, чем латанопрост, особенно в утренние часы (11,7±2,2 против 13,7±2,1 мм рт.ст., р=0,004), но в равной степени эффективен для снижения уровня ВГД в 12 ч дня (11,5±2,6 против 11,5±2,3 мм рт.ст., p=0,967) [28].

Последние данные литературы свидетельствуют о том, что назначение Бримонидина в качестве четвертого препарата при ежедневном закапывании позволяет дополнительно (на 20%) снизить показатели ВГД при краткосрочном исследовании (50 дней) и в долгосрочном периоде (более 1 года) [41].

Для адренергических препаратов характерны местные побочные эффекты, которые включают раздражение и гиперемию конъюнктивы, расширение зрачка, фолликулярный конъюнктивит, адренохромные отложения и риск развития кистозного макулярного отека в афакических или псевдофакических глазах [42]. Такие побочные реакции, как фолликулярный конъюнктивит и контактный дерматит, гиперемия и дискомфорт в глазах, нередко являются причиной отмены закапывания α-адреномиметиков.

Аллергические реакции на Бримонидин могут возникать у 25% пациентов [43], при этом развитие фолликулярного конъюнктивита — у 10—12% больных в течение первого года лечения. Это число снижается до 4% новых случаев в год к 3-му году наблюдения. Особенно высок риск развития аллергических реакций в течение первых 2 нед после начала лечения (среднее время от 14,8 до17,9 дня). Наличие в анамнезе аллергических реакций на глазные капли (p=0,048) и местные β-блокаторы (p=0,019), а также сниженное образование слезы (p=0,044) часто ассоциируются с развитием аллергической реакции глаз на Бримонидина тартрат 0,2% [44]. Более того, у пациентов, страдающих от аллергии на Бримонидин, нередко развиваются аллергии на последующее применение других местных гипотензивных препаратов [45]. В литературе описано несколько клинических случаев развития переднего гранулематозного увеита и папиллярного конъюнктивита на фоне лечения Бримонидином [46, 47]. Данное осложнение может возникнуть даже спустя год после начала лечения Бримонидином или его фиксированной комбинацией с тимололом [48]. Процесс благополучно разрешается в сроки от 4 дней до 8 нед после отмены препарата [47]. Причины подобного осложнения до сих пор не известны. Тот факт, что процесс развивается отсроченно и/или, как правило, является продолжением конъюнктивита, может свидетельствовать об активации Т-лимфоцитов и макрофагов. Было также замечено, что увеиту в этих случаях чаще подвержены артифакичные глаза. Это может быть следствием большего проникновения препарата через роговицу, ранее подвергнутую хирургической травме.

В некоторых случаях могут наблюдаться контактный дерматит, раздражение глаз, передний увеит и гиперемия. Однако, согласно клиническим испытаниям, только у 1—2% пациентов с такими побочными эффектами требовалась отмена Бримонидина [49]. Вероятность развития аллергической реакции, связанной с эффектами α-агонистов, обусловлена их способностью уменьшать объем клетки, увеличивать скорость движения межклеточной жидкости и обеспечивать более легкий доступ провоспалительных медиаторов к субконъюнктивальной ткани.

К системным побочным эффектам α-адреномиметиков относятся гипертония или, напротив, гипотензия, головная боль и сердечная аритмия. Часто пациенты отмечают головокружение и усталость [50]. Практически каждый 3-й пациент страдает от сухости во рту, но этот побочный эффект редко является причиной отмены препарата.

Бримонидин не показан в последний триместр беременности из-за угрозы побочных действий со стороны центральной нервной системы (ЦНС) у плода [51].

Подробно изучены побочные эффекты при использовании Бримонидина у детей. Они включают брадикардию, гипотензию, гипотермию, гипотонию, заторможенность и апноэ [35, 52]. Сонливость отмечается в 40,9% случаев. Менее выраженными симптомами являются атаксия, бледность, раздражительность, гипотензия, брадикардия, сужение зрачков и дыхательная недостаточность. S. Al-Shahwan и соавт. (2005) провели проспективное исследование побочных эффектов применения Бримонидина у 83 детей с первичной и вторичной врожденной глаукомой. У 76% пациентов были выявлены повышенная сонливость и заторможенность, у 49% — зуд и покраснение глаз, у 39% — чувство жжения в глазах. Заторможенность отмечалась только у детей с массой тела менее 20 кг и в возрасте младше 6 лет [53].

R. Bowman и соавт. (2004) провели ретроспективную оценку данных амбулаторных карт 23 детей, которым был назначен Бримонидин 0,2%. Длительность лечения варьировала от 1 дня до 75 мес. У 2 пациентов наблюдалось местное раздражение/аллергия, у 2 — усталость и у 2 — обморочные состояния, связанные с низким артериальным давлением [54]. Ретроспективный обзор данных о побочных эффектах Бримонидина 0,2% у 32 детей младше 2 лет с врожденной глаукомой выявил заторможенность в 7 случаях, что привело к дальнейшей отмене лекарственного препарата [55]. Применение Бримонидина у детей до полугода опасно из-за высокого риска развития угнетения деятельности сердца, легких и ЦНС [56]. В этой связи данный препарат им противопоказан.

Чтобы предотвратить вредные последствия, вызванные побочными эффектами местных гипотензивных препаратов, включая Бримонидин, врачам крайне важно иметь полную информацию обо всех лекарственных средствах, принимаемых пациентом. Для этого необходимы не только сбор анамнеза, но и детальное его документирование в амбулаторных картах. Анализ медицинских карт 100 пациентов одного специалиста по глаукоме выявил, что наименование глазных капель присутствовало в картах только в 55% случаев. Применение α-агонистов указывалось значительно реже (13%), чем β-адреноблокаторов (47%) и аналогов простагландинов (44%) [57]. Заслуживает также внимания использование поливинилового спирта в качестве консерванта. Это обусловлено тем, что поливиниловый спирт смешивается с остатками нативной слезы и стабилизирует прероговичную слезную пленку, преимущественно за счет восстановления ее водного компонента. Поливиниловый спирт может использоваться как лубрикант для глазных капель и контактных линз, а также для улучшения доставки и высвобождения действующего вещества глазных препаратов [58]. В этой связи 0,2% раствор Бримонидина тартрата, содержащий в своем составе дополнительный увлажняющий компонент в виде поливиниловаого спирта, что может смягчить проявление синдрома сухого глаза, сопровождающего лечение пациентов с глаукомой. Для дополнительного увлажнения глаз могут быть использованы различные слезозаменители. Особого внимания среди них заслуживает Артелак Баланс Уно, который благодаря содержащемуся в нем витамину В₁₂ защищает клетки конъюнктивы и роговицы от окислительного стресса, что особенно важно при лечении глаукомы [59].

В заключение следует подчеркнуть, что, несмотря на широкое применение Бримонидина в практике офтальмолога, данный препарат до сих пор воспринимается врачами только как гипотензивное средство. В следующей части обзора будут рассмотрены нейропротекторные свойства Бримонидина, а также его влияние на глазную гемодинамику, что позволит пересмотреть место данного препарата в спектре антиглаукомной терапии.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Курышева Наталия Ивановна — д-р мед. наук, профессор, руководитель консультативно-диагностического отдела (КДО) Центра офтальмологии ФМБА России

e-mail: e-natalia@list.ru; https://orcid.org/0000-0002-2265-6671