Осложнения внутрикамерного введения цефуроксима в хирургии катаракты

Распространенность катаракты в России составляет около 3,5%, ежегодно проводится 470 000 операций по экстракции катаракты [1]. Одно из самых опасных осложнений факоэмульсификации — острый послеоперационный эндофтальмит, который развивается в 0,023—0,053% случаев и грозит потерей зрительных функций и глаза как органа [2, 3]. Его профилактика основана на реализации принципов асептики и антисептики и включает заблаговременное эпибульбарное применение антибиотиков до операции, предоперационную санацию век, изоляцию век и обработку операционного поля раствором повидон-йода, послеоперационную профилактическую местную антибиотикотерапию [4—6]. Кроме того, эффективным и экономически обоснованным способом профилактики эндофтальмита признано введение антибиотиков в переднюю камеру — цефуроксима, моксифлоксацина или ванкомицина [7]. Внутрикамерное ведение антибиотика в конце операции статистически значимо снижает риск развития эндофтальмита по сравнению с эпибульбарным применением [7—12]. По сравнению с субконъюнктивальным введением данный способ более комфортен для пациента [13].

Цефуроксим — бактерицидный антибиотик второго поколения группы цефалоспоринов, относящихся к бета-лактамам. Он ингибирует синтез клеточной стенки бактерий, активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, за исключением метициллинрезистентных штаммов золотистого стафилококка [14]. Препарат выпускается в виде порошка для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения. Для интраокулярного введения данная лекарственная форма не зарегистрирована, но в некоторых случаях применяется с нарушением предписаний утвержденной инструкции — «off-label».

По данным экспериментальных исследований, при обработке роговицы ex vivo раствором цефуроксима в концентрации более 2,75 мг/мл отмечается снижение жизнеспособности клеток эндотелия, при концентрации антибиотика 15 мг/мл преобладает развитие некроза и апоптоза эндотелиальных клеток [15]. Частично обратимое снижение амплитуды пиков электроретинограммы и нарушение гистологической структуры сетчатки было установлено при интравитреальном введении 10 мг цефуроксима [16]. Введение последнего в переднюю камеру в дозе 1 мг в 0,1 мл клинически безопасно, не вызывает развития макулярного отека и не увеличивает потери эндотелиальных клеток роговицы после факоэмульсификации катаракты [17—20].

Внутрикамерное введение 1 мг цефуроксима обеспечивает высокую концентрацию антибиотика во влаге передней камеры — в среднем 2,74 мг/мл через 30 сек после инъекции, через 1 ч после введения концентрация антибиотика в передней камере снижается до 0,76 мг/мл [19]. При субконъюнктивальном введении концентрация антибиотика в передней камере достигает 0,02 мг/мл через 12—24 мин после введения 125 мг, а при эпибульбарном применении — лишь 0,0002 мг/мл через 12—24 мин после инстилляции 25 мг [21]. Минимальная ингибирующая концентрация (MIC90) цефуроксима в отношении наиболее частых возбудителей послеоперационного эндофтальмита (Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes) находится в пределах 0,0008 мг/мл [21], однако бактерицидная активность характеризуется дозозависимым эффектом и достигает максимума при концентрациях, в 4—5 раз превосходящих MIC90 [14].

Полученные сведения позволили экспертам Европейского общества катарактальных и рефракционных хирургов в 2006 г. рекомендовать внутрикамерное введение цефуроксима в дозе 1 мг в 0,1 мл в конце операции как стандарт профилактики эндофтальмита после факоэмульсификации [9]. В то же время данный способ профилактики, как и другие, не дает полной гарантии [22]. Описана серия из 5 случаев эндофтальмита после факоэмульсификации катаракты с внутрикамерным введением цефуроксима, возбудителями инфекции являлись α-гемолитический стрептококк, Staphylococcus epidermidis и Serratia marcescens [23].

За 10 лет широкого применения антибиотикопрофилактики с внутрикамерным введением цефуроксима был накоплен определенный опыт в отношении побочных эффектов, не описанных в инструкции к препарату. В силу низкой распространенности подобных случаев они представлены в литературе в виде отдельных клинических наблюдений и не подвергались систематизации.

Цель данного обзора — определение клинических вариантов осложнений внутрикамерного введения цефуроксима в хирургии катаракты и способов их лечения и профилактики. Источники литературы для анализа отбирались в базах данных MEDLINE, Cochrane Library и через поисковую систему Google Scholar по наличию в названии, ключевых словах или резюме терминов «phacoemulsification», «cataract», «cefuroxime», «intracameral», «complication», «detachment», а также из списков литературы найденных источников. Последняя дата поиска 16.11.16.

Было найдено 15 релевантных публикаций, в которых проводился ретроспективный анализ 85 случаев хирургии катаракты с введением цефуроксима в переднюю камеру. Собранные сведения структурированы и представлены в табл. 1.

На основании клинической картины, наблюдаемой в раннем послеоперационном периоде, было выделено несколько вариантов токсико-аллергических реакций на введение цефуроксима:

1. Синдром токсической реакции переднего отрезка глаза.

2. Серозная отслойка сетчатки с макулярным отеком.

3. Геморрагический инфаркт сетчатки.

4. Анафилаксия.

Синдром токсической реакции переднего отрезка глаза — острое асептическое воспаление, которое возникает в первые часы и сутки после проникающих операций на глазном яблоке, проявляется конъюнктивальной инъекцией, отеком роговицы, выпотом в переднюю камеру и не сопровождается значительными болевыми ощущениями [24, 25]. Известны такие причины специфической местной токсико-аллергической реакции, как попадание в переднюю камеру молекул детергентов, вискоэластиков низкой степени очистки (в первую очередь метилцеллюлозы), несбалансированных по осмолярности или pH солевых растворов, антибиотиков [26—28]. Использование более токсичных антибиотиков вызывает более тяжелую реакцию [29—31]; в частности, при внутрикамерном введении аминогликозидов — гентамицина — описано развитие стойкого отека роговицы, фибринозного выпота, гифемы и кровоизлияний радужки, что в итоге потребовало выполнения сквозной кератопластики [29].

Синдром токсической реакции переднего отрезка глаза описан у 39 пациентов после факоэмульсификации с внутрикамерным введением цефуроксима: в 17 случаях — в стандартной [32] и в 22 — в высокой дозе (40—50 мг) [33, 34]. У всех пациентов симптомы были купированы в ходе стандартной местной терапии (эпибульбарное применение мидриатиков, антибиотиков, стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов).

Серозная отслойка сетчатки с макулярным отеком описана у 39 пациентов после введения цефуроксима в конце факоэмульсификации: в 21 случае в результате передозировки (2—50 мг) [33, 35, 36] и в 18 случаях после инъекции стандартной дозы антибиотика в переднюю камеру [37—41]. Аналогичная клиническая картина описана в одном наблюдении после инъекции стандартной дозы цефуроксима под конъюнктиву [42].

В одной группе пациентов локализация макулярного отека была типичной — наружный плексиформный слой [36], в других случаях накопление жидкости отмечали в наружном ядерном слое, при этом центральная толщина сетчатки достигала 1000 мкм [33, 38, 39]. По данным флюоресцентной ангиографии (ФАГ) в одной серии наблюдений отмечалось диффузное просачивание красителя [33], в других исследованиях патологического накопления и просачивания красителя не было выявлено как по результатам ФАГ, так и по данным ангиографии с индоцианином зеленым [39, 41].

Серозная отслойка сетчатки с макулярным отеком в наружных слоях сетчатки — редко встречающаяся клиническая картина. Описанный симптомокомплекс наблюдается также при окклюзиях вен сетчатки [43], но дифференциальная диагностика ретинальных окклюзий и осложнений антибиотикопрофилактики не представляет трудностей. В дифференциальной диагностике токсико-аллергической реакции на цефуроксим и синдрома Ирвина—Гасса, центральной серозной хориоретинопатии, макулопатии, ассоциированной с ямкой или диском зрительного нерва, и иных известных состояний с макулярным отеком и отслойкой пигментного и нейроэпителия может помочь ряд признаков. По данным анамнеза, снижение зрения развивается в 1-е сутки после проникающей операции. Следует учитывать, что пациента не всегда наблюдает хирург, выполнявший операцию, а сведения о виде интраоперационной антибиотикопрофилактики могут отсутствовать в медицинской документации. По данным ОКТ (см. рисунок

Прилегание сетчатки наступает как при стандартном местном лечении [33, 38, 40], так и при сочетании с интравитреальным или субтеноновым введением триамцинолона [35, 41]. Применение ацетазолимада ускоряет процесс прилегания сетчатки [35]. Разрешение отека, прилегание сетчатки и восстановление зрительных функций в большинстве случаев является полным и наступает через 5—7 дней после операции [32, 36, 38—41]. Рецидив отслойки описан у одного пациента после прекращения приема ацетазоламида с последующим купированием состояния системным введением глюкокортикостероидных гормонов [35]. По данным электроретинографии в позднем послеоперационном периоде отмечается повреждение палочек в отсутствие отслойки и атрофии пигментного эпителия [33], восстановление сетчатки продолжается около 2 мес [39]. В собственном наблюдении через 5 мес после купирования серозной отслойки сетчатки мы обнаружили деформацию внутреннего профиля сетчатки [41], в других исследованиях отдаленных результатов не представлено.

Таким образом, синдром токсической реакции переднего отрезка глаза и серозная отслойка сетчатки с макулярным отеком — два наиболее часто встречающихся осложнения внутрикамерного введения цефуроксима, которые в некоторых случаях развиваются одновременно [33]. Оба варианта описаны как в случаях правильного дозирования препарата [32, 37—41], так и при его передозировке (от 2 до 50 мг) [33—36] и имеют благоприятный клинический прогноз.

Геморрагический инфаркт сетчатки описан при введении более 50 мг антибиотика в переднюю камеру и сопровождался выраженным снижением зрения и отеком роговицы, затрудняющим раннюю диагностику [44, 45]. В большинстве представленных случаев (в 4 из 5) присутствовал дефект задней капсулы хрусталика, облегчающий поступление препарата в стекловидное тело, в ходе операции выполнялась передняя витрэктомия [44]. Интравитреальное введение стероидных гормонов в позднем послеоперационном периоде не приводило к значимому восстановлению зрительных функций. В исходе наблюдали развитие атрофии зрительного нерва и эпиретинальной мембраны.

Анафилаксия — вид аллергической реакции немедленного типа, развивающейся при повторном введении аллергена независимо от его дозы. Описано 2 случая анафилактического шока у пациентов с аллергией на пенициллин в ответ на внутрикамерное введение стандартной дозы цефуроксима [46, 47]. В обоих случаях противошоковые мероприятия обеспечили благоприятный исход. В настоящее время применение цефуроксима у пациентов с аллергией на пенициллин признано безопасным, если отсутствует аллергия на цефуроксим по данным внутрикожной пробы [48].

Осложнения наблюдаются не у всех пациентов, подвергшихся передозировке антибиотика: из 13 пациентов у 7, получивших 9 мг цефуроксима в переднюю камеру [35], и 6 человек, получивших 3 мг [49], операция и послеоперационный период прошли без клинически значимых осложнений. Развитие побочных реакций на введение стандартной дозы антибиотика в переднюю камеру у одних пациентов и отсутствие изменений при передозировке (до 50 мг) у других говорит о преимущественной роли реакции гиперчувствительности в патогенезе синдрома токсической реакции переднего отрезка глаза и серозной отслойки сетчатки с макулярным отеком после внутрикамерного введения цефуроксима. В отличие от анафилаксии, связанной с Ig E-опосредованной дегрануляцией тучных клеток, названные варианты побочных реакций могут быть реализованы за счет активации системы комплемента или прямого действия на тучные клетки (псевдоаллергический механизм) [50].

Геморрагический инфаркт сетчатки, очевидно, является результатом дозозависимой токсической реакции. В эксперименте на кроликах in vivo после интравитреального введения 1 мг цефуроксима структурных повреждений сетчатки не наблюдалось [16]. После введения 10 мг описаны такие морфологические изменения, как потеря слоистой структуры, дезорганизация клеток, уменьшение толщины сетчатки. Функциональные нарушения в виде снижения амплитуды пиков электроретинограммы и повышения экспрессии глиального фибриллярного кислого белка клетками Мюллера отмечены в обеих группах по сравнению с показателями контроля, однако при введении большей дозы цефуроксима они значительно более выражены [16]. Молекулярные механизмы ретинотоксичности цефуроксима не описаны.

Раствор цефуроксима для внутрикамерного введения получают непосредственно в операционной путем двукратного разведения до стандартной концентрации 10 мг/мл, в переднюю камеру вводят 0,1 мл — 1 мг. В клинических условиях всегда присутствует риск неправильного дозирования препарата: при разведении согласно протоколу содержание цефуроксима в 0,1 мл готового раствора может находиться в диапазоне от 0,62 до 7,25 мг [51]. С 2012 г. раствор представлен и в официнальном варианте — Aprokam (Laboratoires Théa) [52]. Очевидно, его применение позволит снизить риск бактериальной контаминации раствора, неправильного разведения и передозировки [53].

В клинической практике побочные реакции описаны и при стандартной дозе цефуроксима [37—39], в этой связи развитие синдрома токсической реакции переднего отрезка глаза и серозной отслойки сетчатки с макулярным отеком не всегда можно предотвратить тщательным контролем разведения препарата. Кожные пробы также не позволяют прогнозировать развитие названных реакций. В этой связи на первый план выходит знание клинической картины данных состояний, успешно купируемых консервативным лечением.

Поскольку действенного лечения геморрагического инфаркта сетчатки не разработано, ключевое значение в его первичной профилактике имеют контроль дозирования препарата и индивидуальный выбор способа антибиотикопрофилактики у пациентов с дефектом цинновых связок и капсулы хрусталика. Такие варианты ранней вторичной профилактики токсических осложнений, как отмывание передней камеры и витрэктомия, обсуждались и признаны малоэффективными [38]. В большинстве случаев осложнения, связанные с ошибкой разведения, диагностируются на следующий день после операции, когда отмывание передней камеры становится нецелесообразным, так как концентрация цефуроксима во влаге передней камеры снижается в 3,6 раза в течение 1-го часа [19].

Жизнеугрожающее осложнение — анафилактический шок — может развиться независимо от количества введенного препарата, поэтому единственным вариантом его первичной профилактики является проведение предварительной внутрикожной пробы на индивидуальную переносимость цефуроксима. Вторичная профилактика заключается в наблюдении за общим состоянием пациента во время операции и доступности противошоковых реанимационных мероприятий.

Внутрикамерное введение цефуроксима остается стандартом интраоперационной антибиотикопрофилактики в хирургии катаракты в странах Европы. Самостоятельное разведение антибиотика медицинским персоналом обусловливает риск неправильной дозировки и связанных с этим осложнений. В то же время развитие токсических и аллергических реакций, в том числе анафилактического шока, возможно и в ответ на введение стандартной дозы препарата. Синдром токсической реакции переднего отрезка глаза, серозная отслойка сетчатки с макулярным отеком и геморрагический инфаркт сетчатки — описанные в литературе варианты местных токсико-аллергических реакций на внутрикамерное введение цефуроксима (табл. 2).

Сведения об авторах

Светозарский Сергей Николаевич — врач-офтальмолог

e-mail: svetozarskij@rambler.ru

https://orcid.org/0000-0002-7472-4883