На сегодняшний день в мире растет число больных сахарным диабетом (СД), а к 2035 г. прогнозируется увеличение до 592 млн человек. В практической работе офтальмолога стоит проблема поздней диагностики диабетической ретинопатии (ДР) и диабетического макулярного отека (ДМО). Основные виды лечения ДР хорошо известны: неинвазивное консервативное лечение, инвазивные и дорогостоящие процедуры, такие как лазерная коагуляция сетчатки (ЛКС), интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза (ИВВИА) — ранибизумаба, кортикостероидов; комбинированное лечение — анти-VEGF-терапия с ЛКС в несколько сеансов и витреоретинальная хирургия.

В течение многих лет во всем мире идет поиск новых эффективных фармакологических методов лечения ДР на доклинической стадии (ДР0) и ранней стадии (ДРI) [1—3]. Наиболее часто применяемыми препаратами являются ангиопротекторы и антиоксиданты [4], метаболические и антиишемические препараты [5], ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [5], фибраты [6], антоцианозиды черники, ферментные препараты при массивных кровоизлияних в сетчатку и др.

На протяжении последних десятилетий изучали и применяли препараты кальция добезилата (КД), который вызывает интерес во всем мире в качестве потенциального системного метода лечения ДР, одобрен для ее лечения, зарегистрирован в России (Докси-Хем, РУ П N012627/01 от 28.03.2012) с официальным показанием при Д.Р. Данные о его эффективности в отношении снижения прогрессирования ранней стадии ДР были получены в двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [7, 8]. Кальция добезилат оказывает разные фармакологические эффекты в отношении патофизиологических процессов при Д.Р. Отмечено, что у крыс с индуцированным стрептозотоцином СД (СТЗ-СД) длительное лечение задерживало прогрессирование ДР [9]. Важным механизмом действия КД является оптимизация эндотелиально-зависимой вазодилатации (оксидазотзависимая) [10, 11]. Изучены антиоксидантные и противовоспалительные свойства К.Д. Рассмотрено ингибирование ядерного фактора KB (NF-KB) и p38 митоген-активируемой протеинкиназы (p38 MAPK), опосредованного адгезией лейкоцитов к ретинальным сосудам, сокращением экспрессии молекул адгезии, таких как фактор межклеточной адгезии 1 (ICAM-1), а также уменьшением содержания C-реактивного белка у пациентов с ДР [11].

Важнейшим эффектом КД является антиангиогенный эффект, доказанный исследованиями в отношении ингибирования нескольких факторов роста, таких как VEGF и фактора роста фибробластов [12]. Исследователи на модели хорионаллантоисной мембраны показали, что КД оказывает мощный антиангиогенный эффект с дозозависимым действием [13]. Установленные фармакологические эффекты обусловливают уменьшение интенсивности капиллярной перфузии и снижение воспалительного статуса [14]. КД действует как ингибитор на многие звенья патогенеза, участвующие в развитии Д.Р. Рекомендуются дальнейшие исследования для лучшего понимания механизмов действия КД при ДР [15, 16].

Для того чтобы дать практические рекомендации врачам-офтальмологам, врачам-эндокринологам по применению различных методов лечения на разных стадиях ДР (консервативных, лазерных, хирургических), необходимо провести раннюю диагностику состояния сетчатки при Д.Р. Наиболее значимыми современными методами ранней диагностики при ДР являются определение светочувствительности макулы (СМ) по результатам фундусмикропериметрии [17—20], прижизненная оценка морфологии сетчатки по результатам оптической когерентной томографии (ОКТ) и сопоставление данных светочувствительности сетчатки и морфологической структуры сетчатки [21—24].

В отечественных публикациях Ж.Г. Оганезовой и Е.А. Егорова, Н.С. Ходжаева и соавт., М.Е. Стаценко и Н.В. Соболевской, А.И. Пономаревой и соавт. описывалось влияние КД на состояние сетчатки у пациентов с ДР [25—28]. Все проведенные исследования посвящены консервативному лечению кальция добезилатом на ранней стадии ДР, но нет работ, анализирующих состояние сетчатки на новом современном уровне диагностики с учетом морфологического прижизненного состояния макулы по данным ОКТ и СМ по результатам фундусмикропериметрии MAIA в соответствии с остротой зрения, уровнем внутриглазного давления (ВГД), критической частотой слияния мельканий (КЧСМ) и другими показателями. В связи с этим в данной работе проанализирована одна из групп больных с ранней стадией ДР без ДМО, получавших КД. В исследовании анализировали не только пациентов с ДР без ДМО, но и других больных — с ДМО при разных стадиях ДР (ДРI, ДРII, ДРIII). Изучали некоторые ключевые звенья патогенеза на разных стадиях ДР, при использовании разных методов лечения, направленных на ингибирование фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A), моноцитарного хемоаттрактантного белка (МСP-1). Предложен критерий Rобщ — критерий прогрессирования для нового способа прогнозирования заболевания.

Цель работы — усовершенствование подходов к патогенетическому лечению ДР на основе ранней диагностики и нового способа прогнозирования прогрессирования заболевания.

Обследовaны 330 пациентов (660 глаз) с СД 2-го типа с ДР: 64,6% женщин и 35,4% мужчин, средний возраст 62,3±2,3 года.

Длительность течения СД 2-го типа до 5 лет была отмечена у 26,8% пациентов (6 случаев), 10 лет — у 33,2% пациентов, 11— 15 лет — у 23,1%, более 15 лет — у 16,9% пациентов. Средний уровень гликемии натощак составлял 8,3±0,2 ммоль/л, средний уровень гликированного гемоглобина — 7,7±0,3%. По типу сахароснижающей терапии пациенты подразделялись следующим образом: принимающие инсулин — 36,4%, принимающие пероральные сахароснижающие препараты (ПССП) — 46,2%, получающие инсулин и ПССП — 17,4%. Все пациенты были разделены на 3 группы, сопоставимые по полу и возрасту: контрольная группа — здоровые лица без СД (30 человек, 60 глаз) и пациенты с СД 2-го типа без ДР0 (30 человек, 60 глаз); 1-я исследуемая группа — пациенты с СД 2-го типа с непролиферативной ДР без ДМО (ДРI без ДМО) (30 человек, 60 глаз), получавшие консервативное лечение aнгиопротек-тором кальция добезилат (Докси-Хем) в дозе 500 мг 3 раза в день в течение 1 мес с анализом офтальмологических показателей до и после лечения; 2-я исследуемая группа — пациенты с СД 2-го типа с ДР (ДРI, II, III) с ДМО, которым проводили ЛКС по показаниям по традиционной методике «решетка» и панретинальная лазеркоагуляция сетчатки (240 человек, 480 глаз).

Офтальмологическое обследование пациентов проведено с использованием имеющегося оборудования на кафедре офтальмологии ГБОУ ДПО РМА П.О. Минздрава России на базе поликлиники и стационара Филиала № 1 ГКБ им. С.П. Боткина. Всем пациентам проводили анализ морфологической структуры сетчатки с применением оптического когерентного томографа RTVue-100 («OptoVue», США), фоторегистрацию глазного дна — с помощью фундус-камеры NM-1000 («Nidek», Германия), флюоресцентную ангиографию (ФАГ) сетчатки — с использованием фундус-камеры FF 450 Plus («Carl Zeiss», Германия) с введением внутривенно 5 мл 10% раствора флюоресцеина натрия. ЛКС проводили с помощью фотокоагулятора Nidek GYC-1000 (Япония), щелевой лампы NIDEK SL-1800 type (Япония). Биохимические методы обследования включали определение уровня глюкозы крови, гликированного гемоглобина. Зaбор слезы у пациентов из нижнего конъюнктивального свода проводили в aмбулаторных условиях. Слезную жидкость (СЖ) в объеме 100 мкл помещали в микропробирки Eppendorf и однократно замораживали при температуре -20 °С. После рaзмораживания в образцах слезной жидкости определяли уровень VEGF (в пг/мл) методом твердофазного иммуноферментного aнализa (с использованием стандартных наборов Quantikine ELISA VEGF Immunoassay kit Six Pack («R&D Systems», США) с помощью люминометра Perkin-Elmer Victor X3 («Perkin-Elmer», США) и MCP-1 (в пг/мл) (с использованием стандартных наборов BD OptEIA ELISA Set («BD Biosciences Pharmingen», США) с применением люминометра Perkin-Elmer Victor X3 («Perkin-Elmer», США). Статистическую обработку результатов проводили с помощью программного обеспечения IBM SPSS Statistics v. 20.

Анализируя показатели 1-й группы пациентов с непролиферативной ДР без ДМО (ДРI) (30 человек, 60 глаз) c минимальными изменениями на глазном дне (микроаневризмы, геморрагии, отсутствие макулярного отека), следует отметить, что больные этой группы не нуждались в инвазивных и дорогостоящих процедурах, таких как ЛКС, ИВВИА. Пациенты данной группы проходили курс консервативной терапии кальция добезилатом с официальным показанием, согласно инструкции к препарату, при ДР, связанной с повышенной хрупкостью и проницаемостью капилляров. Препарат назначали в дозе 500 мг 3 раза в день. Представлен анализ данных после 1 мес лечения, исследование продолжается. В этой группе МКОЗ, определяемая по таблице Сивцева—Головина, находилась в пределах 0,7—1,0, составляя в среднем 0,85±0,02, и была ниже, чем в группе контроля 0,92±0,01, что статистически не значимо (p>0,05). Средний уровень ВГД был 17,8±0,2 мм рт.ст., а КЧСМ — 39,5±0,2 Гц. У здоровых лиц средняя центральная толщины сетчатки (ЦТС) составляла 241,7±12,2 мкм, а у больных СД 2-го типа без ДР (ДР0) — 278,1±12,4 мкм (p<0,05). Средний показатель СМ до лечения КД составлял 19,3±1,1 дБ по сравнению с 27±2 дБ у здоровых (p<0,05) и 22,2±1,5 дБ у больных без ДР (ДР0) (p<0,05). После курса консервативной терапии с использованием КД повысилась МКОЗ, составив в среднем 0,95±0,02, и увеличилась КЧСМ — 42,5±0,2 Гц (p<0,05). Средняя ЦТС достоверно уменьшилась — 265,1±12,1 мкм (p<0,05), а СМ увеличилась после лечения и составила в среднем 24,13±12,3 дБ (p<0,05).

Клинический пример. Пациент К., диагноз: СД 2-го типа, HBA_1c 8%, непролиферативная ДР без макулярного отека (ДРI без ДМО) обоих глаз (рис. 1).

Как видно на рис. 1, на фоне лечения в течение 1 мес КД в дозе 500 мг 3 раза в день после еды острота зрения обоих глаз повысилась (до лечения 0,8 н/корр., после лечения 1,0); по данным ФАГ, количество микроаневризм уменьшилось, мелкие кровоизлияния рассосались; состояние глазного дна улучшилось: микроаневризм, кровоизлияний стало меньше, толщина сетчатки по ОКТ уменьшилась, СМ улучшилась по результатам гистограммы.

Таким образом, результаты статистического анализа данных группы больных с ДРI без ДМО показали, что КД (Докси-Хем) является эффективным средством лечения на ранней стадии ДР, позволяет улучшить и стабилизировать состояние глазного дна уже в течение 1 мес (по данным ФАГ, ОКТ, микропериметрии) (см. рис. 1).

Консервативное лечение эффективно на ранних стадиях ДР без макулярного отека. При появлении последнего у пациентов с разными стадиями ДР при СД 2-го типа «золотым стандартом» лечения является ЛКС. Эту группу составили 240 человек (480 глаз), 30 из которых (60 глаз) анализировались ранее [29]. Во 2-й группе (пациенты, которым проводили ЛКС) в СЖ анализировали динамику отдельных патогенетических маркеров ангиогенеза — VEGF-A и МСР-1 (рис. 2). На представленном рисунке видно, что после трех последовательных сеансов ЛКС уровни маркеров патогенеза VEGF-A и МСР-1 в СЖ снижались к концу года, т. е. антиангиогенный эффект от ЛКС отмечался спустя 1 год.

Анализ данных показал, что МКОЗ колебалась от 0,2 до 1,0, составив в среднем 0,51±0,02, что достоверно ниже аналогичного показателя пациентов группы контроля: 0,94±0,01 у здоровых пациентов (p<0,01). Средний показатель КЧСМ составил 37,2±0,2 Гц (световых), средний уровень ВГД —17±0,22 мм рт.ст. Непролиферативная Д.Р. (ДРI) диагностирована в 60,2% случаев, препролиферативная ДР (ДРII) — в 18,8%, пролиферативная ДР (ДРIII) — в 21,0% наблюдений.

У здоровых лиц средняя ЦТС по ОКТ составила 243,3±10,1 мкм, а у больных СД 2-го типа без ДР (ДР0) — 278,2±12,2 мкм (p<0,05). Средний показатель ЦТС в группе с ЛКС составил 383,1±22,1 мкм, что было достоверно выше аналогичного показателя как у здоровых лиц (p<0,05), так и у больных СД 2-го типа без ДР (ДР0) (p<0,05).

Анализ в СЖ показателей VEGF-A и MCP-1 выявил достоверные различия между ними у здоровых добровольцев и больных СД без признаков ДР (ДР0). Исследование образцов СЖ через 12 мес. после лечения выявило значительное снижение концентрации VEGF-A до 655,1±86,1 пг/мл, что оказалось достоверно ниже исходных значений, через 1 и 3 мес после лечения (p<0,05), МСР-1 до 1133 пг/мл (p<0,05).

Учитывая важность взаимосвязи всех показателей, предложен способ прогнозирования прогрессирования ДР и ДМО (Патент РФ на изобретение № 2520826) [30]. Сущность способа состоит в том, что в макулярной зоне сетчатки определяют объем отека с помощью ОКТ и выявляют изменения порогов чувствительности методом фундусмикропериметрии, определяют уровень гликированного гемоглобина в плазме крови и уровень VEGF в СЖ методом твердофазного иммуноферментного анализа. По результатам обработки полученных данных вычисляют значения интегрального критерия прогрессирования — R_общ, отражающего характер развития и степень риска прогрессирования ДР и ДМО. При значении R_общ, равном или меньше 0,07, диагностируют непролиферативную стадию и прогнозируют низкий риск прогрессирования ДР и ДМО, при R_общ меньше 0,18 диагностируют препролиферативную стадию и прогнозируют высокий риск прогрессирования ДР и ДМО, при R_общ, равном или меньше 1,0, диагностируют пролиферативную стадию и прогнозируют высокий риск прогрессирования ДР и ДМО. Способ позволяет количественно оценить риск развития и прогрессирования ДР с ДМО и разработать адекватную тактику своевременного лечения.

Из клинического примера на рис. 3 видно, что маркеры патогенеза VEGF-A, MCP-1 через 1 и 3 мес после ЛКС оставались высокими (через 1 мес VEGF-A 1110 пг/мл, МСР-1 398 пг/мл; через 3 мес VEGF-A 1056 пг/мл, МСР-1 140 пг/мл), снижались ангиогенные факторы почти в 2 раза только через 1 год (VEGF-A 765 пг/мл, МСР-1 134 пг/мл). Состояние глазного дна постепенно улучшалось к концу года за счет уменьшения отека в макулярной зоне, но твердые экссудаты сохранялись. По результатам В-сканирования, кистозный отек значительно уменьшился к концу года. При наблюдении по ОКТ по цветовой шкале в прогрессии толщины сетчатки отек уменьшился почти полностью к концу года; СМ, по результатам фундусмикропериметрии, восстанавливалась постепенно, но к концу года нормальных значений не достигла.

В соответствии с поставленной целью усовершенствовать подходы к лечению ДР на основе ранней диагностики заболевания возможно, но с обязательным анализом стадии заболевания. Так, у пациентов с ДРI без макулярного отека (1-я группа) уже в течение месяца возможно стабилизировать минимальные патологические изменения в сетчатке применением таблетированного кальция добези-лата в дозе 500 мг 3 раза в день. По результатам статистического анализа, положительный эффект консервативного лечения проявляется в стабилизации зрительных функций и морфологической структуры сетчатки (по данным ОКТ), улучшении светочувствительности сетчатки (по данным фундусмикропериметрии). По литературным данным, в Российской Федерации кальция добезилат применяется более 15 лет, включен в стандарт медицинской помощи больным с ДР с 2006 г., рекомендован национальным руководством «Офтальмология». В более ранних исследованиях действие препарата не анализировалось на клинико-морфологическом и функциональном уровне с использованием современного нового оборудования. При более тяжелых стадиях ДР с ДМО (ДМО при ДРI, ДРII, ДРIII) (2-я группа) чаще применяют «золотой стандарт» лечения ЛКС. По данным ОКТ, лазеркоагуляция приводит к выраженному и стойкому морфологическому эффекту — уменьшению толщины сетчатки, но в отдаленные периоды (более года). Ангиогенные патогенетические маркеры VEGF-A, МСР-1 в СЖ в сроки до 3 мес после ЛКС не претерпевает статистически значимых изменений, однако в отдаленном периоде наблюдения (через 1 год) отмечали значительное снижение уровня VEGF-A, МСР-1 в СЖ почти в 2 раза. Важен возможный прогноз прогрессирования заболевания, который разработан на основе математических формул; выведен критерий прогрессирования R_общ, отражающий характер развития и степень риска прогрессирования ДР (Патент РФ на изобретение № 2520826) [30].

1. Консервативное лечение ангиопротектором кальция добезилат (Докси-Хем) непролиферативной диабетической ретинопатии без диабетического макулярного отека является эффективным на ранней стадии заболевания, позволяет улучшить и стабилизировать клинико-морфологическое состояние сетчатки уже в течение 1 мес (по данным ФАГ, ОКТ, фундусмикропериметрии).

2. Снижение уровня отдельных патогенетических маркеров ангиогенеза VEGF-A, МСР-1 в слезной жидкости почти в 2 раза в течение года, нормализация клинико-морфологического состояния сетчатки подтверждают эффективность ЛКС при диабетической ретинопатии I—III стадии с наличием макулярного отека. При этом полного восстановления функциональной светочувствительности в макулярной зоне не происходит.

3. Исследование слезной жидкости при сахарном диабете 2-го типа на наличие отдельных патогенетических маркеров ангиогенеза VEGF-A, MCP-1 является уникальным неинвазивным методом контроля течения заболевания и наблюдения больных с диабетической ретинопатией в динамике на фоне различных методов лечения.

4. Предложен способ прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека (Патент РФ на изобретение № 2520826) [30].