Результаты лечения антиоксидантными и ангиопротекторными препаратами пациентов с диабетической ретинопатией и возрастной макулярной дегенерацией при сахарном диабете 2-го типа

На 2013 г. в мире насчитывается более 345 млн слепых. Среди основных причин слепоты ВОЗ выделяет диабетическую ретинопатию (ДР) и возрастную макулярную дегенерацию (ВМД) [1]. В последние годы был проведен ряд исследований доказывающих, что ДР и ВМД могут развиваться одновременно [2, 3], причем наличие ДР связано со значительным повышением риска развития «сухой» (неэкссудативной) и «влажной» (экссудативной) форм ВМД [3].

На сегодняшний день сахарный диабет (СД) приобрел характер пандемии: в мире зарегистрированы более 347 млн человек, страдающих этим заболеванием [4]. На 2008 г., по данным Государственного регистра сахарного диабета (ГРСД), в России среди взрослого населения насчитывается 2,8 млн больных СД 2-го типа. Средний возраст больных СД 2-го типа в РФ составляет 60,5±0,62 года [8], эта же возрастная группа находится в зоне риска по развитию ВМД.

ДР является микрососудистым осложнением СД и ведущей причиной нарушений зрения и слепоты у лиц трудоспособного возраста [5]. ДР развивается в среднем через 3—5 лет после установления диагноза С.Д. Заболеваемость Д.Р. в первые 10 лет от начала СД увеличивается до 50%, через 25 лет — до 80—90%. через 15 лет 2% больных становятся слепыми [5—7].

ВМД является ведущей причиной потери зрения у пожилых людей. В мире от этой патологии страдают более 60 млн человек [9, 10]. В России заболеваемость ВМД составляет более 15 случаев на 1000 населения [11].

В настоящее время основную роль в развитии ДР отводят окислительному стрессу, который развивается при длительно существующей гипергликемии, активирующей целый ряд патологических процессов (неферментное гликирование белков, активация полиолового пути и протеинкиназы С) [12, 13], вызывающих повышенное образование свободных радикалов с одновременным снижением факторов антиоксидантной защиты. Свободные радикалы провоцируют развитие эндотелиальной дисфункции [12] с последующей гипоксией сетчатки, выбросом ростовых факторов и в конечном итоге с активацией патологического ангиогенеза, который приводит к потере зрения у больных СД.

В патогенезе ВМД, как и при ДР, окислительный стресс играет главную роль. Увеличение свободных радикалов происходит при повышенном образовании липофусцина, который с возрастом накапливается в клетках пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) [14], и нарастании уровня фермента миелопероксидазы [15], что приводит к повреждению клеток ПЭС и нарушению их функций, а следовательно, к нарушению транспорта питательных веществ от хориокапилляров к наружным слоям сетчатки и их гипоксии.

Так как свободные радикалы в небольших количествах образуются и в норме, в клетках сетчатки существует собственная антиоксидантная система, которая противодействует окислительному стрессу. Ее представляют несколько групп веществ: 1) неферментные системы — витамины А, С и Е (α-токоферол), глутатион; 2) ферментные системы — супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионредуктаза и глутатионпероксидаза; 3) другие антиоксиданты (АО) — α-липоевая кислота, смешанные каротиноиды, коэнзим Q10, биофлавоноиды, антиоксидантные микроэлементы (медь, цинк, марганец, селен); 4) кофакторы (фолиевая кислота, витамины В₁, B₂, В₆, В₁₂) [16].

Современные методы лечения больных СД направлены на регулирование сосудистых изменений и снижение окислительного стресса. Было доказано, что вещества с антиоксидантными свойствами вызывают улучшение клинических признаков диабета [17]. Проведенные исследования показали, что у больных СД зафиксированы низкие концентрации глутатиона в эритроцитах, витамина Е в тромбоцитах, витаминов С и Е в плазме [18]. Окислительный стресс вызывает выработку химически активных молекул, которые индуцируют различные провоспалительные медиаторы, такие как факторы роста сосудистого эндотелия и некроза опухолей-α (VEGF и TNF-α соответственно) [19]. При проведении экспериментов на животных выявлено, что витамины С и Е способны снижать выработку VEGF, который запускает процесс неоваскуляризации сетчатки как при ДР, так и при ВМД [20]. Кроме того, было обнаружено, что у пациентов с непролиферативной ДР концентрация каротиноидов (лютеина и зеаксантина) в сыворотке значительно ниже, чем у здоровых людей [21]. Так как окислительный стресс является ключевым фактором в возникновении и прогрессировании ДР и ВМД, АО оказывают значительный терапевтический эффект.

Согласно исследованию AREDS (The Age-Related Eye Disease Study) с 5-летним периодом наблюдения, риск потери зрения уменьшается на 19% при приеме в суточной дозе 80 мг оксида цинка, 2 мг оксида меди, 15 мг β-каротина, 500 мг витамина С и 400 МЕ витамина Е больными с промежуточными друзами и, по крайней мере, одной большой друзой (≥125 мкм), нецентральной географической атрофией на одном или обоих глазах, хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ) или снижением остроты зрения (≤0,5) на одном глазу, вызванным ВМД [22]. Однако использование β-каротина повышает риск развития рака легких у курильщиков [23], а высокие дозы цинка противопоказаны пациентам, имеющим рак простаты в анамнезе, а меди — пациентам, имеющим риск развития деменции [24].

Исследование AREDS 2 было предпринято для определения эффективности добавления к комплексу AREDS макулярных каротиноидов лютеина и зеаксантина, устранения β-каротина и снижения дозы цинка (до 25 мг) [25]. Результаты показали, что замена β-каротина на лютеин и зеаксантин и снижение дозы цинка могут не только быть безопасными, но и обеспечить защиту от развития поздних стадий ВМД, особенно от ХНВ [25].

Экстракт листьев гинкго билоба содержит много различных флавоноидов и терпеноидов [26]. Компоненты экстракта положительно влияют на микроциркуляцию, показатели артериального и венозного кровотока, улучшают метаболические показатели, уменьшают проявления окислительного стресса. Хорошо известно, что экстракт гинкго билоба обладает антиоксидантным действием и противовоспалительным эффектом, подавляя продуцирование активного кислорода и азота [26]. Он ингибирует рост продуктов окислительного распада липопротеинов низкой плотности, снижает гибель клеток при различных типах невропатии, а также предотвращает окислительное повреждение митохондрий, что обусловливает его положительный эффект при нейродегенеративных заболеваниях [27]. Неоднократно проводились исследования эффективности применения этого экстракта листьев гинкго билоба при ДР [28, 29] и ВМД [30, 31].

Цель настоящей работы — сравнительное исследование клинико-функциональных параметров и морфологических изменений на глазном дне у больных с ДР и с сочетанной патологией глазного дна — ДР и ВМД при СД 2-го типа до и после моно- и комплексной терапии АО и ангиопротекторами (АП).

В исследование были включены 180 пациентов (180 глаз) с СД 2-го типа. Офтальмологическое обследование пациентов проводилось на кафедре офтальмологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России на базе поликлинического отделения ГКБ им. С.П. Боткина филиала № 1 ДЗМ. У всех обследованных пациентов были выявлены ДР или сочетание ДР и ВМД. Тяжесть Д.Р. оценивали по классификации E. Kohner и M. Porta, международной шкале тяжести диабетической макулопатии (ДМ) Американской академии офтальмологии, ВМД — по AREDS. Основываясь на данных классификациях, пациенты СД 2-го типа были разделены на 6 групп: без признаков ДР и ДР0 составили 1-ю группу, с изменениями на глазном дне, соответствующими ДР1, без ДМ — 2-ю, с ДР1 и ДМ — 3-ю, с ДР0 в сочетании с ВМД «сухой» формы (AREDS 1—3) — 4-ю, с ДР1 без ДМ в сочетании с ВМД (AREDS 1—3) — 5-ю, с ДР1 и ДМ в сочетании с ВМД (AREDS 1—3) — 6-ю. В каждую группу вошли по 30 человек: в 1-ю группу — 15 (50%) женщин и 15 (50%) мужчин, во 2-ю — 16 (53,3%) женщин и 14 (46,7%) мужчин, в 3-ю — 19 (63,3%) женщин и 11 (36,7%) мужчин, в 4-ю — 19 (63,3%) женщин и 11 (36,7%) мужчин, в 5-ю — 16 (53,3%) женщин и 14 (46,7%) мужчин, в 6-ю — 18 (60%) женщин и 12 (40%) мужчин (табл. 1).

Офтальмологическое обследование пациентов до и после проведения курса АО и АП включало стандартные методики: визометрию с оптимальной коррекцией аметропии до получения максимальной остроты зрения (МКОЗ), измерение внутриглазного давления с помощью аппланационного тонометра Маклакова (масса груза — 10 г), определение критической частоты слияния мельканий (КЧСМ) с помощью прибора Flash-test («Oculus», Россия). Всем пациентам также проводили фоторегистрацию глазного дна с помощью фундус-камеры Nidek-NM1000 («Nidek», Япония), оптическую когерентную томографию (ОКТ) на томографе RTVue-100 («OptoVue», США) и фундусмикропериметрию с помощью фундусмикропериметра MAIA («Center Vue Spa», Италия).

Пациенты всех групп получали моно- и комбинированную терапию препаратами, содержащими АО и микроэлементы — лютеин (6 мг), зеаксантин (0,5 мг), витамин С (60 мг), витамины Е (7 мг), А (1,5 мг), В₂ (1,2 мг), рутин (25 мг), цинк (5 мг), селен (25 мкг), экстракт черники (60 мг), и АП — экстрактом листьев гинкго двулопастного (60 мг). В своем исследовании мы использовали в качестве АО комплекс Витрум Вижн Форте («Юнифарм Инк», США; регистрационный номер ЛС-001798 от 14.06.2011) по 1 таблетке 2 раза в день, а в качестве АП — Витрум Мемори (ВМ) того же производителя (регистрационный номер ЛС-001923 от 01.07.2011) по 1 таблетке 2 раза в день (120 мг в день). Препараты применялись курсами с перерывами между ними в 2 мес: 1 мес АО, 1 мес 120 АП, 1 мес удвоенная доза АП по 2 таблетки два раза в день (240 АП), 1 мес АО + 120 АП, 1 мес АО + 240 АП.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью Microsoft Office Excel 2007. Для расчета достоверности отличий использовали t-критерий Стьюдента и U-критерий Манна—Уитни. Корреляцию оценивали по коэффициенту Пирсона (r). Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

При офтальмоскопии у всех пациентов в шести группах диск зрительного нерва (ДЗН) имел бледно-розовый оттенок и сосудистый пучок располагался в центре ДЗН. У больных 1-й группы артериовенозное соотношение (A/V) составило в среднем 0,5±0,02, во всех глазах не обнаружено патологических изменений в макулярной области и по ходу сосудов. У пациентов 2-й группы A/V — в среднем 0,5±0,04; по ходу сосудистых аркад микроаневризмы были определены на 22 (73,3%) глазах, точечные кровоизлияния — на 27 (90%) глазах; в макулярной и парамакулярной областях микроаневризмы были выявлены на 12 (40%) глазах, точечные кровоизлияния — на 10 (33,3%), твердые экссудаты — на 5 (16,7%). У пациентов 3-й группы A/V — в среднем 0,5±0,06; по ходу сосудистых аркад микроаневризмы определены на 27 (90%) глазах, кровоизлияния различной степени выраженности — на 28 (93,3%); в макулярной и парамакулярной области микроаневризмы выявлены на 20 (66,7%) глазах, кровоизлияния — на 15 (50%), твердые экссудаты — на 23 (76,7%), причем характерную локализацию в форме кольца вокруг макулы наблюдали на 3 (10%) глазах, ДМ — на 30 (100%). У пациентов 4-й группы A/V — в среднем 0,5±0,06; в макулярной области выявлены сухие друзы на 30 глазах (100%). У пациентов 5-й группы A/V — в среднем 0,5±0,04; по ходу сосудистых аркад микроаневризмы определены на 18 (90%) глазах, кровоизлияния различной степени выраженности — на 14 (93,3%); в макулярной и парамакулярной области микроаневризмы выявлены на 17 (66,7%) глазах, кровоизлияния — на 13 (50%), сухие друзы — на 30 (100%). У пациентов 6-й группы A/V — в среднем 0,5±0,07; по ходу сосудистых аркад микроаневризмы определены на 21 (70%) глазу, кровоизлияния различной степени выраженности — на 25 (83,3%); в макулярной и парамакулярной области микроаневризмы были определены на 28 (93,3%) глазах, кровоизлияния — на 22 (73,3%), сухие друзы — на 30 (100%), твердые экссудаты — на 30 (100%), причем характерную локализацию в форме кольца вокруг макулы наблюдали на 5 (16,7%) глазах, ДМ — на 30 (100%).

По данным табл. 2 видно, что наибольшее значение МКОЗ и наименьшая толщина сетчатки были в 1-й группе. В этой же группе отмечалось наибольшее значение светочувствительности макулы (СМ), которое, однако, находилось ниже границы нормы (от 26 до 36 дБ). Это подтверждает, что высокая острота зрения и отсутствие признаков морфологических изменений в центральной области сетчатки у больных СД 2-го типа не могут однозначно свидетельствовать об отсутствии патологических процессов и функциональной сохранности макулы. Наименьшие показатели МКОЗ и СМ, а также наибольшая центральная толщина сетчатки (ЦТС) наблюдались в 6-й группе, что указывает на наиболее выраженные функциональные и структурные изменения центральной зоны сетчатки, которые обусловлены сочетанным поражением внутренних (ДМ, твердые экссудаты, микроаневризмы) и наружных слоев сетчатки (друзы ПЭС). При сравнении показателей 2—6-й групп с соответствующими показателями 1-й группы были выявлены достоверные (р<0,05) различия МКОЗ и ЦТС в 3—6-й группах и СМ в 4—6-й группах. Корреляционный анализ, проведенный в 6-й группе, выявил наличие достоверной обратной связи слабой силы (r=–0,12; р<0,05) между показателями МКОЗ и ЦТС. Показатели внутриглазного давления (ВГД) и КЧСМ во всех группах не различались и не претерпели изменений до и после лечения.

Все пациенты после приема АО и АП отмечали субъективное улучшение зрения. При оценке данных, полученных при обработке показателей МКОЗ, выявлено повышение МКОЗ на фоне комбинированной терапии АО и АП во всех группах и статистически значимое (р<0,05) на фоне приема АО + 240 АП во 2—6-й группах, а также на фоне приема комбинации АО + 120 АП во 2-й и 4-й группах (табл. 3). В среднем МКОЗ увеличилась во всех группах на 13%, самое значительное улучшение показателя в сравнении с исходным наблюдалось во 2-й группе (16,3%) .

В табл. 4 отображена динамика уменьшения ЦТС на фоне приема различных комбинаций АО и А.П. Видно, что уменьшение ЦТС происходило во всех группах при всех комбинациях консервативной терапии. Стоит отметить достоверное уменьшение ЦТС (р<0,05) на фоне терапии в 1-й группе (ДР0), в которой не было обнаружено изменений сетчатки, связанных с СД 2-го типа. Полученные результаты ОКТ свидетельствуют о морфологических доклинических изменениях сетчатки при СД 2-го типа и положительном влиянии профилактических курсов терапии при СД 2-го типа с ДР0.

Показатели СМ во всех группах имели положительную динамику: СМ после курсов АО + 120 АП и АО + 240 АП повысилась до значения нормы в 1-й группе и до нижнего значения нормы во 2-й, что свидетельствует о восстановлении функции макулярной зоны при доклинических и начальных стадиях ДР (ДР0 и ДР1). Наиболее низкие показатели СМ до лечения были в группах с сочетанной патологией центральной области сетчатки, поэтому показатели СМ хоть и увеличивались, но в 5-й и 6-й группах были недостоверны (р>0,05) на фоне любых курсов консервативной терапии. Стоит отметить достоверное (р<0,05) повышение СМ в 4-й группе при приеме АО и удвоенной дозы АП, что свидетельствует об эффективности консервативной терапии у пациентов с «сухой» формой ВМД на фоне СД 2-го типа.

Клинический пример 1. Пациентка К., 67 лет, диагноз — СД 2-го типа (в течение 7 лет), ДР1, ДМ (группа 3), HbA_1c — 7,2%. По результатам ОКТ, ЦТС в fovea centralis — 295 мкм, на линейном скане выявлены твердые экссудаты. После курса АО и 240 мг АП, по данным ОКТ, ЦТС в fovea centralis уменьшилась на 11 мкм (рис. 1).

Клинический пример 2. Пациент Л., 65 лет, диагноз — СД 2-го типа (в течение 9 лет), ДР1 (2-я группа), HbА_1c — 7,1%. При проведении фундусмикропериметрии до лечения было обнаружено снижение СМ до 24,6 дБ (вызывающая подозрение СМ). После курса консервативной терапии АО + 240 АП СМ повысилась до нормы, став равной 26,8 дБ (рис. 2).

Клинический пример 3. Пациентка М., 70 лет, диагноз — СД 2-го типа (в течение 12 лет), ДР1 (5-я группа), ВМД в «сухой» форме (AREDS 2), HbА_1c — 6,2%. До лечения СМ по результатам фундусмикропериметрии была ниже нормального значения — 20,3 дБ. После курса АО + 240 АП СМ повысилась до 21,7 дБ, однако осталась в ненормальной зоне (рис. 3).

Клинический пример 4. Пациентка Ж., 63 года, СД 2-го типа (в течение 3 лет), ДР1, Д.М. Глюкоза натощак — 6,0 ммоль/л, HbA1c — 6,2%. МКОЗ левого глаза до лечения составила 0,7 (не корригируется); биомикроскопически передний отрезок в пределах возрастной нормы; при офтальмоскопии на глазном дне — ДЗН бледно-розовый, границы четкие, артерии склерозированы, вены несколько полнокровны, Sallus I—II; в макулярной области отмечалось расширение аваскулярной зоны, множественные микроаневризмы, кровоизлияния, единичные твердые экссудаты, парамакулярно и по ходу сосудов — множественные микроаневризмы и кровоизлияния различного размера. По результатам ОКТ, толщина сетчатки в fovea centralis составила 261 мкм; по данным флюоресцентной ангиографии (ФАГ) — признаки диабето-гипертонической ангиоретинопатии, Sallus I—II; мелкие геморрагии вокруг fovea centralis и по всему глазному дну; микроаневризмы по ходу сосудов и вокруг fovea centralis с просачиванием из них в поздние фазы. При проведении фундусмикропериметрии выявлялось снижение СМ, среднее значение составило 19,7 дБ при норме 26—36 дБ, фиксация стабильная (рис. 4). Через 1 мес приема курса консервативной терапии АО + 240 АП отмечено повышение МКОЗ левого глаза до 0,8 (не корригируется), уменьшение количества и размера геморрагий, уменьшение ЦТС (по данным ОКТ) в центральной ямке — на 25 мкм; по данным фундусмикропериметрии отмечается повышение СМ в среднем до 26,9 дБ.

Показана диагностическая значимость фундусмикропериметрии для раннего выявления нарушения светочувствительности сетчатки у пациентов с СД 2-го типа при отсутствии диабетических изменений на глазном дне (ДР0), при ДР в сочетании с ВМД «сухая» форма (AREDS1), а также для оценки эффективности превентивной антиоксидантной и ангиопротекторной терапии, (СМ, р<0,05).

Установлена эффективность медикаментозной (антиоксидантной и ангиопротекторной) терапии при СД 2-го типа в профилактике и лечении доклинических и ранних проявлений ДР (ДР0, ДР1), а также при сочетании ДР и ВМД «сухая» форма (AREDS 1—3), что подтверждено достоверной положительной динамикой зрительных функций (МКОЗ, р<0,05), морфологическим уменьшением толщины сетчатки (ЦТС, р<0,05), увеличением светочувствительности макулы (СМ, р<0,05).

Доказано, что наибольшей терапевтической эффективностью обладает комбинация АО + 240 А.П. На фоне ее приема произошло достоверное повышение МКОЗ (р<0,05) у всех пациентов, кроме пациентов с ДР0; достоверное уменьшение ЦТС (р<0,05) у пациентов с ДР0, ДР1, ДР1 + ДМ, ДР1 без ДМ + ВМД «сухая» форма (AREDS 1—3); достоверное повышение СМ (р<0,05) у пациентов ДР0, ДР1, ДР1 + ДМ, ВМД без ДР.

Рекомендован одновременный прием двух препаратов: Витрум Вижн Форте (ВВ) по 1 таблетке два раза в день и Витрум Мемори (ВМ) 60 мг по 2 таблетке два раза в день в течение 3 мес у пациентов с ДР (ДР0, ДР1) и пациентов с сочетанной патологией ДР и ВМД «сухая» форма (AREDS 1—3) при СД 2-го типа.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Л.М., И.В.

Сбор и обработка материала: И.В.

Статистическая обработка: Л.М.

Написание текста: И.В., И.А., Л.М.

Редактирование: Л.М., И.В., И.А.