Бобыкин Е.В.

ГБОУ ВПО "Уральский государственный медицинский университет" Минздрава России

Влияние уровня комплаенса на эффективность антиангиогенной терапии неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации

Журнал: Вестник офтальмологии. 2014;130(4): 88-96

Просмотров : 21

Загрузок : 2

Как цитировать

Бобыкин Е. В. Влияние уровня комплаенса на эффективность антиангиогенной терапии неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации. Вестник офтальмологии. 2014;130(4):88-96.

Авторы:

Бобыкин Е.В.

ГБОУ ВПО "Уральский государственный медицинский университет" Минздрава России

Все авторы (1)

В последние годы в медицинской литературе большое значение уделяется не только вопросам эффективности различных методов лечения заболеваний, но и тому, насколько пациент следует предписаниям врача. Добровольное следование пациента предписанному ему режиму лечения или приверженность лечению определяется как комплаенс (от англ. compliance - согласие, соответствие, т.е. действие в соответствии с запросом или указанием, повиновение). Известно, что долгосрочная приверженность любому лечению независимо от заболевания низкая: при терапии артериальной гипертонии комплаентность составляет 40%, при сахарном диабете и эпилепсии - 50%, при гиперлипидемии - 62%. В зависимости от удельного веса назначений, выполняемых строго в указанное время, выделяют три уровня комплаенса: высокий (выполняется >80% рекомендаций), средний (20-80%) и низкий (<20% назначений). При терапии с низким уровнем комплаенса пациенты необоснованно отказываются от лечения (зачастую неосознанно), что приводит к утяжелению характера течения заболевания, развитию осложнений [1].

Проблема приверженности пациента лечению огромна и трудно решаема, однако без ее решения невозможно ждать полной отдачи от проводимых мероприятий.

В последние годы в офтальмологии активно внедряется методика интравитреального введения лекарственных препаратов для лечения патологии заднего отрезка глаза. В 2006 г. в США, а в 2008 г. в России для терапии неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (ВМД) был зарегистрирован препарат ранибизумаб. Позднее было официально разрешено его применение и по другим показаниям: при диабетическом макулярном отеке, макулярном отеке при окклюзии вен сетчатки и хориоидальной неоваскуляризации при миопии. Препарат относится к группе ингибиторов ангиогенеза, подавляет фактор роста эндотелия сосудов, предотвращает рост патологических сосудов и приводит к уменьшению отека сетчатки и восстановлению ее структуры.

Роль комплаенса при лечении ранибизумабом обсуждается в иностранной литературе. Почему это настолько важно для пациента? Несомненно, своевременная диагностика и раннее начало лечения ранибизумабом - золотой стандарт терапии, позволяющий предотвратить потерю зрения [2, 3].

Не менее важным является длительное регулярное наблюдение, обеспечивающее своевременное определение показаний к возобновлению терапии. Исследования III фазы продемонстрировали, что регулярное лечение или применение режима по потребности (pro re nata) при соблюдении ежемесячного мониторинга приводит к длительной стабилизации остроты зрения (ОЗ). Фиксированный режим с ежеквартальными инъекциями после трех инициирующих инъекций приводил к снижению изначально достигнутой ОЗ к первому году наблюдения (исследование PIER).

В чем польза ежемесячного мониторинга после инъекций ранибизумаба? Ретроспективное международное (Канада, Франция, Германия, Ирландия, Италия, Голландия, Англия и Венесуэла) наблюдательное 2,5-годовое обследование пациентов с влажной ВМД было выполнено в 2009 г. По данным национальных регистров Франции и Германии, несоблюдение графика ежемесячных визитов ассоциируется с меньшим числом инъекций и приводит к стабилизации ОЗ, но не к ее улучшению. Несомненно, такой результат лучше, чем при отсутствии лечения неоваскулярной ВМД, но он не является оптимальным [4].

В исследовании, проведенном в York Teaching Hospital (Великобритания), было доказано, что в реальной клинической практике для достижения максимальных показателей ОЗ необходимы ежемесячные осмотры, а удлинение интервала между визитами может не приводить к ожидаемым результатам [5]. Следовательно, режимы наблюдения и лечения пациентов с неоваскулярной ВМД требуют дальнейшего изучения и осмысления.

Цель исследования - изучить уровень комплаенса (приверженности лечению) у пациентов, получавших терапию препаратом ранибизумаб по поводу неоваскулярной формы ВМД, а также факторы, оказывающие на него влияние.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов, получавших антиангиогенное лечение по поводу неоваскулярной ВМД за период с 2010 по 2014 г. Во всех случаях ранибизумаб использовался в строгом соответствии с инструкцией по применению препарата: интравитреальные введения (инъекция через склеру в проекции плоской части цилиарного тела) в дозе 0,5 мг/0,05 мл в условиях стерильной операционной с периодичностью не чаще 1 раза в месяц.

До начала лечения все больные были подробно информированы о своем заболевании и его прогнозе, существующих методах лечения и их эффективности. Стратегия терапии, предложенная пациентам, предполагала следование режиму, изученному в ряде международных исследований (SUSTAIN, EXCITE и др.) и вошедшему в отечественные рекомендации по применению ранибизумаба. Он получил название гибкого графика или режима PRN (от лат. pro re nata - по потребности), который предполагает:

- фазу стабилизации - 3 начальных введения 0,5 мг ранибизумаба с интервалом 1 мес;

- ежемесячный мониторинг, необходимый для своевременного определения показаний к выполнению повторных инъекций (снижение ОЗ и выявление активности хориоидальной неоваскуляризации);

- фазу поддерживающей терапии - дополнительные инъекции, проводимые при снижении ОЗ на 1 строку и более или при увеличении центральной толщины сетчатки по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) на 100 мкм и более [4].

Критерием включения в исследование явился факт лечения пациента ранибизумабом по поводу неоваскулярной ВМД со сроками наблюдения с момента начала терапии не менее 2 месяцев. Из исследования исключались случаи, в которых лечение было прекращено в фазе стабилизации по инициативе лечащего врача. Группу наблюдения составили 76 пациентов (21 мужчина и 55 женщин) в возрасте на момент начала лечения от 50 до 86 лет (средний возраст 70,7±9,5 года).

В четырех случаях терапия была прекращена по инициативе пациентов после двух введений ранибизумаба в фазе стабилизации, что расценено нами как грубое нарушение комплаенса, так как противоречило первоначально определенному плану лечения. Таким образом, завершили фазу стабилизации 72 (94,7%) пациента. После ее окончания продолжили наблюдение в клинике 66 (86,8%) человек, из которых показания для возобновления терапии ранибизумабом в ходе мониторинга были выявлены у 38 (57,6%). К моменту окончания исследования под наблюдением оставались 43 (57,9% от первоначального количества) пациента, его продолжительность составила от двух (у пациентов, не завершивших фазу стабилизации) до 45 мес (в среднем 13,9 мес).

При оценке приверженности пациентов лечению нами учитывались следующие показатели. В фазу стабилизации - своевременное согласие пациента на начало лечения, явка на осмотры и процедуры в соответствии с предписанным режимом. В фазу поддерживающей терапии фиксировались: явки пациентов на осмотры по рекомендованному графику (ежемесячно или в сроки, рекомендованные врачом) и согласие на продолжение анти-VEGF терапии при наличии клинических показаний. Поскольку сопутствующее терапии ранибизумабом лечение (лютеинсодержащие препараты, антиоксиданты и гипотензивные средства в глазных каплях, препараты для лечения фоновых системных заболеваний) не является сопоставимым с ним по эффективности в отношении неоваскулярной ВМД, мы сочли возможным не учитывать его в настоящем исследовании. Для оценки приверженности пациентов лечению мы выделили следующие уровни комплаентности:

- высокий - неукоснительное соблюдение пациентом рекомендаций врача или незначительные отклонения, обусловленные объективными причинами (например, перенос даты планового осмотра на 1-2 нед по причине болезни) и не оказавшие значительного влияния на течение заболевания;

- средний - нарушение пациентом рекомендаций врача однократное (например, несвоевременное начало терапии) или повторное (несоблюдение режима мониторинга и др.), которое могло усугубить тяжесть течения заболевания;

- низкий - грубое нарушение режима лечения (как правило, отказ от продолжения мониторинга или терапии), лишающее врача возможности влиять на течение заболевания.

Оценивались как уровень приверженности лечению всей группы наблюдаемых, так и его зависимость от различных факторов - пола и возраста пациентов, исходной ОЗ глаза, получавшего лечение, и парного, а также результатов терапии в начальной фазе. Анализ результатов исследования проводился при помощи персонального компьютера с использованием программного пакета Microsoft Office Excel 2003.

Результаты и обсуждение

По итогам фазы стабилизации более 90% пациентов продемонстрировали высокий уровень приверженности лечению по всем рассмотренным критериям (табл. 1).

Существенной зависимости от пола, возраста, исходной ОЗ и ее динамики на фоне лечения выявить не удалось. Отмечен более низкий уровень комплаенса у пациентов с высокой ОЗ парного глаза, что может указывать на недостаточную мотивацию данной категории больных.

Из 72 человек, завершивших фазу стабилизации, 6 (8,3%) от ежемесячного мониторинга отказались. Часть - 23 (30,3%) пациента прекратила наблюдение в клинике в различные сроки: до 6 мес - 10 (13,2%), 7-12 мес - 5 (6,6%), через 13 мес и более - 8 (10,5%). В настоящее время под наблюдением остаются 43 (57,9%) пациента, продолжительность мониторинга которых распределилась следующим образом: до 6 мес - 15 (19,7%), 7-12 мес - 9 (11,8%), 13-24 мес - 13 (17,1%), 25 мес и более - 6 (7,9%).

Показания для продолжения терапии ранибизумабом в ходе мониторинга были выявлены у 38 пациентов, что составило 57,6% из 66 человек, продолживших наблюдение в клинике. Соблюдение рекомендаций было следующим: 24 (63,2%) пациента следовали назначениям на всем протяжении наблюдения, 10 (26,3%) соблюдали рекомендации частично, а 4 (10,5%) от продолжения терапии отказались.

Данные анализа приверженности пациентов лечению в ходе ежемесячного мониторинга и фазы поддерживающей терапии представлены в табл. 2.

Отмечено значительное снижение уровня комплаенса в сравнении с таковым в фазе стабилизации: высокий уровень составил 48,6 и 63,2%, средний - 43,1 и 26,3% соответственно.

При анализе фазы мониторинга выявлены следующие зависимости: наиболее высокую комплаентность продемонстрировали пациенты в возрасте 60-69 лет (68,8%): с высокой исходной ОЗ (0,4-1,0) 61,5%, с низкой ОЗ парного глаза (≤0,1) 64,0% и умеренным улучшением ОЗ в фазе стабилизации (на 0,1-0,2) 60,9%; низкая приверженность лечению была наиболее выражена при низкой исходной ОЗ (≤0,1; 21,7%) и высокой ОЗ парного глаза (0,6-1,0; 12,1%).

В фазе поддерживающей терапии приверженность пациентов была в целом выше, чем в стадии наблюдения (высокий уровень - 63,2%, средний - 26,3%), и не зависела от пола и возраста. При этом наиболее низкую комплаентность продемонстрировали пациенты с исходной ОЗ 0,15-0,3 (высокий уровень комплаенса - 52,9%, низкий - 17,7%) и больные с ОЗ парного глаза 0,15-0,5 (42,8 и 28,6% соответственно), а наилучшую - пациенты, улучшившие ОЗ в фазе стабилизации на 3 строки и более (высокий уровень комплаенса в 70,6% случаев).

Таким образом, на уровень приверженности пациентов терапии ранибизумабом по поводу неоваскулярной ВМД оказывает влияние ряд факторов.

С одной стороны, сама методика лечения (монотерапия, введение препарата в условиях лечебного учреждения) создает условия для высокого уровня комплаенса, что подтверждают результаты фазы стабилизации. С другой стороны, хронический характер заболевания, необходимость регулярного наблюдения и не всегда высокие функциональные результаты терапии способствуют снижению комплаентности в динамике. Зависимости приверженности лечению от пола и возраста пациентов установлено не было. При этом отмечена тенденция к более высокому уровню комплаенса у пациентов с низкой ОЗ парного глаза и более высокими функциональными результатами, полученными в начальной фазе лечения. Мы связываем этот факт с лучшей мотивацией данных категорий пациентов.

При изучении медицинской документации обратили на себя внимание отдельные клинические случаи.

Клинический пример 1.

П а ц и е н т к а Е., 82 года, обратилась в клинику с жалобами на резкое снижение ОЗ (в течение 1 года с 0,8 до 0,15), появление темного пятна перед левым глазом.

При обращении: ОЗ=0,15 (рис. 1, а)

Рисунок 1. Рис. 1. Динамика ОЗ пациентки Е. в ходе исследования. а - до лечения, б - после фазы стабилизации, в - на момент окончания исследования.
, по данным ОКТ, центральная толщина сетчатки составила 481 мкм (рис. 2, а).
Рисунок 1. Рис. 2. Результаты ОКТ пациентки Е. в динамике. а - до лечения, б - после фазы стабилизации, в - на момент окончания исследования.
На основании результатов клинического и инструментального обследования была диагностирована неоваскулярная форма ВМД, предложена терапия ранибизумабом в режиме «по потребности» (pro re nata).

После фазы стабилизации (три последовательных интравитреальных введения 0,5 мг ранибизумаба с интервалом 1 мес) было достигнуто увеличение ОЗ до 0,5 (см. рис. 1, б), уменьшение толщины сетчатки, по данным ОКТ, до 191 мкм (см. рис. 2, б), пациентка получила возможность читать.

В фазе поддерживающей терапии больная регулярно посещала ежемесячные осмотры (включали стандартное офтальмологическое обследование и ОКТ), и когда через 3 мес был выявлен рецидив активности ХНВ (снижение ОЗ до 0,35, увеличение толщины сетчатки до 324 мкм), дала согласие на повторное введение 0,5 мг ранибизумаба.

В дальнейшем в течение 37 мес фазы поддержания потребовалось выполнение 11 процедур введения ранибизумаба с интервалом 3-4 мес (см. рис. 1). Соблюдение пациенткой приверженности лечению позволяет сохранять зрительные функции, достигнутые после фазы стабилизации (ОЗ=0,5) в течение длительного времени (см. рис. 1, в; рис. 2, в).

Клинический пример 2.

П а ц и е н т М., 72 года, обратился в клинику с жалобами на снижение зрения и искажение предметов перед левым глазом в течение 1 мес.

ОЗ при первичном обследовании составила 0,4 (рис. 3, а).

Рисунок 3. Рис. 3. Динамика ОЗ пациента М. в ходе исследования. а - до лечения, б - после фазы стабилизации, в - на момент решения о возобновлении лечения.
ОКТ позволила выявить отслойку нейроэпителия, веретенообразное утолщение пигментного эпителия и увеличение центральной толщины сетчатки до 320 мкм (рис. 4, а).
Рисунок 4. Рис. 4. Результаты ОКТ пациента М. в динамике. а - до лечения, б - после фазы стабилизации, в - на момент решения о возобновлении лечения.
У пациента была диагностирована неоваскулярная форма ВМД и рекомендована терапия ранибизумабом.

После фазы стабилизации отмечена положительная динамика зрительных функций (ОЗ=0,8) и состояния сетчатки (нормализация толщины - 212 мкм, отсутствие отслойки нейроэпителия) (см. рис. 3, б; рис. 4, б). При этом пациент сообщил о своем нежелании продолжать ежемесячное наблюдение.

Спустя 7 мес после третьего введения ранибизумаба нам удалось активно пригласить пациента на осмотр. ОЗ составила 0,75, клинически признаков рецидива сосудистой активности выявлено не было, а от проведения ОКТ он категорически отказался.

Еще через 2 мес пациент обратился с жалобами на значительное усиление искажений перед левым глазом, которые он заметил неделю назад. Клинически были выявлены снижение ОЗ до 0,3 (см. рис. 3, в), появление геморрагий по краю неоваскулярной мембраны; по данным ОКТ - рецидив отслойки нейроэпителия и увеличение центральной толщины сетчатки до 292 мкм (см. рис. 4, в). Было предложено повторное введение ранибизумаба в максимально короткие сроки, однако пациент согласился на проведение процедуры лишь спустя 2,5 нед.

На осмотре, проведенном непосредственно перед операцией, выявлено дальнейшее ухудшение состояния сетчатки: ОЗ=0,1, обширное плоское субретинальное кровоизлияние в макулярной зоне с захватом фовеа. Несмотря на это было выполнено интравитреальное введение ранибизумаба (0,5 мг), прошедшее без осложнений. Через 3 нед зафиксировано повышение ОЗ до 0,2, офтальмоскопическая картина - без отрицательной динамики. При этом пациент счел результаты лечения неудовлетворительными и от дальнейшего наблюдения и лечения отказался.

Таким образом, многочисленные грубые нарушения комплаенса привели к быстрой и, вероятно, необратимой потере центрального зрения несмотря на своевременное начало терапии и отличные результаты фазы стабилизации.

Клинический пример 3.

П а ц и е н т к а Х., 65 лет. Наблюдалась в клинике по поводу неоваскулярной ВМД правого глаза и «сухой» ВМД левого глаза (исходная ОЗ 0,4 и 0,5 соответственно) (рис. 5, а; рис. 6, а).

Рисунок 5. Рис. 5. Динамика ОЗ обоих глаз пациентки Х. в ходе исследования. а - на момент начала терапии правого глаза, б - на момент начала лечения левого глаза, в - на момент окончания исследования.
Рисунок 6. Рис. 6. Результаты ОКТ левого глаза пациентки Х. в динамике. а - на момент начала терапии правого глаза, б - на момент начала лечения левого глаза, в - на момент окончания исследования.
После фазы стабилизации терапии ранибизумабом на правом глазу были достигнуты ОЗ 0,6 и подавление активности ХНВ, которые сохраняются в ходе наблюдения на протяжении 17 мес. При этом пациентка неукоснительно соблюдает предписания врача.

Спустя 5 мес после окончания фазы стабилизации на правом глазу на очередном осмотре больная предъявила жалобы на ухудшение зрения левого глаза. При осмотре было выявлено снижение зрения до 0,3, увеличение толщины сетчатки и появление отслойки пигментного эпителия в фовеа (см. рис. 5, б; рис. 6, б).

Состояние было расценено как дебютное проявление неоваскулярной активности, в связи с чем пациентке была рекомендована терапия ранибизумабом. После первого интравитреального введения 0,5 мг ранибизумаба отмечались положительная ОКТ-динамика и повышение ОЗ до 0,4, однако через 4,5 нед пациентка предъявила жалобы на ухудшение зрения и появление темного пятна перед левым глазом. При осмотре зафиксировано снижение ОЗ до 0,25 и выявлено проминирующее субретинальное кровоизлияние в макулярной зоне.

Тактика лечения была видоизменена: пациентке назначена гемостатическая терапия, спустя 3 дня выполнена успешная YAG-лазерная ретинотомия и спустя еще 2 нед повторное введение ранибизумаба. После 3-го введения ранибизумаба ОЗ повысилась до 0,35, в стекловидном теле сохранялась легкая взвесь крови, на глазном дне определялись послеоперационный рубец, расположенный парафовеально, и ХНВ с полурассосавшимися геморрагиями, по данным ОКТ высота отслойки пигментного эпителия уменьшилась, но сохранялись участки утолщения сетчатки, локализованные в парафовеа. Было принято решение о продолжении терапии ранибизумабом и спустя месяц выполнено 4-е интравитреальное введение, после которого толщина сетчатки уменьшилась, но зрительные функции остались прежними.

Пациентка оставалась под ежемесячным наблюдением, в ходе которого через 3 мес был выявлен рецидив отслойки нейроэпителия в фовеа. Несмотря на стабильные зрительные функции (ОЗ=0,35), состояние было расценено как проявление активности ХНВ, в связи с чем проведено очередное (5-е) введение ранибизумаба. Отслойка прилегла, а ОЗ в течение 1 мес процедуры увеличилась до 0,5. В ходе дальнейшего динамического наблюдения на протяжении последующих 5 мес ОЗ сохраняется на уровне 0,5-0,6, состояние макулярной зоны остается стабильным, продолжения терапии не потребовалось (см. рис. 5, в; рис. 6, в). Пациентка остается под регулярным наблюдением в клинике.

Таким образом, данный клинический пример демонстрирует, что соблюдение пациенткой приверженности лечению позволило не только стабилизировать зрение первоначально пораженного глаза, но и своевременно начать лечение парного, на котором заболевание протекало в более тяжелой форме.

Клинический пример 4.

П а ц и е н т к а П., 86 лет, получала лечение по поводу неоваскулярной ВМД правого глаза. Исходное состояние: жалобы на ухудшение зрения и искажение предметов перед правым глазом, отсутствие возможности читать; ОЗ=0,2; офтальмоскопически в макуле друзы, гипопигментация и петехиальные кровоизлияния; по данным ОКТ в фовеа искривление и утолщение пигментного эпителия, интраретинальные кисты с оптически прозрачным содержимым.

После фазы стабилизации терапии ранибизумабом достигнута положительная динамика: пациентка отметила улучшение зрения, уменьшение искажений, начала читать; ОЗ=0,6; офтальмоскопически отмечено рассасывание геморрагий; по данным ОКТ - нормализация толщины сетчатки, отсутствие кист. Пациентке было рекомендовано динамическое наблюдение с интервалом 1 мес для мониторинга состояния сетчатки, однако на очередной осмотр она не явилась.

Через 6 мес после 3-го введения ранибизумаба больная обратилась в клинику с жалобами на постепенное ухудшение зрения правого глаза (ОЗ=0,2; данные офтальмоскопии и ОКТ сопоставимы с исходными). Рекомендовано возобновление анти-VEGF терапии. После однократного дополнительного введения 0,5 мг ранибизумаба достигнута положительная динамика: через 1 мес ОЗ составила 0,4, геморрагии рассосались, однако, несмотря на нормализацию структуры сетчатки, функции оставались ниже, чем после фазы стабилизации.

Еще через 1 мес состояние оставалось стабильным, но от дальнейшего наблюдения пациентка отказалась.

По нашему мнению, в этом случае отсутствие приверженности лечению не позволило сохранить результаты, достигнутые в фазе стабилизации, несмотря на высокую эффективность проводимой антиангиогенной терапии.

Выводы

1. Своевременная диагностика и лечение, несомненно, играют огромную роль успехе анти-VEGF терапии, позволяя не только стабилизировать зрительные функции, но и улучшить их. Не менее важную роль в успехе лечения играет приверженность пациентов терапии ранибизумабом, оказывающая непосредственное влияние на эффективность лечения неоваскулярной ВМД.

2. Соблюдение комплаенса при лечении ранибизумабом позволяет получить максимальный прирост ОЗ в фазу стабилизации, а в фазу поддерживающей терапии - сохранить достигнутые ранее результаты. Соблюдение режима ежемесячного мониторинга способствует выявлению ранних признаков рецидива заболевания и своевременному возобновлению терапии.

3. Комплаентность пациентов значительно варьирует в разные фазы лечения. В фазе стабилизации высокий уровень приверженности терапии ранибизумабом продемонстрировали более 90% пациентов. В ходе ежемесячного мониторинга высокий уровень комплаенса отмечен у 48,6%, а средний - у 43,1% больных. В фазе поддерживающей терапии высокий уровень приверженности лечению выявлен в 63,2% случаев, средний - в 26,3%.

4. Выявлено влияние на уровень приверженности антиангиогенной терапии ВМД таких факторов, как продолжительность лечения, ОЗ парного глаза и функциональные результаты начальной стадии лечения (фазы стабилизации). Снижению комплаентности в ходе ежемесячного мониторинга способствовали низкая исходная ОЗ глаза, получавшего лечение, и высокая ОЗ парного глаза. В фазе поддерживающей терапии низкую приверженность терапии продемонстрировали больные со средней исходной ОЗ глаза, получавшего лечение, и парного глаза, а высокую - пациенты с наилучшими функциональными результатами в фазе стабилизации.

Конфликт интересов: отсутствует.

Статья опубликована при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия) в соответствии с внутренними политиками общества и действующим законодательством Российской Федерации. ООО «Новартис Фарма», его работники либо представители не принимали участия в написании настоящей статьи, не несут ответственности за содержание статьи, а также не несут ответственности за любые возможные относящиеся к данной статье договоренности либо финансовые соглашения с любыми третьими лицами. Мнение ООО «Новартис Фарма» может отличаться от мнения автора статьи и редакции.

267170/LUC/A4/07.14/2500

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail