АВК — антагонисты витамина К

АГ — артериальная гипертония

ГО — геморрагические осложнения

ДИ — доверительный интервал

ЖКК — желудочно-кишечное кровотечение

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИИ — ишемический инсульт

ИМ — инфаркт миокарда

ОПП — острое повреждение почек

ОШ — отношение шансов

СД — сахарный диабет

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ТО — тромботические осложнения

ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка

ФП — фибрилляция предсердий

ХБП — хроническая болезнь почек

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

TTR — время нахождения МНО в пределах терапевтического диапазона (time in theraupeutical range)

Полученные в последнее десятилетие данные о неблагоприятном влиянии хронической болезни почек (ХБП) на течение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) объясняют активное внимание врачей к данной проблеме. Распространенность патологии почек у пациентов с ССЗ и больных из группы высокого риска достигает 20%. Среди пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) каждый третий имеет сопутствующую ХБП [1, 2].

Функция почек снижается на протяжении жизни, при этом небольшие колебания скорости клубочковой фильтрации (СКФ) встречаются часто и не всегда свидетельствуют о прогрессировании заболевания. В последнее время внимание исследователей привлекает проблема влияния варфарина на функцию почек. Основанием для этого послужили результаты субанализа исследования RE-LY [3], продемонстрировавшие более быструю потерю функции почек на фоне терапии варфарином по сравнению с дабигатраном.

Данные о клинических факторах, связанных с нарушением функции почек у больных ССЗ, противоречивы. В проспективных наблюдениях за больными сахарным диабетом (СД), пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) изучают прогностическую значимость таких маркеров повреждения почек, как цистатин С, мочевой нейтрофильный желатиназаассоциированный липокаин, молекула-1 повреждения почки, проэнкефалин [4—7].

Цель данного проспективного исследования — изучение прогностического значения функции почек, а также оценка динамики СКФ на протяжении 5 лет наблюдения за больными, получающими терапию варфарином.

Критерии включения. В лаборатории клинических проблем атеротромбоза на протяжении 15 лет осуществляются проспективное наблюдение и патронаж больных, получающих терапию антагонистами витамина К (АВК) с целью профилактики ишемического инсульта (ИИ) при ФП, лечения венозного тромбоза и профилактики тромбоза протезированных клапанов сердца.

В соответствии с поставленными целями настоящее исследование включило фрагмент проспективного 5-летнего наблюдения за 200 больными. Насыщающая доза варфарина для большинства больных составила 5 мг/сут. Для больных со СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² допускалась начальная доза 2,5—3,75 мг/сут. После подбора дозы варфарина международное нормализованное отношение (МНО) контролировали 1 раз в 4—6 нед. Структура исследования представлен на рис. 1.

Оцениваемые исходы («конечные точки»). На протяжении периода наблюдения фиксировали следующие исходы: 1) фатальные и нефатальные тромботические осложнения — ТО (инсульт, инфаркт миокарда — ИМ, сердечно-сосудистая смерть, смерть от других причин, геморрагические осложнения — ГО); 2) ГО в соответствии с критериями «больших», «клинически значимых» и «малых», принятыми в регистре больных с ФП GARFIELD [8].

Методы исследования. Определение протромбинового времени, процент по Квику и расчет МНО проводили в лаборатории клинических проблем атеротромбоза непосредственно после получения образца крови. Для измерения МНО использован тромбопластин STA Neoplastin Plus («Diagnostica Stago», Франция) с международным индексом чувствительности 1,25.

СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPI для креатинина. Стадии ХБП определяли в соответствии с Российскими рекомендациями по ХБП и KDIGO [1, 2]. СКФ определяли исходно, а также на протяжении всего исследования 1 раз в год. Динамику СКФ определяли как разницу между полученными значениями по отношению к исходной. Быстрое снижение функции почек определяли как ежегодное снижение СКФ более чем на 3 мл/мин/1,73 см² [9]. Диагностическими критериями острого повреждения почек (ОПП) считали повышение уровня креатинина на 26,5 мкмоль/л в сыворотке крови в течение 48 ч либо в 1,5 раза в течение предшествующих 7 дней и/или снижение диуреза менее 0,5 мл/кг/ч за 6 ч [1].

Статистический анализ данных. Обработку полученных данных выполняли с использованием статистических программ Statistica 10. Для оценки достоверности межгрупповых различий использован непараметрический критерий Манна—Уитни, а также точный критерий Фишера и критерий χ². Частота развития ГО и ТО представлена в виде расчета на 100 пациенто-лет. Для определения прогностической значимости показателей использовали процедуру пошагового дискриминантного анализа и расчет отношения шансов развития данных осложнений. Выживаемость определяли по методу Каплана—Майера, для сравнения выживаемости между двумя группами использовали критерий Гехана—Вилкоксона.

Клиническая характеристика больных. В исследование включили 200 больных (124 мужчин и 76 женщин) в возрасте от 37 до 80 лет (средний возраст составил 62,3±9,4 года). Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

У (88,5%) включенных в исследование больных показанием к терапии варфарином служила Ф.П. Большинство больных относились к категории высокого риска развития тромбоэмболических осложнений, средняя оценка по шкале CHA₂DS₂-VASc составила 3,25±1,89 балла. Доля пациентов, получавших варфарин в связи с перенесенными эпизодами ТГВ/ТЭЛА, составила 3,5%.

Среди факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) наиболее часто встречалась АГ (у 70%) и ИБС (у 21%). Среди всех включенных пациентов 152 получали монотерапию варфарином, 24% — АВК в сочетании с одним или двумя антиагрегантами. Признаки ХСН и СД встречались более чем у 25% пациентов.

СКФ <90 мл/мин/1,73 см² выявлена у 62,5% больных, а СКФ <60 мл/мин/1,73 см² — у 12,5%. Более 30% больных, включенных в исследование, имели поражение почек, в структуре которых лидировали гипертоническая и диабетическая нефропатии — 25 и 51,39% случаев соответственно. Паренхиматозные заболевания почек, а также эмболия почечных артерий и системные заболевания встречались редко.

Анализ полученных данных проводили в два этапа.

На 1-м этапе у 200 больных проведена оценка влияния исходной функции почек на эффективность и безопасность терапии варфарином. Нормальные расчетные значения СКФ выявлялись у 37,5% больных. У 50% отмечалась II стадия ХБП, III и IV стадии ХБП — в 11,5 и 1% соответственно. Пациентов с терминальной стадией поражения почек в обследованной когорте не выявлено (рис. 2).

В связи с небольшим числом больных со СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² проведен квартильный анализ. К первому квартилю отнесены 52 (26%) пациента со СКФ от 21,3 до 70,8 мл/мин/1,73 м², во второй, третий и четвертый квартили включены 23,5, 24,5 и 26% больных соответственно (см. рис. 2). В дальнейшем сравнение прогностического значения исходной СКФ проводили между 1-й группой (больные, отнесенные к первому квартилю со СКФ <70,9 мл/мин/1,73 м²) и 2-й группой, объединившей больных, которые отнесены ко второму—четвертому квартилям СКФ.

СКФ менее 70,8 мл/мин/1,73 м² ассоциировалась с достоверно большей частотой выявления АГ, ИИ в анамнезе и сосудистыми заболеваниями (табл. 2). Средняя оценка по шкале CHA₂DS₂-VASc ≥2 баллов имелась у 94,23 и 64,86% больных 1-й и 2-й групп соответственно (р=0,00002). Кроме того, среди больных 1-й группы было достоверно больше женщин (59,62 и 31,76%; р=0,0003) и больных старше 75 лет (17,3 и 4,73%; р=0,007). Частота назначения двух- и трехкомпонентной антитромботической терапии между группами сопоставима. Среднее TTR в обеих групп составило >70%, что соответствует современным требованиям к мониторингу терапии варфарином.

При анализе клинических исходов у обследованных больных выявлена достоверно более высокая суммарная частота развития ТО и смерти от всех причин у пациентов 1-й группы (рис. 3). Так, частота развития ИИ в 1-й группе более чем в 3 раза выше, чем у больных 2-й группы (отношение шансов — ОШ 3,74 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,53 до 9,11). Кроме того, среди больных 1-й группы отмечалось 5-кратное увеличение риска развития всех неблагоприятных исходов: фатальные и нефатальные ИМ и инсульты, смерть от ССЗ (ОШ 5,03 при 95% ДИ от 2,942 до 10,160). Общая смертность среди больных со сниженной СКФ достоверно выше (ОШ 3,12 при 95% ДИ от 1,426 до 6,845), в основном за счет смерти от ССЗ (ОШ 3,11 при 95% ДИ от 1,318 до 7,364) (табл. 3).

В структуре ГО статистически значимые различия отмечены лишь по количеству рецидивирующих малых кровотечений: 31,3 на 100 пациенто-лет у больных 1-й группы по сравнению с 13,6 на 100 пациенто-лет у больных 2-й группы (р=0,039). Частота развития больших и клинически значимых ГО не зависела от исходной СКФ.

При анализе 5-летней выживаемости в зависимости от СКФ между группами обнаружено статистически значимое расхождение кривых дожития (ОШ 3,12 при 95% ДИ от 1,42 до 6,84; рис. 4).

На 2-м этапе для оценки влияния терапии варфарином на СКФ из 200 больных сформирована когорта из 165 пациентов, у которых помимо исходного уровня креатинина в крови были доступны анализы в течение 5 лет наблюдения.

На протяжении 5 лет терапии варфарином выявлено достоверное снижение средней СКФ с 97,1±24,85 до 91,9±28,99 мл/мин/1,73 м² (табл. 4). При этом установлено, что наибольшее снижение СКФ отмечалось у больных, отнесенных ко второму квартилю распределения СКФ, имевших исходную СКФ 70,9—85,8 мл/мин/м² (дельта –7,4 мл/мин/1,73 м²). Кроме того, в данной группе был выше процент больных как с физиологическим (1 мл/мин/1,73 м²/год), так и с быстрым (более чем на 3 мл/мин/1,73 м²/год) снижением СКФ.

Абсолютное значение средней СКФ у пациентов, отнесенных к первому квартилю, к 5 годам наблюдения не снизилось и составило 60,0±18,3 мл/мин/1,73 м², а при расчете дельты СКФ получены положительные результаты (дельта 1,3 мл/мин/1,73 м²). Число больных с быстрым снижением СКФ в данной группе было наименьшим — 9,5%. Необходимо отметить, что у 1 (2,4%) пациентки, отнесенной к первому квартилю распределения, зарегистрировано ОПП, возникшее на фоне желудочно-кишечного кровотечения — ЖКК (рис. 5).

С целью поиска предикторов быстрого снижения СКФ (≥3 мл/мин/1,73 м²/год) на фоне 5-летней терапии варфарином проведен пошаговый дискриминантный анализ, в который включены 6 переменных, для которых р<0,2 (отсутствие компенсации СД, симптомы ХСН, фракция выброса левого желудочка — ФВ ЛЖ <40%, ИБС, сочетание варфарина с одним или двумя антиагрегантами, исходное поражение почек любой этиологии). По результатам дискриминантного анализа предиктором быстрого снижения СКФ (≥3 мл/мин/1,73 м²/год) на фоне 5-летней терапии варфарином служила ФВ ЛЖ <40%.

С момента введения экспертами Национального фонда почки США в 2002 г. концепции ХБП получены результаты многочисленных исследований, определивших ХБП в качестве независимого фактора риска развития ССЗ [1, 2, 10—15]. Каждый третий больной с ФП имеет сопутствующую ХБП [2, 14, 15]. Среди обследованных нами больных практически у 60% СКФ составила <90 мл/мин/1,73 м². При этом II стадия (СКФ 60—89 мл/мин/1,73 м²) выявлена у 50% пациентов, а СКФ <60 мл/мин/1,73 м² — у 12,5%.

Ассоциация ФП и ХБП обусловлена в первую очередь общностью факторов их развития [2,14—16]. Наиболее часто поражение почек у больных с ССЗ обусловлено вторичным их изменением вследствие длительно существующих АГ и СД [1, 10—12], а не истинной патологией почек и мочевых путей. Среди пациентов нашего исследования, относящихся к категории больных высокого риска развития ТО, поражение почек выявлялось у 36%. При этом 50% этих ТО обусловлены диабетической нефропатией, у 25% — поражением почек в результате А.Г. Такие заболевания почек, как пиелонефрит, нефрит, поликистоз, в структуре всей патологии занимали менее 10%.

Учитывая большой разброс СКФ, а также немногочисленность пациентов с выраженным снижением СКФ, проведен квартильный анализ, показавший, что у 26% пациентов СКФ составила 21,3—70,8 мл/мин/1,73 м².

Функция почек определяется суммой классических факторов риска развития Т.О. По данным крупнейшего Шведского регистра [16], объединившего более 1 млн взрослых людей, снижение СКФ напрямую связано с пожилым возрастом, женским полом, наличием СД, АГ и ССЗ. Результаты нашего исследования, несмотря на меньшее число пациентов, согласуются с этими данным. Пациенты, попавшие в 1-й квартиль (СКФ <70,9 мл/мин/1,73 м²) были старше, чем остальные, чаще имели не менее 2 баллов по шкале CHA₂DS₂VASс, у них достоверно чаще встречались инсульт в анамнезе, АГ и сосудистые заболевания.

Анализ клинических исходов в зависимости от функции почек (сравнение пациентов 1-й и 2-й групп) позволил установить, что СКФ <70,9 мл/мин/1,73 м² служила предиктором смерти от ССЗ и любых ТО (инсульт, ИМ, смерть).

Выявленная обратная связь между СКФ и риском смерти и ССО согласуется с данными других авторов, показавших данную закономерность для больных из группы высокого риска развития ССО [14—18].

Введение оценки СКФ повышает прогностическую значимость шкалы CHA₂DS₂VASс. В 2015 г. предложена модификация шкалы CHA₂DS₂ на основании высокой прогностической значимости негативного исхода при СКФ <60 мл/мин в отношении инсульта и системных эмболий [19]. При этом по значимости функция почек опередила возраст, СД, ХСН, сосудистые заболевания, уступив только анамнезу перенесенных ИИ и сосудистых эмболий.

Результатами многочисленных исследований подтверждено, что ХБП со значительным снижением СКФ является предиктором развития ГО на фоне антикоагулянтной терапии [20—22], и это нашло отражение в одной из шкал риска кровотечений ORBIT [23]. Однако наряду с этими данными известны результаты когортных исследований, свидетельствующие о безопасности назначения варфарина больным с ХБП, в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности [24—26].

Механизм повышения чувствительности к варфарину у больных с ХБП связан с гипопротеинемией, гипоальбуминурией, а также конформационными изменениями в молекуле альбумина, приводящими к возрастанию концентрации свободного варфарина в плазме крови, что и повышает риск кровотечений, особенно в начале терапии при использовании стандартной схемы насыщения [27—28].

Современные рекомендации подчеркивают необходимость поддержания TTR >70%, что является обязательным условием терапии АВК [29, 30]. У больных с выраженным снижением СКФ труднее достигаются целевые значения МНО, что, вероятнее всего, и является причиной увеличения частоты развития как-ТО, так и ГО на фоне терапии варфарином [24, 26, 31]. Однако в условиях создания специализированной помощи (коагуляционый кабинет, коагуляционная клиника) эта цель вполне достижима. В нашем исследовании среднее TTR составило 74,1±11,9%. Тем не менее при сравнении зависимости значений TTR от СКФ выявлено у 19,2% пациентов 1-й группы TTR <60%. Число подобных пациентов в группе больных с СКФ >70,9 мл/мин/1,73 м² составило 2,7%.

Разработанный в лаборатории клинических проблем атеротромбоза ФГБУ РКНПК МЗ РФ алгоритм насыщения варфарином предусматривает обязательный расчет СКФ у всех пациентов и коррекцию дозы при наличии ХБП. Данная тактика привела к повышению безопасности терапии. По данным 5-летнего наблюдения, частота больших и клинически значимых кровотечений не зависела от исходной СКФ. Исходно сниженная функция почек ассоциировалась только с повышением частоты развития рецидивирующих малых Г.О. Это согласуется с данными Стокгольмского регистра [26], продемонстрировавшего отсутствие негативного влияния ХБП на безопасность терапии при достижении целевых значений МНО.

У пациентов с ХБП необходимо оценивать СКФ не реже 1 раза в год. При этом следует иметь в виду, что небольшие изменения СКФ встречаются достаточно часто и не всегда указывают на прогрессирующее течение заболевания. Имеются данные, что при ФП быстрее снижается СКФ в динамике, чем у больных без ФП, независимо от типа выбранной тактики лечения [29].

Нами оценена динамика СКФ на протяжении 5 лет у 165 пациентов, получавших варфарин. У всех пациентов отрицательная динамика СКФ на протяжении 5 лет терапии варфарином была статистически значимой (за счет больных, отнесенных ко второму квартилю СКФ). При этом у больных с наименьшей СКФ отрицательной ее динамики на фоне терапии варфарином не отмечено, а выявлялся положительный тренд. Вероятно, назначение варфарина, а также коррекция других факторов (АГ, СД, компенсация ХСН) способствовали улучшению функции почек у больных данной категории.

Оценивая функцию почек в динамике, важно различать понятия «ОПП» и «быстрая потеря функции почек».

Термин «ОПП» и его диагностические критерии приняты вместо понятия «острая почечная недостаточность» в 2004 г. [1]. ОПП может носить как истинный характер, так и быть обусловлено преходящими факторами (сепсис, кровопотеря, дегидратация, хирургическое вмешательство), а также быть связано с приемом нефротоксичных препаратов. В нашем исследовании у 1 (0,5%) пациентки 81 года с исходной СКФ 21,3 мл/мин наблюдалось ОПП на фоне ЖКК. Отмечено повышение уровня креатинина в крови с 188 до 328 мкмоль/л, а СКФ снизилась до 12,4 мл/мин. Таким образом, частота ОПП составила 0,12/100 пациенто-лет. Важно отметить, что развившееся ОПП не сопровождалось анурией, не потребовало проведения диализа. Больная выписана из стационара, где находилась по поводу состоявшегося ЖКК. Терапия варфарином не возобновлена, и через 2 мес у нее развился фатальный ИИ.

От ОПП необходимо отличать так называемое быстрое прогрессирование ХБП, под которым следует понимать стабильное снижение СКФ более чем на 5 мл/мин/1,73 м²/год (физиологическое снижение СКФ с возрастом составляет около 1 мл/мин/1,73 м²/год) [2]. Рекомендации также позволяют констатировать быстрое прогрессирование ХБП при значительном снижении СКФ, особенно если СКФ снижается как минимум на 25% от предыдущего значения. В качестве величины, определяющей быструю потерю функции почек, мы использовали снижение СКФ на 3 мл/мин в год, принятое Диабетической ассоциацией [9] и показавшее свою прогностическую значимость при наблюдении [32]. В нашем исследовании оказалось 25,9% пациентов с быстрой потерей функции почек.

Мы не нашли связи развития быстрой потери функции почек с исходной СКФ. Наибольшее число пациентов (31,6%) с быстрым ухудшением функции почек отмечено среди больных, отнесенных ко второму квартилю СКФ; напротив, среди больных с наименьшей исходной СКФ только 11,9% имели быстрое прогрессирование дисфункции почек.

Внимание к проблеме снижения функции почек привлечено публикацией субанализа исследования RE-LY [3], выявившего более выраженное снижение СКФ на фоне терапии варфарином по сравнению с дабигатраном. При этом абсолютное снижение СКФ за 30 мес терапии варфарином и обеими дозами дабигатрана (110 и 150 мг) составило соответственно 3,68±0,24, 2,57±0,24 и 2,46±0,23 мл/мин, что по формальным критериям не может быть отнесено к быстрому снижению функции почек, однако большая выборка позволяет констатировать статистическую значимость полученных результатов. При этом в наибольшей степени отрицательная динамика СКФ была характерна для больных с МНО вне целевых значений. Необходимо отметить, что в целом в исследовании RE-LY среднее TTR составило 67% (54—78%). Недостаточно высокие значения TTR, вероятнее всего, привели к отсутствию зависимости исходов от TTR в отличие от данных регистров с достаточным достижением целевых значений МНО [16, 26].

Среди основных причин развития ассоциированной с варфарином нефропатии чаще всего фигурируют две: некроз канальцев в результате их геморрагического повреждения и кальциноз почечных артерий в связи с нарушением обмена кальция, обусловленного влиянием варфарина на карбоксилирование белков GLA.

В 2011 г. опубликованы данные исследование [33] о подтвержденном результатами биопсии почки геморрагическом повреждении канальцев с последующей их ишемией и развитием терминальной стадии почечной недостаточности на фоне чрезмерной гипокоагуляции у 9 пациентов, получавших варфарин. Дальнейшее наблюдение прогрессирования почечной недостаточности с необратимым развитием терминальной стадии у больных с диабетической нефропатией позволило авторам сделать вывод о 20—37% частоте развития ассоциированной с варфарином нефропатиии. Подобный вывод сделан на основании увеличения уровня креатинина в крови в течение 1 нед после эпизода повышения МНО >3,0 [34]. При этом крайне высокая (более 25%) летальность среди обследованных больных указывает на наличие у них выраженных нарушений функции почек и делает неправомочным экстраполяцию полученных результатов на всех пациентов с ФП.

Влияние варфарина на кальциевый обмен обусловлено его участием в процессах карбоксилирования через систему белков GLA, отвечающих в том числе за минерализацию костей и ингибирующих остеогенез [35]. Исследование [36], выполненное на трансгенных мышах, дефицитных по гену GLA –/–, продемонстрировало развитие у них нарушения процессов минерализации хрящей и костей, выраженную кальцификацию грудного и брюшного отделов аорты с последующим их разрывом. При этом развития атеросклероз сосудов при микроскопии не выявлено. Исследователи сделали вывод, что комбинированное поражение крупных сосудов и скелета у мышей подобно генетически обусловленному синдрому Синглетон—Мертена, характеризующемуся несовершенным остеогенезом в сочетании с кальцинозом аорты. Насколько полученные экспериментальные данные воспроизводят нарушение карбоксилирования у больных, длительно принимающих варфарин, неясно. С практической точки зрения имеется кальцификация почечных сосудов у больных с ХБП, обусловленная нарушением минерального обмена и воспалением, чему есть как лабораторные, так и клинические подтверждения [37, 38].

Среди возможных причин ухудшения функции почек у больных с ССЗ вне связи с антикоагулянтной терапией чаще всего называются течение и тяжесть истинного заболевания почек, степень компенсации АГ и СД [39—41].

В нашем исследовании предиктором быстрого снижения функции почек оказался единственный показатель — исходная ФВ ЛЖ <40%. Снижение почечного кровотока, клубочковой фильтрации, вторичный гиперальдостеронизм приводят к необратимым структурным и функциональным изменениям в почке, обусловленным негативным влиянием снижения систолической функции миокарда. В связи с полученными результатами интересным представляется исследование [32], выявившее, что у 33% больных с ХСН без ФП и, соответственно, не принимавших варфарин, отмечено быстрое снижение СКФ (> 3 мл/мин в год) в течение 5 лет.

В настоящее время продолжаются поиск и изучение новых маркеров повреждения почки — цистатина C, мочевого нейтрофильного желатиназаассоцированного липокаина, молекулы-1 повреждения почки, проэнкефалина, А [4—7]. Показано преимущество цистатина С в ранней оценке ОПП. Корреляция повышения уровня мочевого нейтрофильного желатиназаассоциированного липокаина и молекулы-1 повреждения почки с повышением уровня креатинина и мочевины крови, изменением отношения альбумин/креатинин позволяет обсуждать их в качестве маркеров истинного повреждения почки.

На основании 5-летнего проспективного наблюдения за больными, получающими терапию варфарином, выявлено, что СКФ ниже 70,9 мл/мин/1,73 м² является предиктором фатальных и нефатальных ТО.

Снижение СКФ не связано с развитием больших и клинически значимых ГО в течение 5 лет терапии варфарином. Исходное снижение функции почек (СКФ <70,9 мл/мин/1,73 м²) ассоциировалось только с повышением частоты рецидивирующих малых Г.О. На протяжении 5 лет терапии варфарином выявлено достоверное снижение средней СКФ с 97,1±24,85 до 91,9±28,99 мл/мин/1,73 м². При этом при отдельной оценке выявлено, что достоверное снижение СКФ отмечалось только у больных, отнесенных ко второму квартилю (с исходной СКФ 70,9—85,8 мл/мин/1,73м²). Быстрое прогрессирование потери функции почек (СКФ ≥3 мл/мин/1,73 м²/год) на фоне приема варфарина отмечено у 25,9% больных. По результатам дискриминантного анализа, исходная ФВ ЛЖ <40% являлась предиктором быстрого прогрессирования потери функции почек.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.