Оценка эффективности гепатопротективной монотерапии неалкогольной жировой болезни печени в стадии стеатогепатита препаратом на основе янтарной кислоты и метионина

АлАТ — аланинаминотрансфераза

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

ГГТП — γ-глутамилтранспептидаза

НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени

НАЖБП-СГ — НАЖБП в стадии стеатогепатита

ОБ — общий билирубин

СГ — стеатогепатит

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЩФ — щелочная фосфатаза

В современной гастроэнтерологии и гепатологии существует ряд нерешенных вопросов диагностики и терапии распространенных заболеваний органов билиарного тракта, при прогрессировании которых ввиду их низкой клинической развернутости и несвоевременной диагностики, патогенетически обусловленная терапия становится мало или неэффективной [1].

Одним из таких заболеваний является неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — поражение печени, характеризующееся накоплением жира в гепатоцитах в отсутствие злоупотребления алкоголем в гепатотоксических дозах. Впервые в качестве самостоятельной нозологической единицы заболевание описал J. Ludwig [2]. НАЖБП сохраняет актуальность особенно в экономически развитых странах в связи с широкой распространенностью (20—30% трудоспособного населения), отсутствием достаточной информации о патогенезе заболевания и причинах его прогрессирования, взаимосвязи с нарушениями обмена веществ, состоянием органов пищеварения и биоценоза кишечника [3].

В связи с перечисленным до сих пор не разработаны четкие алгоритмы (стандарты) диагностики и ведения больных НАЖБП, в том числе в стадии стеатогепатита (СГ) — НАЖБП-СГ, что способствует латентному прогрессированию воспалительно-деструктивных процессов в гепатоцитах и повышением риска перехода заболевания в цирроз печени и/или гепатоцеллюлярную карциному, особенно при характерной для этого заболевания «скрытой» клинической картине. Пациенты с данной патологией в большинстве случаев не предъявляют жалоб, так как симптомы являются неспецифичными и проявляются в виде астеновегетативного и диспепсического синдромов. Это значительно снижает своевременную обращаемость за медицинской помощью, поэтому диагноз НАЖБП устанавливается чаще случайно при скрининговом обследовании. Эти факторы нарушают наше представление о «доброкачественном» течении НАЖБП, которая без своевременной диагностики и терапии переходит в категорию прогрессирующих заболеваний печени [4].

Современная модель патогенеза НАЖБП — это теория «двух ударов». Первым «ударом» служит развитие жировой дистрофии, вторым — воспаление с НАЖБП-СГ. Процессы перекисного окисления липидов с накоплением токсичных продуктов ведут к деструкции гепатоцитов [1].

В последние годы появились данные, свидетельствующие о взаимосвязи процессов цитолиза и изменения гомеостаза тиолдисульфидной системы, касающиеся как белковой, так и низкомолекулярной фракций сыворотки крови. Выявлены положительные эффекты янтарной кислоты и метионина как субстратных антигипоксантов [5, 6].

В связи с этим патогенетически обоснованным представляется включение в терапию НАЖБП средств, защищающих клеточную мембрану от факторов окислительного стресса, таких как янтарная кислота и метионин. Одним из таких препаратов является ремаксол (ООО «НТФФ “ПОЛИСАН”», Санкт-Петербург, Россия) — многокомпонентный инфузионный гепатопротектор, состоящий из естественных метаболитов (янтарная кислота, рибоксин, никотинамид, метионин) и оказывающий антиоксидантное, антигипоксантное, гепатотропное действие, стимулирующий синтез эндогенного адеметионина, улучшающий показатели системы глутатиона и усиливающий регенеративные процессы в печени [7, 8].

Цель исследования: оценить эффективность монотерапии ремаксолом у больных с НАЖБП-СГ.

Проведен анализ терапии 156 пациентов с НАЖБП-СГ, получивших лечение на клинических базах КДП ФБГУ «9-й Лечебно-диагностический центр» Минобороны Р.Ф. и КДП ГКБ № 59 города Москвы. Средний возраст пациентов составил 42±5 лет.

Критерии включения: возраст 25—65 лет; индекс массы тела ≥25 кг/м²; отсутствие указаний на злоупотребление алкоголем в гепатотоксичных дозах (более 40 г чистого этанола в сутки); повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), γ- глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), увеличение концентрации общего билирубина (ОБ); признаки жировой дистрофии печени по данным ультразвукового исследования (УЗИ) гепатобилиарной системы, а также гепатосцинтиграфии с технефитом.

Критерии исключения: положительные тесты на HBsAg и/или анти-HCV; цирроз печени любой этиологии; холедохолитиаз; декомпенсированная патология сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, печени, почек; тяжелые неврологические и психические заболевания; наркомания, токсикомания; ургентная патология органов брюшной полости; беременность и лактация; злокачественный опухолевой процесс любой локализации.

Анализы на маркеры аутоиммунных хронических воспалений назначались только пациентам с подозрением на данную патологию; в случае, если поступали пациенты с верифицированным диагнозом, а также в отсутствие убедительных данных, подтверждающих наличие аутоиммунных хронических заболеваний печени, специальных исследований не проводили.

В основную группу включили 84 пациента, в схему лечения которых помимо щадящей диеты, рекомендаций по режиму труда и отдыха, включили ремаксол: 400 мл внутривенно капельно со скоростью введения 40—60 капель (2—3 мл) в минуту, 1 раз в сутки (утром), ежедневно в течение 10 дней. Кроме того, у 6 (7%) больных выявлен сахарный диабет 2-го типа, в связи с чем 2 больных получали гипогликемические средства (диабетон, глюкофаж, манинил), остальные лишь придерживались гипогликемической диеты.

В контрольную группу вошли 72 пациента, которым проводили стандартную терапию согласно методическим рекомендациям «Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени» (2015 г.) [4]: рекомендации по режиму труда и отдыха, щадящая диета, гепатопротекторы (эссенциальные фосфолипиды по 500 мг/сут 1 раз утром внутривенно струйно с предварительным разведением кровью пациента в соотношении 1:1, в течение 10 дней) и витаминотерапия.

Клиническое обследование включало сбор анамнеза (выявление факторов риска и сопутствующих заболеваний, отягощенного преморбидного фона и нарушения питания) и физическое обследование.

Кроме того, помимо стандартных лабораторных исследований проведены определение активности АлАТ, АсАТ, ГГТП, ЩФ, ОБ и серологическая диагностика вирусных гепатитов (тесты на HBsAg, анти-HCV).

Инструментальные исследования включали УЗИ органов брюшной полости, в ряде случаев сцинтиграфию печени и эзофагогастродуоденоскопию. Обследование проведено в динамике: перед началом лечения и через 30 дней.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы Microsoft Exel 2007 и Statistica 6.0 [9].

Анализ исходных клинических показателей выявил превалирование астеновегетативного (общая слабость, утомляемость и нарушение сна) и диспепсического (чувство переполнения и тяжести в животе, метеоризм и сухость во рту) синдромов.

После лечения отмечена достоверная положительная динамика по показателям астеновегетативного синдрома (рис. 1), более выраженная у пациентов, получивших ремаксол: число жалоб на общую слабость уменьшилось на 88,2% — с 51 (60,7%) до 6 (7,1%) пациентов, в то время как в контрольной группе на 76,7% — с 60 (83,3%) до 14 (19,4%) пациентов, а по показателю утомляемости на 92,3% — с 65 (77,3%) до 5 (5,9%) пациентов и на 78,6% — с 70 (97,2%) до 15 (20,8%) пациентов соответственно (p<0,05).

Проявления диспепсического синдрома (рис. 2) также более часто купировались у пациентов основной группы: жалобы на тяжесть в животе на 69,5% — с 59 (70,2%) до 18 (21,4%) пациентов, в то время как в контрольной группе на 65,7% — с 70 (97,2%) до 24 (33,3%) пациентов; метеоризм на 46,7% — с 30 (35,7%) до 16 (19%) пациентов в основной группе и на 26,5% — с 39 (54,1%) до 25 (34,7%) пациентов в контрольной группе; дискомфорт в животе на 78,6% — с 56 (67%) до 12 (14,3%) пациентов и на 70,5% — с 51 (70,8%) до 15 (20,8%) пациентов соответственно (p<0,05).

У пациентов основной группы отмечена хорошая переносимость ремаксола: лечение проведено в полном объеме, нежелательных реакций на введение препарата не отмечено.

Анализ лабораторных показателей перед началом лечения выявил выраженные проявления цитолитического синдрома и внутрипеченочного холестаза: повышение активности АлАт и АсАт и ГГТП в обеих группах в 2 раза выше нормы. После лечения отмечена достоверная положительная динамика, сопоставимая между группами и более выраженная у пациентов, получивших ремаксол (рис. 3). Так, у пациентов основной группы выявлено снижение уровня АлАТ на 49,7% (с 94,7±8,5 до 47,6±5,0 ед/л) и АсАТ на 49,5% (с 78,3±9,6 до 39,5±4,3 ед/л), в то время как в контрольной группе — на 39,4% (с 91,5±14,3 до 55,4±11,2 ед/л) и 37,6% (с 75,0±9,2 до 46,8±7,5 ед/л) соответственно (p<0,05). Кроме того, отмечено снижение уровня ОБ до нормы: на 45,3% (с 24,7±2,3 до 13,5±4,7 мкмоль/л) в основной и на 32,9% (с 23,4±4,8 до 15,7±6,5 мкмоль/л) в контрольной (р≤0,05), и ГГТП: на 49,1% (с 78,2±5,8 до 39,8±4,7 ед/л) в основной и на 42,8% (82,1±4,3 до 46,9±8,0 ед/л) — в контрольной группе (р≤0,05).

Ультразвуковая картина органов брюшной полости до начала терапии у пациентов обеих групп характеризовалась незначительной или умеренной изолированной гепатомегалией, преимущественно за счет увеличения косого вертикального размера правой доли печени до 15,83±0,61 и 16,25±0,87 см, на фоне изменений паренхимы с линейным или диффузным повышением ее эхогенности. У 36 (42,9%) и 41 (56,9%) пациента в основной и контрольной группах отмечалось закругление нижнего края правой доли печени. Обеднение сосудистого рисунка выявлено у 51 (60,7%) пациента основной группы и 53 (73,6%) группы контроля.

После лечения отмечено клинически незначимое уменьшение косого вертикального размера правой доли печени, среднее значение по окончании терапии составило 14,98±0,36 см в основной группе и 15,27±0,51 см в контрольной группе (р>0,05).

Для исключения цирроза печени, новообразований и в целях оценки функции гепатобилиарной системы проведены гепатосцинтиграфия с технефитом (у 8 пациентов) и гепатобилисцинтиграфия с бромезидом (у 7). Для обследования отбирали пациентов с высокими лабораторными показателями холестаза и цитолиза, длительным анамнезом и частыми обострениями.

При гепатосцинтиграфии с технефитом (рис. 4) во всех случаях выявлены нечеткость границы, снижение контрастности одной из долей, увеличение размеров печени. В 3 случаях наблюдалось незначительное накопление технефита в селезенке. Все описанные признаки являются диагностическими критериями НАЖБП.

При гепатобилисцинтиграфии с бромезидом (рис. 5) диагностированы функциональные изменения в гепатоцитах. Выявлено умеренное замедление усвоения препарата из крови и экскреции его с желчью.

Включение в схему лечения больных с НАЖБП-СГ ремаксола достоверно повышает эффективность лечения, что проявляется в более быстром купировании астеновегетативного синдрома (общая слабость на 88,2%, а утомляемость на 92,3%, в то время как при лечении по общепринятым схемам — на 76,7 и 78,6% соответственно) и диспепсического синдрома (по показателям тяжести в животе на 69,5%, метеоризма на 46,7%, дискомфорта в животе 78,6% в то время как при лечении по общепринятым методикам — на 65,7, 26,5 и 70,5% соответственно) и уменьшении выраженности биохимических проявлений цитолитического и холестатического синдромов (снижение актичности АлАт на 49,7%, АсАТ на 49,5%, в то время как при лечении по общепринятым методикам — на 39,4 и 37,6% соответственно, ОБ — на 45,3 и 32,9% и ГГТП — на 49,1 и 42,8% соответственно).

Полученные результаты в сочетании с хорошей переносимостью препарата позволяют рекомендовать включение ремаксола в схемы терапии НАЖБП с целью уменьшения риска прогрессирования заболевания и снижения риска развития ряда возможных осложнений.

Конфликт интересов отсутствует.