Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), или, согласно новой номенклатуре, метаболически-ассоциированная стеатозная болезнь печени (МАСБП) [1], представляет собой спектр заболеваний, включающий две стадии: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). При прогрессировании НАЖБП может привести к фиброзу, а затем к циррозу и раку печени. Стеатоз печени диагностируют при наличии жира как минимум в 5% гепатоцитов, НАСГ — это стеатоз ≥5% в сочетании с воспалением и повреждением гепатоцитов (например, баллонированием), с фиброзом или без него [2]. В значительной степени НАСГ обусловлен хроническим вялотекущим воспалением. Развитие внутридолькового воспаления (за счет инфильтрации печени иммуноцитами), баллонной дегенерации, перицентрального и перисинусоидального (реже портального) фиброза делает эту стадию особенно опасной: чрезмерная воспалительная реакция на стадии НАСГ может усугубить повреждение тканей, спровоцировать необратимый фиброз и цирроз [3].

Известно, что НАЖБП является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний печени в мире, поражающим до 25—30% взрослого населения [4]. На выборке из взрослого населения США выяснено, что распространенность НАЖБП неуклонно растет параллельно с увеличением частоты ожирения, сахарного диабета 2 типа (СД2) и метаболического синдрома [5].

Доказано, что НАЖБП ассоциирована с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая аритмии, кардиомиопатию и кальцификацию аортальных клапанов, независимо от других факторов риска, а также с развитием хронической болезни почек и СД2 [6]. Прогрессирование НАЖБП до НАСГ, фиброза и цирроза печени может приводить к развитию печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы [7]. В связи с масштабными последствиями и высоким риском осложнений своевременная и точная диагностика НАЖБП имеет решающее значение для купирования заболевания и предотвращения его прогрессирования [8].

Биопсия печени — «золотой стандарт» диагностики НАЖБП, позволяющий оценить степень стеатоза, воспаления и фиброза. Однако биопсия печени является инвазивной процедурой, сопряженной с риском осложнений, включая кровотечение и инфекцию [2]. Кроме того, имеется ряд ограничений, включая ошибки выборки из-за малого объема получаемой ткани, вариабельность интерпретации результатов патологоанатомами, высокую стоимость и ограниченную доступность [9].

В последние годы разработано большое количество неинвазивных методов диагностики НАЖБП, включая визуализационные методы и биохимические индексы [10]. Эти методы позволяют оценивать наличие и степень стеатоза, а также стадию фиброза печени без необходимости проведения биопсии [11]. Неинвазивные методы диагностики НАЖБП представляют собой предпочтительный инструмент клинической практики благодаря высокой безопасности, возможности повторного применения для динамического наблюдения, сниженным рискам для пациента, меньшей стоимости по сравнению с инвазивными процедурами.

В данном обзоре собрана вся актуальная информация о современных методах неинвазивной диагностики НАЖБП: от физических до биохимических. Особое внимание уделено биохимическим методам диагностики и роли иммунных биомаркеров.

Цель исследования — систематизировать данные о современных неинвазивных и малоинвазивных диагностических методах оценки НАЖБП, проанализировать их возможности, ограничения и перспективы.

Материал и методы

Проведен аналитический обзор отечественных и зарубежных публикаций, клинических рекомендаций и метаанализов, посвященных неинвазивной и малоинвазивной диагностике НАЖБП. Для каждой инструментальной методики обобщены определяемые компоненты заболевания, принцип измерения, используемые единицы измерения и типичные показатели диагностической эффективности (чувствительность, специфичность, AUROC). Отдельно проанализированы биохимические индексы с указанием состава переменных, пороговых значений и клинической роли. Уделено внимание недостаточной представленности маркеров воспаления в текущих моделях и перспективам их интеграции в диагностику.

Результаты

1. Эпидемиология и патогенез неалкогольной жировой болезни печени

1.1. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени в мире и России

В настоящее время НАЖБП является наиболее распространенным хроническим заболеванием печени во всем мире. Согласно данным самого масштабного на сегодняшний день метаанализа 2024 г., включающего 479 исследований с участием более 78 млн человек из 38 стран, глобальная распространенность НАЖБП среди взрослого населения развитых и развивающихся стран составляет 30,2% (95% доверительный интервал (ДИ): 28,7—31,7%) [4]. При этом наблюдаются выраженные географические различия в распространенности НАЖБП: наивысшие показатели зарегистрированы в странах Ближнего Востока (32%; 95% ДИ 13,5—58,2) и Южной Америки (30%; 95% ДИ 22,7—39,4), тогда как наименьшая распространенность наблюдается в странах Африки (13%; 95% ДИ 5,7—28,7) [2].

В Российской Федерации НАЖБП является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний печени. Согласно данным отечественного метаанализа 2023 г., включившего результаты 5 эпидемиологических исследований с общим числом участников 96 680, средняя распространенность НАЖБП среди взрослого населения составляет 27,6% (95% ДИ 19,1—37,0%). В исследованиях с набором пациентов, произведенным до 2015 г., обобщенная частота НАЖБП составила 22% (95% ДИ 11,6—35,6). По данным исследований, проведенных после 2015 г., этот показатель увеличился до 36% (95% ДИ 28,1—44,0%), что свидетельствует о росте заболеваемости в последние годы [12].

Прогнозы указывают на продолжающийся рост эпидемии НАЖБП. Согласно моделированию, проведенному C. Estes и соавт., ожидается, что с 2015 до 2030 г. количество случаев НАЖБП в США увеличится на 21%: с 83,1 до 100,9 млн. При этом количество случаев НАСГ возрастет на 63%: с 16,52 до 27 млн. Доля воспалительной стадии НАСГ среди всех случаев НАЖБП увеличится с 20 до 27%, что отражает как прогрессирование заболевания, так и связь со старением населения [5].

1.2. Факторы риска и патогенетические механизмы

Патогенез НАЖБП представляет собой сложный процесс, включающий взаимодействие ряда факторов, таких как инсулинорезистентность, липотоксичность, воспаление, дисфункция аутофагии и генетическая предрасположенность.

Ключевым фактором риска развития НАЖБП является ожирение, особенно висцерального типа. Отмечено, что НАЖБП выявляется у примерно 40% людей с ожирением [13]. При этом висцеральное ожирение, в отличие от общего ожирения, оцениваемого по индексу массы тела (ИМТ), сильнее ассоциировано с метаболическими нарушениями и стеатозом печени, поскольку висцеральная жировая ткань наиболее метаболически активна и склонна к продукции провоспалительных цитокинов [14]. Инсулинорезистентность также является одним из основных факторов риска развития НАЖБП. Снижение чувствительности тканей к инсулину приводит к повышенному высвобождению свободных жирных кислот и провоспалительных адипоцитокинов из жировой ткани, что создает условия для их накопления в печени [15].

У пациентов с НАЖБП наблюдаются повышенные уровни инсулина натощак и более высокие значения индекса инсулинорезистентности по сравнению с контрольными группами без НАЖБП [16]. Эти изменения коррелируют с тяжестью стеатоза и воспалительных изменений в печени. Подчеркивается, что инсулинорезистентность нарушает сигнальные пути инсулина в гепатоцитах, обусловливая снижение окисления жирных кислот и дополнительное накопление липидов [17]. В совокупности эти процессы формируют патофизиологическую основу как для стеатоза, так и для прогрессирующих форм НАЖБП.

Липотоксичность развивается вследствие избыточного накопления липидов в гепатоцитах, что приводит к повреждению клеточных структур и активации воспалительных процессов. Нарушение аутофагии, важного механизма деградации поврежденных органелл и белков, усугубляет липотоксичность и ведет к прогрессированию заболевания [18].

Воспаление при НАЖБП связано с активацией иммунных клеток, включая макрофаги, которые инфильтрируют печень и выделяют провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли α (TNF-α,) и интерлейкин 6 (IL-6). Эти цитокины способствуют дальнейшему повреждению гепатоцитов и развитию фиброза.

Генетические факторы также играют важную роль в предрасположенности к НАЖБП. Полиморфизмы в генах PNPLA3 и TM6SF2 ассоциированы с повышенным риском развития заболевания и его прогрессирования [19].

1.3. Современные подходы к диагностике неалкогольной жировой болезни печени

Диагностика НАЖБП в клинических рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD), Европейской ассоциации по изучению ожирения (EASO) строится на подтверждении избыточного накопления жира в печени: стеатоз определяется как >5% гепатоцитов по данным гистологического исследования или как показатель протонной плотности жировой фракции PDFF >5,6%, определяемый при магнитно-резонансной томографии (МРТ). Далее оценивается наличие метаболического фона, поскольку НАЖБП рассматривается как первичная форма жировой болезни печени, тесно связанная с компонентами метаболического синдрома. К ним относятся абдоминальное ожирение (окружность талии ≥94/≥80 см для европеоидов), артериальное давление ≥130/85 мм рт.ст., глюкоза натощак ≥100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или терапия СД2, триглицериды >150 мг/дл (>1,7 ммоль/л), низкий уровень липопротеинов высокой плотности (<40/50 мг/дл у мужчин/женщин). Одновременно для установления диагноза НАЖБП требуется исключить вторичные причины стеатоза, алкогольное поражение печени по порогам потребления алкоголя: диагноз НАЖБП предполагает исключение вторичных причин и потребления алкоголя ≥30 г/сут для мужчин и ≥20 г/сут для женщин. К частым альтернативам/сопутствующим состояниям, которые следует учитывать при дифференциальной диагностике жировой инфильтрации печени, относятся, в частности, алкогольная жировая болезнь печени, лекарственно-индуцированная жировая болезнь печени, HCV-ассоциированный стеатоз (вызванный вирусом гепатита C). В алгоритме обследования отдельно подчеркнута целесообразность целенаправленного поиска причин по клинической вероятности (в том числе обследование на целиакию, заболевания щитовидной железы, синдром поликистозных яичников и редкие болезни печени) [20].

Традиционно «золотым стандартом» диагностики НАЖБП считается биопсия печени с последующим гистологическим исследованием. Биопсия позволяет не только подтвердить наличие стеатоза, но и оценить наличие воспаления, баллонной дистрофии гепатоцитов (характерных для НАСГ) и стадии фиброза. Для полуколичественной оценки гистологических изменений при НАЖБП используются различные шкалы. Наиболее распространенной из них является шкала активности НАЖБП (NAFLD Activity Score), предложенная Клинической исследовательской сетью по НАСГ [21].

Однако биопсия печени имеет ряд существенных ограничений:

1. Инвазивность и риск осложнений — пункционная биопсия печени сопряжена с риском кровотечения и повреждения соседних органов. Частота серьезных осложнений при пункционной биопсии печени составляет 2,44% случаев, включая летальность в 0,01%, госпитализацию в 0,65% и сильное кровотечение в 0,48%. Нежелательные последствия, такие как сильная боль, встречаются чаще — в 9,5% случаев, а техническая неудача наблюдается у 0,91% пациентов, риск значительно возрастает у пациентов младшего возраста и при тяжелом течении заболевания [22];

2. Ошибки выборки — биопсия захватывает только около 1/50 000 части печени, что может приводить к ошибкам из-за неравномерного распределения патологических изменений [23];

3. Значительная межнаблюдательная (различия в оценках между разными патологоанатомами) и внутренняя (непоследовательность оценок одного и того же специалиста при повторной интерпретации) вариабельность в оценке гистологических изменений при НАСГ, особенно при определении стадии фиброза и наличия баллонной дистрофии гепатоцитов. Исследования показывают, что согласованность между специалистами в оценке фиброза и стеатоза выше (коэффициент каппа 0,61 и 0,64 соответственно), тогда как для баллонной дистрофии и воспаления она относительно низкая (коэффициент каппа 0,56 и 0,45 соответственно). Это может приводить к диагностическим ошибкам и затруднениям в выборе тактики лечения [24];

4. Ограниченная доступность и высокая стоимость — для проведения биопсии требуются специальное оборудование, квалифицированный персонал и стационарные условия, что ограничивает ее применение в рутинной практике;

5. Психологический дискомфорт у пациентов — проведение биопсии печени вызывает у многих пациентов чувство страха и тревоги, связанные как с инвазивностью процедуры, болью и возможными осложнениями, так и с переживаниями о потере части органа. Это может снижать приверженность обследованию и вызывать отказ от проведения биопсии даже при наличии клинических показаний.

В связи с ограничениями в последние годы активно разрабатываются и внедряются неинвазивные методы диагностики НАЖБП, которые можно разделить на две основные категории:

1. Визуализационные методы — позволяют выявить и количественно оценить стеатоз печени, а в некоторых случаях и фиброз. К ним относятся ультразвуковое исследование (УЗИ), контролируемый параметр затухания (CAP), компьютерная томография (КТ), МРТ и магнитно-резонансная спектроскопия (МРС);

2. Биохимические индексы — основаны на комбинации лабораторных показателей и клинических данных. Они позволяют с определенной вероятностью предсказывать наличие стеатоза, НАСГ и фиброза печени. К ним относятся Fatty Liver Index (FLI), NAFLD Liver Fat Score (NLFS), Hepatic Steatosis Index (HSI), Fibrosis-4 Index (FIB-4), NAFLD Fibrosis Score (NFS) и др.

Современные клинические рекомендации предлагают использовать комбинацию неинвазивных методов для диагностики НАЖБП и стратификации риска прогрессирования заболевания. Можно применять биохимические индексы (FIB-4, NFS) в качестве первой линии для выявления пациентов с высоким риском фиброза, а затем более специфичные методы для подтверждения диагноза [25].

Таким образом, неинвазивные методы диагностики НАЖБП приобретают все большее значение в клинической практике, позволяя избежать рисков, связанных с биопсией печени, и обеспечивая возможность скрининга и динамического наблюдения за пациентами.

2. Инструментальные методы диагностики неалкогольной жировой болезни печени

В этом разделе рассмотрены неинвазивные методы диагностики, которые позволяют получить изображения внутренних структур организма, с помощью которых можно оценить наличие и выраженность стеатоза, фиброза. В клинической практике применяются различные методы, которые различаются по механизму работы, доступности, точности: принципы их действия и характеристика подробно представлены в таблице [26—38].

Неинвазивные методы диагностики

Неинвазивные методы диагностики. (Продолжение)

Неинвазивные методы диагностики. (Продолжение)

Неинвазивные методы диагностики. (Окончание)

Примечание. AUROC/AUC — площадь под ROC-кривой; УЗИ — ультразвуковое исследование; ИМТ — индекс массы тела; МРЭ — магнитно-резонансная эластография; pSWE (point shear wave elastography) — точечная эластография сдвиговой волны; SWE (2D shear wave elastography) — двухмерная эластография сдвиговой волны; КТ — компьютерная томография; ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse) — визуализация акустической радиационной силы; HU (Hounsfield Units) — единицы Хаунсфилда для измерения плотности ткани при КТ органов брюшной полости; МРС — магнитно-резонансная спектроскопия; ПО — программное обеспечение; МРТ — магнитно-резонансная томография; MRI-PDFF — протонная плотность жировой фракции при МРТ; мпМРТ — мультипараметрическая МРТ; НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени.

3. Биохимические методы диагностики неалкогольной жировой болезни печени

Биохимические индексы представляют собой математические модели, основанные на комбинации биохимических, антропометрических показателей и клинических данных. Они разработаны для неинвазивной оценки наличия и степени стеатоза, а также стадии фиброза печени при НАЖБП. Эти индексы могут быть разделены на две категории:

а) индексы для диагностики стеатоза — для выявления и количественной оценки жировой инфильтрации печени (Fatty Liver Index, NAFLD Liver Fat Score, Hepatic Steatosis Index, SteatoTest и др.);

б) индексы для оценки фиброза — для выявления и стадирования фиброза печени (NAFLD Fibrosis Score, FIB-4, APRI, Enhanced Liver Fibrosis Test и др.).

Преимущества биохимических индексов:

а) неинвазивность и безопасность;

б) широкая доступность и относительно низкая стоимость;

в) возможность многократного применения для динамического наблюдения;

г) объективность оценки (в отличие от субъективной интерпретации результатов визуализационных методов и биопсии).

Однако биохимические индексы имеют и ряд ограничений:

а) недостаточная чувствительность и специфичность для выявления ранних стадий заболевания;

б) влияние сопутствующих заболеваний на результаты;

в) вариабельность пороговых значений в различных популяциях;

г) ограниченная способность дифференцировать промежуточные стадии фиброза.

Несмотря на эти ограничения, биохимические индексы широко используются в клинической практике, особенно для первичного скрининга и стратификации риска прогрессирования НАЖБП.

3.1. Индексы для диагностики стеатоза

3.1.1. Индекс жировой болезни печени — Fatty Liver Index (FLI)

Один из наиболее широко используемых индексов для диагностики стеатоза печени рассчитывается по формуле (1). Он разработан G. Bedogni и соавт. в 2006 г. на основе данных исследования Dionysos, включавшего 496 пациентов из общей популяции северной Италии [39].

, (1)

где ТГ — триглицериды (мг/дл);

ИМТ — индекс массы тела;

ГГТ — гамма-глутамилтрансфераза (Ед/л);

ОТ — окружность талии (см).

Константы в формуле FLI получены в результате многофакторного логистического регрессионного анализа [39]. Значения FLI варьируют от 0 до 100. Для интерпретации результатов используются следующие пороговые значения:

FLI <30: отсутствие стеатоза (отрицательная прогностическая ценность 87%);

FLI ≥60: наличие стеатоза (положительная прогностическая ценность 78%);

30≤ FLI <60: неопределенный результат.

В оригинальном исследовании показана хорошая диагностическая точность FLI для выявления стеатоза, определенного с помощью УЗИ: AUROC составила 0,84 (95% ДИ 0,81—0,87).

Последующие исследования подтвердили диагностическую ценность FLI в различных популяциях. Систематический обзор с метаанализом, включивший 45 исследований, показал, что AUROC для FLI составляет 0,76 (95% ДИ 0,73—0,80), чувствительность — 67% (95% ДИ 62—72%), специфичность — 78% (95% ДИ 74—83%) [40].

Преимущества FLI:

а) использование широкодоступных и дешевых в получении параметров;

б) хорошая валидация в различных популяциях;

в) простота расчета.

Ограничения FLI:

а) невозможность количественной оценки степени стеатоза;

б) влияние возраста, пола и этнической принадлежности на результаты;

в) ограниченная точность при промежуточных значениях.

3.1.2. Индекс оценки ожирения печени при неалкогольной жировой болезни печени — NAFLD Liver Fat Score (NLFS)

Индекс NLFS разработан A. Kotronen и соавт. в 2009 г. на основе данных 470 пациентов из Финляндии и рассчитывается по формуле (2) [41]. В отличие от FLI, который валидирован с использованием УЗИ в качестве референсного метода, NLFS разработан с использованием МРС, которая является более точным методом для количественной оценки содержания жира в печени.

NLFS=–2,89+1,8×метаболический синдром (да=1; нет=0)+0,45×СД2 (да=2; нет=0) +0,15×инсулин натощак+0,04 ×АсАТ –0,94 АсАТ/АлАТ, (2)

где СД2 — сахарный диабет 2 типа;

АлАТ — аланинаминотрансфераза;

АсАТ — аспартатаминотрансфераза.

Для интерпретации результатов используется пороговое значение:

NLFS <–0,640: отсутствие стеатоза;

NLFS ≥–0,640: наличие стеатоза.

В оригинальном исследовании показана отличная диагностическая точность NLFS: AUROC составила 0,87. При пороговом значении –0,640 чувствительность и специфичность составили 85 и 70% соответственно.

Преимущества NLFS:

а) высокая диагностическая точность;

б) валидация с использованием МРС в качестве референсного метода;

в) учет наличия метаболического синдрома и СД2.

Ограничения NLFS:

а) необходимость определения уровня инсулина натощак, что не входит в рутинные лабораторные исследования;

б) за пределами исходной финской выборки опубликовано меньше десятка исследований NLFS, и их результаты показывают, что диагностическая точность колеблется в зависимости от этнического состава и частоты метаболического синдрома в популяции. Это усложняет унификацию пороговых значений: в реальной клинике врачам приходится либо подбирать локальные пороговые значения для своей этнической группы, либо использовать «финский» порог –0,640, рискуя снизить чувствительность или специфичность у смешанного контингента пациентов.

Применение NLFS может быть особенно полезным для диагностики НАЖБП у пациентов с метаболическими нарушениями, такими как ожирение, метаболический синдром и СД2.

3.1.3. Индекс стеатоза печени — Hepatic Steatosis Index (HSI)

Индекс HSI разработан J.-H. Lee и соавт. в 2010 г. на основе данных 10 724 пациентов из Кореи [42]. Индекс валидирован с использованием УЗИ в качестве референсного метода и рассчитывается с помощью формулы (3).

(+2, если пациент женщина;

+2, если имеется СД2), (3)

где АлАТ — аланинаминотрансфераза;

АсАТ — аспартатаминотрансфераза;

ИМТ — индекс массы тела;

СД2 — сахарный диабет 2 типа.

Для интерпретации результатов используются следующие пороговые значения:

HSI <30: отсутствие стеатоза (отрицательная прогностическая ценность 92%);

HSI >36: наличие стеатоза (положительная прогностическая ценность 93%);

30≤ HSI ≤36: неопределенный результат.

В оригинальном исследовании HSI показал хорошую диагностическую точность: AUROC составила 0,812 (95% ДИ 0,801—0,824).

Преимущества HSI:

а) простота расчета;

б) использование широкодоступных параметров;

в) высокая отрицательная и положительная прогностическая ценность при крайних значениях.

Ограничения HSI:

а) валидация преимущественно в азиатской популяции;

б) невозможность количественной оценки степени стеатоза;

в) ограниченная точность при промежуточных значениях (30—36).

Применение HSI может быть полезным для первичного скрининга НАЖБП в общей популяции, особенно в условиях ограниченных ресурсов, когда более сложные индексы или методы визуализации недоступны.

3.1.4. Метод неинвазивной диагностики стеатоза печени SteatoTest

Следует отметить, что SteatoTest — это запатентованный биомаркер, разработанный T. Poynard и соавт. в 2005 г. [43]. В отличие от других индексов SteatoTest включает более широкий спектр биохимических показателей и демографических данных.

Точная формула расчета SteatoTest является коммерческой тайной и не раскрывается. Рассчитывается SteatoTest на основе 12 параметров: α2-макроглобулин, аполипопротеин A1, гаптоглобин, общий билирубин, гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ), АлАТ, общий холестерин, ТГ, глюкоза натощак, возраст, пол, ИМТ.

Значения SteatoTest варьируют от 0 до 1,00 и интерпретируются следующим образом:

0,00—0,3000: отсутствие или минимальный стеатоз (<5% гепатоцитов);- 0,3001—0,4800: умеренный стеатоз (5—33% гепатоцитов);

0,4800—0,6700: выраженный стеатоз (34—66% гепатоцитов);

0,69—1,00: тяжелый стеатоз (>67% гепатоцитов).

SteatoTest — одна из немногих диагностических панелей, которая включает иммунные биомаркеры, а именно белки острой фазы α2-макроглобулин и гаптоглобин. В оригинальном исследовании SteatoTest показал хорошую диагностическую точность для выявления стеатоза, определенного с помощью биопсии печени: AUROC составила 0,80 для выявления стеатоза (>5%) в обучающей выборке пациентов и 0,79 для выявления выраженного стеатоза (>33%) при сравнении с биопсией печени.

Преимущества SteatoTest:

а) возможность градации степени стеатоза;

б) валидация с использованием биопсии печени в качестве референсного метода;

в) учет широкого спектра биохимических показателей.

Ограничения SteatoTest:

а) коммерческая доступность (требуется оплата за использование);

б) необходимость определения специфических биомаркеров, которые не входят в рутинные лабораторные исследования;

в) ограниченная валидация в различных популяциях.

Применение SteatoTest может быть полезным для более точной оценки степени стеатоза, когда другие неинвазивные методы недоступны или дают противоречивые результаты.

3.1.5. Другие индексы для диагностики стеатоза

Помимо описанных выше, предложен ряд других, менее популярных, однако заслуживающих внимания индексов для диагностики стеатоза печени. Индекс накопления липидов Lipid Accumulation Product (LAP) — индекс, основанный на ОТ и уровне ТГ. LAP рассчитывается по формулам, различным для мужчин (4) и женщин (5). Диагностическая способность модели на lnLAP(это LAP после натурального логарифмирования) для ультразвукового стеатоза была умеренно хорошей, AUROC около 0,78 (для разделения: есть стеатоз или нет) и 0,80 (для разделения: тяжелый или нет) [44].

LAP (для мужчин) =(окружность талии–65)×триглицериды, (4)

LAP (для женщин) =(окружность талии–58)×триглицериды. (5)

Framingham Steatosis Index (HSI) — индекс, разработанный на основе данных Framingham Heart Study. HSI включает возраст, пол, ИМТ, уровень ТГ, АсАТ, АлАТ и наличие СД2, гипертонии. Показана хорошая диагностическая точность HSI: AUROC 0,899 [45].

Zhejiang University Index (ZJU Index) — индекс, разработанный в Китае, включающий ИМТ, АсАТ, АлАТ, глюкозу натощак, ТГ. Показана хорошая диагностическая точность ZJU Index в азиатской популяции: AUROC 0,822 [46].

Dallas Steatosis Index (DSI) — индекс, включающий АлАТ, ИМТ, возраст, пол, уровни ТГ и глюкозы, наличие диабета, гипертонии и этническую принадлежность. Он рассчитывается по формуле, которая изображена на рисунке. Показана хорошая диагностическая точность DSI: AUROC 0,824 [47].

Алгоритм расчета Dallas Steatosis Index для оценки вероятности стеатоза печени.

АлАТ — аланинаминотрансфераза; ИМТ — индекс массы тела.

Triglyceride × Glucose Index (TYG) — простой индекс, рассчитываемый, как указано в формуле (6). В популяционном исследовании у взрослых китайских пациентов показана умеренная диагностическая точность TYG для выявления НАЖБП (стеатоза): AUROC — 0,761, при пороговом значении 8,7 чувствительность и специфичность составили 70,6 и 69,1% соответственно [48].

TYG=ln(триглицериды×глюкоза натощак)2. (6)

Выбор конкретного индекса зависит от доступности лабораторных показателей, характеристик пациента и клинической ситуации. В некоторых случаях может быть целесообразным использование нескольких индексов для повышения диагностической точности.

3.2. Индексы для оценки фиброза

3.2.1. Индекс оценки фиброза печени при неалкогольной жировой болезни печени — NAFLD Fibrosis Score (NFS)

Индекс NFS — один из наиболее валидированных для оценки фиброза при НАЖБП, рассчитывается, как указано в формуле (7). Он разработан P. Angulo и соавт. в 2007 г. на основе данных 733 пациентов с гистологически подтвержденной НАЖБП из центров в США, Европе и Австралии [49].

. (7)

Для интерпретации результатов используются следующие пороговые значения:

NFS <–1,455: отсутствие выраженного фиброза (F0—F2) (отрицательная прогностическая ценность 93%);

NFS >0,676: наличие выраженного фиброза (F3—F4) (положительная прогностическая ценность 90%);

–1,455≤ NFS ≤0,676: неопределенный результат.

В оригинальном исследовании показана отличная диагностическая точность NFS для выявления выраженного фиброза: AUROC составила 0,88 (95% ДИ 0,85—0,91). Метаанализ, включивший 13 исследований с участием 3,064 пациентов, подтвердил высокую диагностическую точность NFS: суммарная AUROC составила 0,85 (95% ДИ 0,80—0,93) для выявления выраженного фиброза [50]. При этом отмечены чувствительность и специфичность 90 и 97% соответственно.

Преимущества NFS:

а) широкая валидация в различных популяциях;

б) использование доступных параметров;

в) высокая отрицательная и положительная прогностическая ценность при крайних значениях;

г) прогностическая ценность в отношении долгосрочных исходов.

Ограничения NFS:

а) влияние возраста на результаты (завышение у пожилых пациентов);

б) ограниченная точность при промежуточных значениях;

в) невозможность дифференцировать промежуточные стадии фиброза.

Применение NFS рекомендовано многими международными руководствами, включая рекомендации EASL, в качестве первой линии для оценки фиброза при НАЖБП [25].

3.2.2. Индекс фиброза 4 — Fibrosis-4 Index (FIB-4)

Индекс FIB-4 первоначально разработан для оценки фиброза у пациентов с коинфекцией вируса иммунодефицита и вируса гепатита C [51], но впоследствии валидирован и для НАЖБП. Сообщается, что FIB-4 является одним из наиболее простых и широко используемых индексов для оценки фиброза, рассчитывается по формуле (8).

. (8)

Для интерпретации результатов при НАЖБП используются следующие пороговые значения:

FIB-4 <1,30: отсутствие выраженного фиброза (F0—F2) (отрицательная прогностическая ценность 90—95%);

FIB-4 >2,67: наличие выраженного фиброза (F3—F4) (положительная прогностическая ценность 80—85%);

1,30≤ FIB-4 ≤ 2,67: неопределенный результат.

Метаанализ, включивший 32 исследования с участием 13 764 пациентов, показал хорошую диагностическую точность FIB-4 для выявления выраженного фиброза при НАЖБП: суммарная AUROC составила 0,76 (95% ДИ 0,74—0,81) [52]. При пороговом значении 2,67 объединенная чувствительность составила 0,42, а объединенная специфичность — 0,93.

Преимущества FIB-4:

а) простота расчета;

б) использование широкодоступных параметров;

в) широкая валидация в различных популяциях;

г) высокая специфичность при высоких значениях.

Ограничения FIB-4:

а) влияние возраста на результаты (завышение у пожилых пациентов);

б) ограниченная точность при промежуточных значениях;

в) невозможность дифференцировать промежуточные стадии фиброза.

Индекс FIB-4 наряду с NFS рекомендован многими международными руководствами в качестве первой линии для оценки фиброза при НАЖБП. Для FIB-4 предлагается использование двух пороговых значений: низкого порога 1,3 для исключения продвинутого фиброза и высокого порога 3,25 для его подтверждения. У пациентов старше 65 лет использование более низких пороговых значений (2,0) может повысить диагностическую точность FIB-4 [25].

3.2.3. Индекс отношения АсАТ к количеству тромбоцитов AST to Platelet Ratio Index (APRI)

Индекс APRI (AST to Platelet Ratio Index) — простой индекс, первоначально разработанный для оценки фиброза при хроническом гепатите C, но впоследствии валидированный и для НАЖБП. Рассчитывается APRI по формуле (9).

. (9)

Для интерпретации результатов при НАЖБП используются следующие пороговые значения:

APRI <0,5: отсутствие выраженного фиброза (F0—F2);

APRI >1,5: наличие выраженного фиброза (F3—F4);

0,5≤ APRI ≤1,5: неопределенный результат.

Метаанализ показал, что APRI имеет умеренную диагностическую точность для выявления выраженного фиброза при НАЖБП, которая зависела от уровня АсАТ: AUROC составляла 0,81 при АсАТ ≤37 IU/L и снижалась до 0,68 при АсАТ >148 IU/L [53].

Преимущества APRI:

а) простота расчета;

б) использование минимального набора параметров;

в) широкая доступность.

Ограничения APRI:

а) меньшая диагностическая точность по сравнению с NFS и FIB-4;

б) влияние воспаления на результаты (повышение уровня АсАТ);

в) ограниченная валидация при НАЖБП.

Применение APRI может быть полезным в условиях ограниченных ресурсов, когда определение более широкого спектра лабораторных показателей недоступно.

3.2.4. Индекс оценки фиброза печени Enhanced Liver Fibrosis (ELF) Test

Индекс ELF Test — это запатентованный биомаркер, разработанный для оценки фиброза печени различной этиологии, включая НАЖБП. В отличие от других индексов, ELF Test основан на прямых маркерах фиброза, отражающих метаболизм внеклеточного матрикса, рассчитывается по формуле (10).

EFL=2,494+0,846×ln(HA)+0,735×ln ln(PIIINP)+0,391×ln(TIMP1), (10)

где HA — гиалуроновая кислота;

PIIINP — аминотерминальный пропептид проколлагена III типа;

TIMP-1 — тканевый ингибитор металлопротеиназы-1.

Для интерпретации результатов при НАЖБП используются следующие пороговые значения:

ELF Score <7,7: отсутствие фиброза или минимальный фиброз (F0—F1);

7,7≤ ELF Score <9,8: умеренный фиброз (F2);

9,8≤ ELF Score <11,3: выраженный фиброз (F3);

ELF Scor ≥11,3: цирроз (F4).

Исследования показали, что ELF Test обладает хорошей диагностической точностью для оценки степени фиброза при НАЖБП. Значения AUROC для выявления различных порогов фиброза составляют 0,80—0,83, в том числе 0,80 для дифференциации пациентов без или с умеренным (F0—F2) и с выраженным (F3—F4) фиброзом. Использование различных пороговых значений ELF позволяет варьировать диагностические характеристики: при низком пороге достигается высокая чувствительность для выявления выраженного фиброза (до 91,1%) при умеренной специфичности (50,8%), тогда как высокий порог обеспечивает высокую специфичность (92,8%) при снижении чувствительности (38,5%). Комбинация ELF Test с индексами FIB-4 или M2BPGi дополнительно повышает диагностическую эффективность, позволяя достичь чувствительности 98,5% или специфичности 97,5% при выявлении фиброза стадий F3—F4 [54].

Преимущества ELF Test:

а) основан на прямых маркерах фиброза;

б) высокая диагностическая точность;

в) возможность дифференцировать различные стадии фиброза;

г) меньшая зависимость от возраста и других факторов по сравнению с непрямыми индексами.

Ограничения ELF Test:

а) коммерческая доступность (требуется оплата за использование);

б) необходимость специализированного оборудования для определения компонентов;

в) ограниченная доступность в рутинной клинической практике.

Применение ELF Test рекомендовано Национальным институтом здравоохранения и клинического совершенствования Великобритании (NICE) для оценки фиброза у взрослых и молодых пациентов с диагностированной НАЖБП для выявления продвинутого фиброза (F3—F4) печени [55].

3.2.5. Другие индексы для оценки фиброза

Помимо описанных выше, предложен ряд других индексов для оценки фиброза при НАЖБП:

Отмечено, что BARD Score — простой индекс, включающий ИМТ, соотношение АсАТ/АлАТ и наличие СД2. Оценка по BARD Score варьирует от 0 до 4 баллов, при этом значение ≥2 указывает на возможный выраженный фиброз. При BARD Score AUROC составляет 0,821, а также показана отрицательная прогностическая ценность 35,1 и 97% для стадий фиброза F3 и F4 соответственно [56].

FibroMeter NAFLD — запатентованный индекс, включающий возраст, массу тела, глюкозу натощак, АсАТ, АлАТ, ферритин и тромбоциты. Показана хорошая диагностическая точность FibroMeter NAFLD для выявления выраженного фиброза: AUROC 0,817 [57].

FibroTest — запатентованный индекс, включающий α2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин A1, ГГТ, общий билирубин, возраст и пол. Показана хорошая диагностическая точность FibroTest для выявления выраженного фиброза при НАЖБП: AUROC 0,80—0,85 [58].

Hepamet Fibrosis Score — недавно разработанный индекс, включающий возраст, пол, наличие СД2, ИМТ, АсАТ, альбумин и тромбоциты. Показана хорошая диагностическая точность Hepamet Fibrosis Score для выявления выраженного фиброза: AUROC 0,85 [59].

Выбор конкретного индекса зависит от доступности лабораторных показателей, характеристик пациента и клинической ситуации. В некоторых случаях может быть целесообразным использование нескольких индексов или комбинации индексов с методами визуализации для повышения диагностической точности.

4. Комплексные алгоритмы

В практике нередко диагностические методики применяются совместно: для повышения диагностической точности и снижения потребности в биопсии печени разработаны алгоритмы, основанные на последовательном применении неинвазивных методов диагностики НАЖБП.

Так, EASL рекомендует следующий алгоритм для оценки фиброза при НАЖБП:

а) первичная оценка с помощью непрямых индексов (FIB-4 или NFS);

б) при промежуточных или высоких значениях — применение более специфичных методов (транзиентная эластография, ELF Test или другие прямые маркеры фиброза);

в) при противоречивых результатах — биопсия печени [25].

Этот алгоритм позволяет исключить наличие выраженного фиброза у 75—80% пациентов без необходимости проведения биопсии печени.

Алгоритм FAST (FibroScan-AST Score) недавно разработан для неинвазивной идентификации пациентов с НАСГ и значительным фиброзом. Алгоритм FAST объединяет результаты контролируемого параметра затухания (CAP), измерения жесткости печени с помощью транзиентной эластографии и уровня АсАТ. Показана хорошая диагностическая точность FAST (AUROC 0,80), отмечена возможность применения в отборе пациентов для клинических испытаний и интенсивного наблюдения [60].

Заключение

Представлен большой выбор методов неинвазивной диагностики неалкогольной жировой болезни печени, как инструментальных, так и биохимических. Особо важное место занимают именно биохимические методы как инструменты «первой линии» диагностики, но на сегодняшний момент, несмотря на широкое применение, биохимические индексы имеют ряд существенных ограничений:

1. Недостаточная чувствительность и специфичность — большинство индексов имеет AUROC 0,75—0,85, это означает, что у 15—25% пациентов результаты будут ложноположительными или ложноотрицательными;

2. Большая доля неопределенных результатов — многие индексы имеют «серую зону», в которую попадают 20—40% пациентов, нуждающихся в дополнительном обследовании;

3. Влияние сопутствующих заболеваний — результаты могут быть искажены при наличии других заболеваний печени, воспалительных процессов, гематологических нарушений;

4. Вариабельность пороговых значений — оптимальные пороговые значения могут различаться в зависимости от популяции, возраста, пола и других факторов;

5. Ограниченная способность дифференцировать промежуточные стадии — большинство индексов хорошо дифференцирует крайние стадии (отсутствие фиброза или цирроз), но имеет ограниченную точность для промежуточных стадий;

6. Невозможность дифференцировать неалкогольный стеатогепатит от стеатоза — большинство индексов не позволяет надежно дифференцировать эти состояния, что важно для прогнозирования риска прогрессирования заболевания;

7. Ограниченная валидация в проспективных исследованиях — большинство индексов валидировано в кросс-секционных исследованиях, их прогностическая ценность в отношении долгосрочных исходов должна быть изучена в дальнейшем.

Несмотря на ограничения, предложен ряд перспективных направлений для улучшения диагностической точности биохимических индексов:

1. Разработка новых биомаркеров — поиск новых, более специфичных маркеров стеатоза, воспаления и фиброза. Например, показана хорошая диагностическая точность цитокератина-18 (CK-18) при выявлении неалкогольного стеатогепатита [61];

2. Интеграция с методами визуализации — комбинирование биохимических индексов с результатами методов визуализации (транзиентной эластографии, магнитно-резонансной томографии с определением протонной плотности жировой фракции и др.) может значительно повысить диагностическую точность;

3. Персонализация пороговых значений — адаптация пороговых значений с учетом возраста, пола, этнической принадлежности и других факторов;

4. Динамическая оценка — использование изменений значений индексов во времени для мониторинга прогрессирования или регрессии заболевания;

5. Интеграция с генетическими маркерами — учет генетических полиморфизмов, ассоциированных с неалкогольной жировой болезнью печени, может повысить точность прогнозирования риска прогрессирования заболевания;

6. Разработка специфичных индексов для педиатрии — большинство индексов разработано и валидировано у взрослых, возможность их применения у детей ограниченна.

В связи с высоким интересом медицинского сообщества в ближайшие годы можно ожидать появления новых, более точных биохимических индексов и алгоритмов для неинвазивной диагностики неалкогольной жировой болезни печени.

Следует отметить, что до сих пор не разработаны индексы, которые адекватно оценивали/диагностировали бы степень выраженности воспалительного процесса при неалкогольной жировой болезни печени. Это также может быть одним их перспективных направлений развития темы: интеграция и валидация иммунологических биомаркеров для продвинутой диагностики воспаления ткани печени.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.