АГ — артериальная гипертония

АС — анкилозирующй спондилит

ДИ — доверительный интервал

ДПК — двенадцатиперстная кишка

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

НБС — неспецифическая боль в спине

н-НПВП — неселективные НПВП

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

НР — нежелательные реакции

ОА — остеоартрит

ОШ — отношение шансов

ПГ — простагландины

РА — ревматоидный артрит

РКИ — рандомизированные контролируемые исследования

СО — слизистая оболочка

СпА — спондилоартриты

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ССС — сердечно-сосудистая система

ЦОГ — циклооксигеназа

ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия

Лекарства не имеют ценности как таковые. Даже если препарат представляет новейшую разработку фармакологической индустрии, а его создание основано на последних достижениях науки, все равно он интересен лишь в приложении к решению конкретной медицинской проблемы. Если это лекарство расширяет возможности терапии за счет повышения эффективности или снижения риска развития осложнений, определяет новый подход при тяжелой патологии, существенно облегчает работу врача, тогда его появление становится ярким, актуальным событием, важным не только для медицинской практики, но и для общества в целом.

Именно так можно оценить появление в 1996 г. на российском фармакологическом рынке мелоксикама (мовалис), революционного по тем временам представителя большого семейства нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В конце прошлого столетия мовалис оказался наиболее совершенным инструментом лечения боли, борьба с которой относится к числу первоочередных и наиболее важных задач для врача любой медицинской специальности [1, 2].

Боль — глобальная медицинская проблема; это основное проявление многих распространенных заболеваний человека, вызывающих тяжелые страдания, временную и стойкую потерю трудоспособности у сотен миллионов жителей Земли. Постоянная боль способствует прогрессированию сочетанной патологии сердечно-сосудистой системы (ССС) и повышает риск развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений (ССО); тем самым она не только ухудшает качество жизни, но и серьезно сокращает ее продолжительность [3—5].

Наиболее частой причиной появления боли в современной популяции являются ревматические заболевания — остеоартрит (ОА), неспецифическая боль в спине (НБС), ревматические заболевания околосуставных мягких тканей [6—8]. Появление болевых ощущений при этой патологии представляет собой сложный процесс, который включает такие элементы, как активация ноцицепторов под воздействием алгогенов, местная воспалительная реакция, мышечный гипертонус, биомеханические нарушения, периферическая и центральная сенситизация [4, 5]. Поэтому современная обезболивающая терапия основывается на комплексном подходе, при котором каждое звено патогенеза боли рассматривается как перспективная «мишень» для фармакологического вмешательства [9, 10]. В связи с ключевой ролью воспаления в развитии боли важнейшее значение для ее успешного контроля придается использованию препаратов, оказывающим противовоспалительный эффект. В этом случае основную позицию, несомненно, занимают, НПВП [5, 11, 12].

История синтетических НПВП отсчитывает уже второе столетие: первым их представителем следует считать феназон (антипирин), дебютировавший в 1884 г., за 14 лет до появления на фармакологическом рынке аспирина [13]. С тех пор НПВП уверенно лидируют среди анальгетических средств, и повсеместно используются во всех областях медицины, в которых имеется необходимость контроля боли. Однако, несмотря на длительную эволюцию, НПВП так и не избавились от своего важнейшего недостатка, который обнаружился в самые первые годы их клинического применения, — негативного влияния на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) [13—15]. И в настоящее время, как и сто лет назад, назначающий НПВП врач всегда «балансирует» между их эффективностью и риском развития тяжелых осложнений. Причем, к сожалению, проблемы безопасности НПВП не ограничиваются только патологией ЖКТ; не меньшее значение придается осложнениям в виде негативного влияния на ССС и почки [11, 15, 16].

Вся история развития НПВП представляет попытки улучшить эти препараты, снизив частоту побочных эффектов без ущерба для их обезболивающего и противовоспалительного потенциала. Поиск идеального НПВП («безопасного аспирина») привел к созданию множества препаратов, составивших исключительное разнообразие этого фармакологического класса. Так, за относительно короткий промежуток времени с конца 60-х по начало 70-х годов прошлого века, в клиническую практику вошли индометацин, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, пироксикам и ряд других, менее известных российским врачам препаратов; наконец, появился «золотой стандарт» этого класса — диклофенак. К середине 90-х годов прошлого века в клинической практике использовалось более 20 различных НПВП. Но, к сожалению, ни один из них не удовлетворял в полной мере ожидания врачей и пациентов; они были удобнее аспирина, но не более безопасны. Весьма показательно, что именно в годы «расцвета» производства этих препаратов проблема ассоциированных с НПВП осложнений в виде негативного влияния на ЖКТ стала рассматриваться как «глобальная эпидемия» [13].

Ситуация изменилась коренным образом после открытия изомеров циклооксигеназы (ЦОГ) и созданию новой концепции безопасного НПВП, представляющего селективный ингибитор ЦОГ-2. Как известно, этот фермент, ответственный за синтез простагландинов (ПГ) — важнейших медиаторов боли и воспаления в области повреждения тканей, является главной фармакологической целью для всех НПВП. Однако «традиционные» НПВП (неселективные ЦОГ-2 ингибиторы, неселективные НПВП — н-НПВП) действуют неизбирательно, подавляя вместе с «плохой» ЦОГ-2 и ее биохимическую родственницу ЦОГ-1, структурный фермент, отвечающий за синтез ПГ в слизистой оболочке (СО) ЖКТ. При этом ПГ играют защитную роль, определяя устойчивость СО к внешним агрессивным факторам, таким как кислота желудочного сока. Поэтому подавление ЦОГ-1 и снижение концентрации гастропротективных ПГ неизбежно сопровождается повышением риска пептического повреждения СО с развитием эрозий, язв и кровотечения [2, 12, 17].

Концепция избирательного воздействия на ЦОГ-2 воплощена в жизнь фармакологами компании ″Boehrenher Ingelhaim: так был создан мелоксикам, вышедший в свет в 1994 г. под брендом Mobic® и представленный как первый в мире селективный ингибитор ЦОГ-2 [2, 18, 19]. Важно отметить, что серьезную помощь в продвижении мелоксикама оказал легендарный ученый Джон Вейн — нобелевский лауреат, открывший механизм действия НПВП [20].

Появление фармакологической новинки было встречено медицинской общественностью с огромным энтузиазмом. Причина этого совершенно очевидна, — мелоксикам существенно расширял возможности применения НПВП. Если раньше, назначая препараты этого ряда, лечащий врач затрачивал львиную долю своих усилий на контроле осложнений, то теперь он мог сосредоточиться на достижении наилучшего терапевтического результата. Недаром одним из главных направлений использования мелоксикама стало длительное лечение ОА — заболевания, характеризующегося частым сочетанием многих патологий (а, следовательно, высоким риском лекарственных осложнений) [1, 18, 21].

Доказательство клинических достоинств нового препарата основывалось на результатах рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и наблюдательных работ, масштаб которых представлялся ранее совершенно немыслимым. Так, общее число больных, вовлеченных в классические РКИ MELISSA и SELECT (сравнение мелоксикама с диклофенаком и пироксикамом) составило почти 18 тыс. [22, 23]. В открытом германском исследовании F. Degner и соавт. [24] эффективность и безопасность мелоксикама сравнивалась с н-НПВП у 4526 больных, получавших терапию до 6 мес. В более поздней работе H. Zeidler и соавт. [25] приняли участие 2155 врачей, использовавших мелоксикам у 13 307 больных. Британские ученые D. Layton и соавт. [26] основывали свои выводы об относительной безопасности мелоксикама на результатах его применения более чем у 19 тыс. больных в клинической практике своей страны. И это только часть клинических исследований нового препарата, которые представлены медицинской общественности в конце XX — начале XXI века.

Проведенные работы однозначно подтвердили низкий риск развития желудочно-кишечных осложнений при использовании мелоксикама. В частности, это четко показал метаанализа 12 РКИ, в которых мелоксикам сравнивался с диклофенаком, пироксикамом и напроксеном у больных ОА, ревматоидным артритом (РА) и дорсалгией [27]. Новый препарат проявил существенно лучшую переносимость, чем н-НПВП. Так, отношение шансов (ОШ) развития всех желудочно-кишечных осложнений при использовании мелоксикама составило 0,64 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,59 до 0,69), диспепсии — 0,73 (при 95% ДИ от 0,64 до 0,84), для симптоматических язв, кровотечения и перфораций — 0,52 (при 95% ДИ от 0,28 до 0,96), отмены терапии из-за всех перечисленных побочных эффектов — 0,59 (при 95% ДИ от 0,52 до 0,67).

К окончанию XX века мелоксикам прошел серьезную (и полностью успешную!) проверку при различных заболеваниях и патологических состояниях — при ОА, РА, анкилозирующем спондилите (АС), НБС, в хирургической и травматологической практике и т. д. Практически во всех исследованиях мелоксикам не уступал другим НПВП по своей эффективности и превосходил их по безо-пасности в отношении развития патологии ЖКТ [28—33].

Важно отметить, что, помимо низкого риска развития побочных реакций пищеварительной системы, мелоксикам также оказался достаточно безопасен в отношении ССС и почек. Это подтверждает работа [34] — метаанализ 19 исследований (3 РКИ, 4 когортных и 12 случай—контроль), в которых сравнивалась частота развития инфаркта миокарда (ИМ), ишемического инсульта и тромбоэмболии легочной артерии, а также ренальных осложнений на фоне приема мелоксикама и 7 других НПВП — рофекоксиба, целекоксиба, ибупрофена, напроксена, диклофенака, индометацина и этодолака. Общее число больных в использованных для анализа исследованиях составило 131 755. Согласно полученным данным суммарное ОШ развития ССО и нарушения функции почек при приеме мелоксикама составило 1,14 (при 95% ДИ от 1,04 до 1,25): меньше, чем для целекоксиба (1,27) и особенно диклофенака (1,47) (рис. 1). Не выявлено различия по частоте развития осложнений при использовании мелоксикама в дозе 7,5 и 15 мг в отличие от других НПВП, которые четко демонстрировали зависимость риска развития осложнений от используемой дозы.

Мелоксикам уже как мовалис, пришел в Россию на волне мирового успеха, и встретил здесь самый радушный прием. Несомненно, что российские врачи в тот период остро нуждались в действенном и главное безопасном средстве для проведения анальгетической терапии [1, 2]. Новый препарат, обладающий доказанной эффективностью и хорошей переносимостью, очень быстро завоевал доверие врачей и пациентов, став одним из наиболее востребованных НПВП в нашей стране. Важным преимуществом мовалиса явилось наличие полной «линейки» лекарственных форм, что существенно облегчает индивидуальный выбор схемы лечения: стандартных таблеток 7,5 и 15 мг, раствора для внутримышечного введения и ректальных суппозиториев, а также появившейся недавно суспензии для приема внутрь. С 1997 по начало 2016 г. в России реализовано 47 млн 976 тыс. упаковок мовалиса. Благодаря этому препарату удалось облегчить страдания многим миллионам наших сограждан [35].

Российские ученые внесли серьезный вклад в изучение терапевтических достоинств мелоксикама, проведя широкую серию собственных клинических испытаний его эффективности и безопасности. Такая работа несмотря на огромный объем исследований, проведенных нашими западными коллегами, представляется совершенно необходимой, так как лечение любого заболевания (а значит и практика использования лекарственных средств) всегда имеет определенные национальные особенности.

Мы провели анализ результатов российских исследований оригинального мелоксикама. С этой целью мы использовали электронную базу данных научной медицинской библиотеки eLIBRARY.ru, поисковую систему Google.ru, а также ссылки, любезно предоставленные фирмой ″Boehringer ingelheim″. К сожалению, при выполнении данного поиска возникли проблемы, связанные с недостаточно полным доступом ко многим русскоязычным научным источникам. Тем не менее нами собрана информация о 29 исследованиях эффективности и безопасности мовалиса, выполненных в нашей стране за последние 20 лет (табл. 1).

Основной объем работ связан с лечением ревматических заболеваний: ОА (6 исследований) и боли в спине, включая люмбоишалгию (11 исследований). Два исследования описывают применение мовалиса при ОА в сочетании с РА, а также только при РА, по одному исследованию приходится на терапию АС, периферических спондилоартритов (СпА), боли в плече и кокцигодинии. Еще 5 исследований демонстрируют эффективность и безопасность мелоксикама у больных с неревматологической патологией. Так, 2 из них посвящены применению этого препарата для купирования боли после ортопедических хирургических вмешательств, и по одному — при болях, связанных с гинекологической патологией, при первичной дисменорее и хроническом простатите [36—64].

Участниками этой работы стали 3736 больных, из которых 3388 получали мелоксикам 7,5—15 мг/сут, а 348 составили активный или пассивный контроль (препаратами, использованными для активного контроля, являлись ациклофенак, диклофенак, кеторолак, кетопрофен, пироксикам, парацетамол, глюкозамин и хондроитина сульфат). Все исследования носили открытый характер, и большинство из них не предусматривали наличия контрольной группы. Продолжительность лечения в основном не превышала 4 нед. Лишь в 2 работах оценивали длительное действие этого препарата. Это исследование, выполненное под руководством Е.С. Цветковой [38], в котором изучалось влияние мовалиса на прогрессирование ОА в течение 18 мес, и исследование Е.С. Жолобовой и соавт. [64], в котором этот препарат применялся в педиатрической практике на протяжении 6—12 мес.

К сожалению, поскольку план проведения работ существенно различался и были использованы различные методы оценки эффективности, провести полноценный метаанализ всей массы полученных данных не представляется возможным. Тем не менее можно заключить, что все исследования демонстрировали высокую эффективность мовалиса. Во всех без исключения работах после курса терапии отмечено статистически значимое уменьшение выраженности боли, при этом «отличная» и «хорошая» оценка результатам лечения дана более чем 75% пациентов и врачей.

Помимо прямого обезболивающего действия применение мелоксикама оказывало и отдаленные позитивные эффекты. Так, в работе Е.С. Цветковой и соавт. [38] показано, что длительное использование этого препарата в отличие от парацетамола способствовало замедлению прогрессирования О.А. Это подтверждено при использовании комплекса методов инструментальной диагностики: рентгенографии, ультразвукового исследования магнитно-резонансной тосографии и артроскопии. По сути результаты применения мелоксикама соответствовали эффекту классических «хондропротекторов» — глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата, которые также изучались в данном исследовании.

В крупном исследовании В.В. Алексеева [52] показано, что активная анальгетическая терапия, базирующаяся на «ступенчатом» применении мелоксикама (сначала внутримышечное введение, затем пероральное), не только эффективно купировала боль при люмбоишалгии, но и способствовала снижению частоты рецидивов этой патологии при длительном наблюдении.

Среди многочисленных исследований следует выделить работу В.А. Широкова [56], который использовал мелоксикам для лечения люмбоишалгии по оригинальной методике — путем локального введения этого препарата в «триггерные точки». Хотя в итоге эффективность данного метода не подтверждена (статистически значимые различия между действием локальных инъекций и внутримышечного введения не получено), поиск новых путей терапии распространенной и тяжелой патологии вызывает большой интерес. Следует отметить, что аналогичный подход — перирадикулярные локальные инъекции мелоксикама, позднее использован итальянскими исследователями B. Borghi и соавт. [65], высоко оценившими полученные результаты.

Все российские исследования показали превосходную переносимость мелоксикама. Так, число НР при лечении этим препаратом составило от 0 до 14% (в среднем 6,4±7,1%), при этом не зафиксировано ни одного эпизода тяжелых, угрожающих жизни осложнений. При использовании в качестве контроля других НПВП число НР составляло от 28 до 35% (в среднем 30,5±18,2%). Число отмен из-за НР (преимущественно аллергические реакции и диспепсия) составило в группах мелоксикама 0—2,5% (в среднем 1,1±2,7%), в контрольных группах НПВП — от 0 до 10% (в среднем 2,6±5,4%) (рис. 2).

Конечно, открытый характер российских исследований в определенной степени снижает доказательность полученных в них результатов. Однако то, что представители многих медицинских специальностей, работавшие в различных клинических центрах, получили в целом однозначно позитивные результаты, четко подтверждает наличие у мелоксикама несомненных терапевтических достоинств.

В целом российские данные о низкой частоте НР при использовании мелоксикама вполне соответствуют результатам РКИ MELISSA и SELECT, а также открытым клиническим испытаниям, проведенным германскими учеными.

Ценную информацию о реальном профиле безопасности мелоксикама показывают российские наблюдательные и ретроспективные исследования [66—68]. Так, очень важные данные получены в работе И.Б. Беляевой и соавт. [66], сравнивших влияние мелоксикама и диклофенака на состояние ССС у 156 больных РА и ОА, страдавших ИБС. Правда, в настоящее время на фоне общей настороженности медицинского сообщества в отношении ССО, многомесячное применение НПВП у пациентов с очень высоким риском развития ССО представляется совершенно немыслимым. Однако эта работа отражала еще недавнюю клиническую практику нашей страны. И тем более ценны полученные результаты, свидетельствующие о низкой частоте приступов стенокардии и развития аритмии на фоне приема мелоксикама в сравнении с диклофенаком.

Работа А.Е. Каратеева [67], представляющая ретроспективный анализ результатов эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) у больных, принимавших мелоксикам и диклофенак, призвана заполнить пробел в изучении нового препарата. Ведь исследования, основанные на эндоскопической оценке состояния верхних отделов ЖКТ, считаются стандартом изучения безопасности НПВП. В частности, такие работы хорошо известны для селективных ЦОГ-2 ингибиторов из класса коксибов, появившихся на фармакологическом рынке несколько позже мелоксикама. Однако специальных «эндоскопических» исследований мелоксикама очень немного.

В ходе обсуждаемого исследования проведена оценка частоты развития язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК) у ревматологических пациентов, находившихся в 2002—2005 гг. на стационарном лечении в клинике ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой и прошедших ЭГДС по общим показаниям. Исследуемые группы составили 425 больных, получавших мелоксикам, и 2428 больных, принимавших диклофенак. На фоне приема мелоксикама появление патологии ЖКТ отмечалось почти в 2 раза реже, в том числе у лиц с таким фактором риска, как язвенный анамнез (рис. 3) [67].

В нашей стране проведено небольшое исследование, в котором сравнивалось влияния мовалиса и диклофенака на состояние тонкой кишки у 15 больных АС с использованием метода видеокапсульной эндоскопии. Согласно полученным результатам, те или иные изменения СО тонкой кишки — наличие воспаления, геморрагий, эрозий или язв, выявлялись с одинаковой частотой на фоне приема мелоксикама 15 мг/сут или диклофенака 100—200 мг/сут: 71,4 и 75% соответственно. Однако среднее число эрозий оказалось недостоверно меньшим у получавших мовалис: 6,2±4,7 и 9,4±7,3 соответственно [69].

Очень интересно сопоставить количество использованного мелоксикама и число спонтанных сообщений о НР, которые могут быть связаны с его применением. Как известно, информация об осложнениях, возникших на фоне приема того или иного лекарственного препарата, должна тщательно фиксироваться лечащими врачами в медицинской документации, а описание каждого подобного случая нужно направлять в Росздравнадзор. Данная система весьма несовершенна — к сожалению, многие российские врачи, загруженные повседневной работой, игнорируют эту процедуру. Тем не менее анализ спонтанных сообщений об НР позволяет в определенной мере представить масштаб проблемы лекарственных осложнений и оценить их спектр.

Так, с декабря 2008 г. по июль 2015 г. (т.е. за 7 лет), Росздравнадзор зарегистрировал 120 сообщений о НР, которые возникли в период приема мовалиса (информация предоставлена фирмой «Boehrenher Ingelhaim»). Большинство из них представлены аллергическими реакциями или осложнениями ЖКТ (табл. 2). Три из них привели к летальному исходу: его причиной стали лекарственный гепатит, острая почечная недостаточность и анафилактический шок. Следует отметить, что во всех 3 случаях больные, помимо мелоксикама, получали одновременно другие препараты — в первом комбинацию диклофенака и кетопрофена (!), во втором — кеторолак, в третьем — инъекционную форму толперизона. Очевидно, что в этой ситуации «вина» мелоксикама может представляться как минимум сомнительной.

Важно отметить, что в спектре НР практически отсутствуют сообщения о негативном действии мовалиса на ССС (лишь 1 случай АГ).

При этом к НР мелоксикама отнесены также сообщения о его неэффективности (23 эпизода), хотя формально это не является осложнением лечения. Тем более что отсутствие ожидаемого терапевтического результата при использовании того или иного препарата может определяться не его фармакологическими свойствами, а особенностями клинического случая.

За период с 2008 по 2015 г. реализовано более 30 млн упаковок мовалиса. Мы не имеем точной информации, сколько именно больных пролечено этим препаратом. Однако, учитывая, что большинство «потребителей» НПВП — пациенты, страдающие ОА и НБС, можно предположить, что продолжительность лечения не превышала 2—4 нед. Соответственно в среднем на курс лечения затрачено 2—3 упаковки препарата. По самым приблизительным расчетам, число пациентов, пролеченных мовалисом за это время, могло составлять около 10 млн. Тогда 1 зафиксированное сообщение о НР приходится на 83 тыс. пролеченных больных (!) — ничтожная частота, четко указывающая на превосходную переносимость мелоксикама в клинической практике России.

Отражением значительной роли, которую играет мелоксикам в отечественной медицинской практике, является однозначно позитивное мнение ведущих российских экспертов, высказанное в многочисленных обзорных работах [70—74].

В заключении следует отметить, что за минувшие 20 лет мелоксикам приобрел в России репутацию надежного и достаточно безопасного препарата, который может с успехом применятся как для купирования острой боли например, при травмах или острой НБС, так и для длительного контроля неприятных симптомов при хронических заболеваниях суставов и позвоночника. Эта репутация базируется на огромном опыте использования данного препарата в клинической практике (как отмечено ранее, мелоксикам получали миллионы жителей нашей страны), а также позитивных результатах многочисленные исследований, проведенных российскими учеными.

Конечно, два десятилетия — большой срок, и в медицинской практике многое изменилось. За это время появились многие новые НПВП, в том числе высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы). Однако ни один из новых препаратов не может считаться идеальным — достаточно вспомнить печальной памяти «кризис коксибов», столь эмоционально воспринятый медицинским сообществом. Поэтому мелоксикам нисколько не потерял своей актуальности и сохраняет позицию одного из наиболее широко применяемых в мире представителей группы НПВП. И хотя на российском фармакологическом рынке появились многочисленные генерики этого препарата (хорошие вещи всегда пытаются копировать), большинство российских врачей сохраняют верность оригинальному мелоксикаму, доверяя качеству и репутации препарата, пришедшего к нам 20 лет назад под именем Мовалис.

Конфликт интересов отсутствует.