Латентный аутоиммунный диабет взрослых: информативность аутоантител

AутоАТ - аутоантитела

СД - сахарный диабет

СД-1 - СД 1-го типа

СД-2 - СД 2-го типа

GADA - аутоАТ к глутаматдекарбоксилазе

IA-2A - aутоАТ к тирозинфосфатазе

IAA - аутоАТ к инсулину

ICA - аутоАТ к островковым клеткам

LADA - латентный аутоиммунный диабет взрослых

ZnT8A - аутоАТ к транспортеру цинка

Латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA) - медленно-прогрессирующая форма аутоиммунного сахарного диабета (СД), в клинической картине и патогенезе которого принимают участие механизмы, характерные для СД как 1-го (СД-1), так и 2-го (СД-2) типов [1, 2]. Термином LADA часто описывают состояние пациентов с клинической картиной СД-2 в дебюте заболевания, более медленным, чем при классическом СД-1, развитием дисфункции β-клеток и наличием положительных аутоантител (аутоАТ) к компонентам β-клеток [3]. Для диагностики LADA используются следующие критерии: положительные аутоАТ к глутаматдекарбоксилазе (или к другим компонентам островковых клеток), отсутствие потребности в экзогенном инсулине на протяжении по крайней мере 6 мес после постановки диагноза, возраст дебюта 30-35 лет и старше [4].

Часто такой вариант течения СД, как LADA, вовремя не диагностируется. Из-за постепенного развития метаболических нарушений врач расценивает пациента, как больного СД-2, не определяя при этом аутоАТ к компонентам β-клеток. Если LADA все же предположен, то, как правило, диагностика включает определение аутоАТ к глутаматдекарбоксилазе (GADA) и островковым клеткам (ICA). АутоАТ к тирозинфосфатазе (IA-2A) и инсулину (IAA) определяют реже. В большинстве случаев аутоАТ к транспортеру цинка (ZnT8A) не определяют вовсе. Между тем ZnT8A специфичны при аутоиммунном СД, каким является и LADA [5].

Исследование частоты выявления аутоАТ при LADA в Российской Федерации вызывает большой интерес, поскольку имеются данные о различной их распространенности в зависимости от ряда факторов, к которым относится принадлежность к конкретной этнической группе. Полученные результаты позволят выявить диагностическую значимость и информативность как отдельных видов аутоАТ, так и их комбинаций, позволят разработать диагностическую концепцию, способствующую своевременному выявлению новых случаев LADA.

Целью нашего исследования являлось изучение распространенности аутоАТ, ассоциированных с развитием СД-1 при LADA в Российской Федерации.

В исследование включили 96 пациентов (46 женщин и 50 мужчин) с LADA. Диагноз LADA устанавливали у пациентов с дебютом заболевания в возрасте старше 30 лет; постепенным началом; наличием по крайней мере одного вида положительных аутоАТ, ассоциированного с СД-1; отсутствием кетонурии в дебюте; нормальными уровнями базальной концентрации С-пептида. Медиана возраста пациентов на момент установления диагноза составила 34 (31,0; 42,0) года.

В исследование включали пациентов с длительностью заболевания до 5 лет: 51 человек - с длительностью до 1 года, 45 - от 1 года до 5 лет.

Всем пациентам проведено иммунологическое исследование, включавшее определение аутоАТ к цитоплазматическим структурам: ICA, GADA, IA-2A, ZnT8A, IAA. Количественное определение антител осуществляли твердофазным иммуноферментным методом ELISA (Medizymanti-IA2, Medipan; Isletest- GADELISA, Biomerica; Isletest- ICAELISA, Biomerica; Medizymanti-ZnT8, Medipan; Medizymanti-InsulinELISA, ORGENTEC).

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «Эндокринологический научный центр». Все пациенты подписали информированное согласие.

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием прикладных программ Statistica («StatSoftInc». США, версия 8.0). Описательные статистические данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха Me (25-й процентиль; 75-й процентиль) и массовой доли (%).

У всех обследованных пациентов выявлены положительные аутоАТ, однако их распространенность и сочетания были различными. Превалировали аутоАТ GADA - у 59 (61,5%). ICA выявлены у 23 (24%) человек, IA-2A - у 55 (57,3%), IAA - у 8 (8,3%), все в различных комбинациях. АутоАТ ZnT8A обнаружены у 50 (52,1%) обследованных с LADA. Изолированно ZnT8A выявлены у 5 (5,2%) больных, у которых другие аутоАТ не обнаружены. Все изучаемые аутоАТ встречались в комбинациях чаще, чем изолированно (табл. 1).

Комбинации аутоАТ обнаружены у 68,8% обследованных (табл. 2). Комбинации из 2 аутоАТ наблюдались в 38,5% случаев, из 2 - в 27,1%, из 4 - в 2,1%. Комбинация из всех 5 исследуемых аутоАТ выявлена только у 1 (1,04%) пациента. Чаще всего наблюдалась комбинация из следующих аутоАТ: GADA+IA-2A+ZnT8A - у 14,6% обследованных. В комбинациях из 4 аутоАТ обнаружены ZnT8A и GADA.

Для диагностики LADA, как правило, определяют GADA, реже - IA-2A, ICA и IАA. Совсем недавно в мировой литературе ZnT8A стали рассматривать как перспективный маркер аутоиммунной деструкции β-клеток. ZnT8A обнаружены благодаря работам J. Wenzlau и соавт. [6]. Авторы обследовали 223 пациентов с впервые выявленным СД-1, у 62,3% из них в дебюте обнаружены антитела к ZnT8. Впоследствии их распространенность стали изучать и при LADA.

Как известно, распространенность различных видов аутоАТ при аутоиммунном СД довольно сильно различается в разных этнических группах, в отдельных регионах. Распространенность аутоАТ зависит также от возраста дебюта заболевания. В частности, по данным литературы, IAA чаще встречаются у детей и значительно реже во взрослом возрасте, в то время как GADA наиболее часто определяются при аутоиммунном СД с поздним дебютом [7, 8].

В европейском исследовании Action LADA 7, изучающем распространенность LADA в странах Европы, у 598 (9,7%) из 6156 обследованных пациентов в возрасте от 30 до 70 лет с длительностью СД до 5 лет обнаружены положительные аутоАТ. При этом у 541 (8,8%) из 6156 обнаружены GADA, что составляет 90,5% всех пациентов с положительными аутоАТ, в то время как IA-2A и ZnT8A идентифицированы у 18-24% [9].

В исследовании, проведенном в Китае (LADA China 5), среди 2388 взрослых пациентов с впервые выявленным СД, не получающих инсулинотерапию, у 206 (8,6%) имелись положительные аутоАТ и состояние расценено как LADA. Среди аутоАТ GADA также превалировали, но составили только 67%. У 33% пациентов с LADA идентифицированы также другие аутоАТ, включающие IA-2A, ZnT8A, IAA, с большей частотой, чем в Европе. У 177 (85,9%) из 206 обследованных имелись аутоАТ одного вида [10].

В итальянском исследовании NIRAD 4 (Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes) из 4250 взрослых участников с СД длительностью до 5 лет, не получающих инсулинотерапию у 193 (4,5%) выявлены положительные аутоАТ GADA или IA-2A. Из них у 191 обнаружены положительные GADA, у 39 - IA-2A, у 18,6% - ZnT8A [11].

Целью еще одного исследования являлась оценка распространенности ZnT8A у пациентов с медленно прогрессирующим аутоиммунным СД в популяции аргентинцев. Из 271 пациента, первоначально классифицированного как больные СД-2, у 60 (22,1%) имелся как минимум один вид аутоАТ, ассоциированный с СД-1, у 7 (2,6%) из 271 - IAA, у 34 (12,5%) - GADA, у 9 (3,3%) - IA-2A, у 29 (10,7%) - ZT8A. Таким образом, из 60 пациентов у 56,6% имелись GADA, у 48,3% - ZnT8A[12].

В недавнем исследовании, проведенном в Италии, из 210 пациентов с LADA у 68 (32,4%) обнаружены ZnT8A, у 44 (20,9%) - IA-2A [7].

Очевидно, что в большинстве приведенных исследований при LADA превалировали GADA. В нашем исследовании GADA также встречались несколько чаще (61,5%), чем другие виды аутоАТ.

Кроме того, в нашей работе в отличие от большинства приведенных исследований, аутоАТ изолированно наблюдались реже, чем в комбинациях. Это, вероятнее всего, связано с тем, что в большинстве работ определялись 1-2 вида аутоАТ, ассоциированных с СД-1. Определение 5 видов аутоАТ, как в нашей работе, повышает вероятность обнаружения их комбинаций, а также диагностические возможности.

IAA нами выявлены в 8,3% случаев; это подтверждает предположения о том, что эти антитела больше характерны для СД-1 с дебютом в детском возрасте и реже встречаются при LADA. Кроме того, в нашей работе они не встречались изолированно ни у одного пациента.

ZnT8A обнаружены у 52,1% обследованных. Следует отметить, что в 5,2% они определялись изолированно. IA-2A выявлены у 57,3% пациентов, что превышает частоту их обнаружение в большинстве европейских исследований. В нашем исследовании чаще всего - у 14, 6% обследованных наблюдалась комбинация из следующих аутоАТ: GADA+IA-2A+ZnT8A.

Таким образом, в популяции россиян при LADA наиболее часто встречаются GADA, IA-2A и ZnT8. Определение только GADA в диагностических целях недостаточно, так как они обнаруживаются лишь у 61,5% пациентов. IA-2A и ZnT8A, встречающиеся у 57,3 и 52,1% пациентов соответственно, также являются важными диагностическими маркерами LADA. ICA встречаются значительно реже и наряду с IAA могут быть дополнительными маркерами LADA.

Конфликт интересов отсутствует.