БЖ - бандажирование желудка

БО - бариатрические операции

БПШ - билиопанкреатическое шунтирование

ГИП - глюкозозависимый инсулинотропный полипептид

ГПП-1 - глюкагонодобный пептид 1-го типа

ГШ - гастрошунтирование

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

МТ - масса тела

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ОТ - окружность талии

ПО - патологическое (морбидное) ожирение

ПССП - пероральные сахароснижающие препараты

ПТТГ - пероральный тест на толерантность к глюкозе

СД-2 - сахарный диабет 2-го типа

ТСЗ - тест со стандартным завтраком

AUC (area under a curve) - площадь под кривыми

HbA_1c - гликированный гемоглобин

При патологическом (морбидном) ожирении (ПО) сахарный диабет 2-го типа (СД-2) выявляется в 20-30% случаев, а частота пограничных нарушений углеводного обмена, таких как нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) и нарушенный уровень глюкозы крови натощак, достигает 25-50% [1-3].

В последние десятилетия отмечено, что бариатрические операции (БО), выполняемые при ПО, часто приводят к существенному улучшению показателей углеводного обмена. Улучшение или нормализация показателей углеводного обмена отмечаются у 80-100% больных, нередко уже спустя несколько суток после гастрошунтирования (ГШ) или билиопанкреатического шунтирования (БПШ), т. е. задолго до клинически значимого снижения массы тела (МТ) [4, 5]. Напротив, после рестриктивных вмешательств, таких как бандажирование желудка (БЖ), снижение уровня глюкозы крови является прямым следствием снижения МТ [6]. Метаанализ, включивший в общей сложности 135 тыс. пациентов, перенесших БО, продемонстрировал полную ремиссию СД-2 у 78,1% из них [7]. При этом после БПШ и ГШ наблюдалось более выраженное, чем у больных, перенесших БЖ, снижение уровня глюкозы крови. Это послужило поводом для изучения механизмов положительного влияния шунтирующих БО, в том числе БПШ, на обмен глюкозы, липидов и продукцию инкретинов у пациентов с ожирением и СД-2.

Как известно, в основе действия мальабсорбтивных и комбинированных БО лежит шунтирование различных отделов тонкой кишки, уменьшающее абсорбцию пищи. При БПШ из пассажа пищи выключается большая часть желудка, двенадцатиперстная и практически вся тощая кишка. Однако до сих пор до конца не изучены механизмы положительного влияния БО на параметры метаболического контроля. Предполагается, что выраженный метаболический эффект БПШ может быть обусловлен следующими факторами: [8].

- форсированным переходом в послеоперационном периоде на сверхнизкокалорийную диету;

- исключением двенадцатиперстной кишки из контакта с пищевой массой, что приводит к ингибированию диабетогенных веществ, так называемых антиинкретинов, высвобождающихся в проксимальной части тонкой кишки в ответ на поступление в нее пищи и противодействующих продукции или действию инсулина;

- ускоренным поступлением пищи в дистальную часть тонкой кишки, что способствует быстрому высвобождению вещества, так называемого инкретина, обладающего антидиабетогенными свойствами;

- изменением взаимодействия кишечных пептидов, обладающих свойствами инкретинов и антиинкретинов (глюкагонодобный пептид 1-го типа - ГПП-1, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид - ГИП, глюкагона);

- постепенным уменьшением висцеральной жировой массы;

- селективной мальабсорбцией жиров и сложных углеводов за счет позднего включения в пищеварение желчи и панкреатических ферментов. Это способствует снижению концентрации свободных жирных кислот в системе воротной вены и соответственно уменьшению инсулинорезистентности (ИР), что является важнейшим фактором, способствующим улучшению течения СД-2.

Основным эффектом инкретинов - кишечных пептидов, вырабатывающихся в ответ на прием пищи, является стимуляция глюкозозависимой секреции инсулина. «Инкретиновый эффект» снижен у пациентов с ожирением, НТГ и СД-2 и является одним из патофизиологических механизмов, приводящих к неадекватной секреции инсулина [4, 5, 8]. У здоровых людей почти 70% секреции инсулина после приема пищи обусловлено эффектом инкретинов, у больных СД-2 - лишь 40% [9-11].

По мнению большинства исследователей, при СД-2 наблюдается снижение секреции ГПП-1 на 20-30% при сохранении в целом его инсулиностимулирующего действия [11]. В отношении концентрации ГИП у больных СД-2 результаты исследований противоречивы: некоторые авторы не выявили различий по уровню ГИП по сравнению со здоровыми лицами [12], другие отмечали повышение секреции ГИП [13, 14], ряд авторов - ее снижение [15]. В то же время мнения об уменьшении инсулинотропного эффекта ГИП при СД-2 придерживаются большинство исследователей. Однако, несмотря на все имеющиеся в настоящее время противоречия, большинство исследователей подтверждают клинически значимую роль инкретинов, особенно ГПП-1, в улучшении метаболического контроля у пациентов с ожирением и СД-2 после шунтирующих БО.

Поскольку в настоящее время окончательно не определен потенциал направленного на изменение продукции инкретинов действия шунтирующих БО, в частности БПШ, у пациентов с ожирением и СД-2, изучение механизмов, лежащих в основе их положительного влияния на обмен глюкозы и продукцию инкретинов на разных этапах реабилитации, представляет собой актуальную задачу.

Цель исследования: оценить показатели углеводного обмена и продукцию инкретинов у пациентов, перенесших БПШ по поводу ПО, в раннем и отдаленном послеоперационном периоде.

Структура исследования. Проведенное исследование состояло из 2 частей:

1. Проспективное исследование по изучению секреции гормонов инкретинового ряда и показателей углеводного обмена у больных ПО и СД-2 до хирургического вмешательства и в раннем послеоперационном периоде.

2. Ретроспективное исследование по оценке продукции инкретинов и особенностей углеводного обмена у пациентов, перенесших БПШ более 2 лет назад.

В проспективную часть исследования включили 22 пациентов - 13 (59%) женщин и 9 (41%) мужчин в возрасте от 21 года до 59 лет, в среднем 44 [38,0; 55,0] года с ИМТ от 35,8 до 68,4 кг/м² (50,1 [41,3; 53,8]) и СД-2: 7 (32%) больных на диетотерапии, 15 (68%) получали терапию пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП). Продолжительность СД-2 до операции составила от впервые выявленного до 15 лет, в целом по группе 2 (0; 6,0) года. В качестве ПССП пациенты получали производные сульфонилмочевины, бигуаниды, глиниды и ингибиторы α-глюкозидаз. Все пациенты обследованы до операции, через 3 нед и 3 мес после БПШ.

Обследование пациентов проводили в ФГБУ ЭНЦ Минздрава Р.Ф. (дир. - акад. И.И. Дедов) на базе отделения терапии с группой ожирения (зав. - д.м.н. проф. Е.А. Трошина). Хирургическое вмешательство в объеме БПШ в модификации Hess-Marceau проведено в многопрофильной клинике ЦЭЛТ руководителем службы «Хирургия ожирения» д.м.н. Ю.И. Яшковым.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании, проведение обследования и хирургического лечения. В исследование не включали пациентов с другими типами СД, находящихся на терапии инсулином или агонистами рецепторов ГПП-1 или ингибиторами ДПП-4; имеющих противопоказания к проведению хирургического лечения. Для исключения влияния принимаемых ПССП на уровень гормонов инкретинового ряда ПССП отменяли за 5 дней до лабораторного обследования. Контроль гликемии до операции и в день операции осуществляли (при необходимости) посредством инсулинотерапии, которую в послеоперационном периоде постепенно отменяли у всех пациентов.

В данной когорте пациентов определяли уровни глюкозы, инсулина (иммунореактивного инсулина - ИРИ), С-пептида, суммарного ГПП-1, суммарного ГИП и панкреатического глюкагона натощак (0-я минута) и через 30, 60 и 120 мин после стандартного завтрака. Стандартный завтрак включал сбалансированную смесь для энтерального питания Nutrison Energy (Nutricia Advanced Medical Nutrition, Netherlands), объемом 250 мл (375 ккал, 16% белков, 35% жиров и 49% углеводов), которую пациенты выпивали через трубочку. Тест со стандартным завтраком (ТСЗ) выбран вместо перорального теста на толерантность к глюкозе (ПТТГ) с 75 г глюкозы во избежание риска развития демпинг-синдрома после БПШ. Кроме того, определяли уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c).

В ретроспективной части исследования для оценки продукции инкретинов в отдаленном периоде после БПШ сформированы 2 группы пациентов - всего 45 человек (мужчины и женщины в возрасте от 25 до 65 лет без СД в анамнезе). В 1-ю группу (БПШ) вошли 23 пациента, перенесшие БПШ по поводу П.О. Длительность периода с момента проведения операции варьировала от 2,3 до 7,2 года, медиана 4,7 года, ИМТ пациентов 1-й группы до операции соответствовал ПО - 50,8 [46,5; 60,8] кг/м². Во 2-ю (контрольную) группу вошли 22 здоровых добровольца с нормальной М.Т. Пациенты обеих групп не различались по полу и возрасту (табл. 1).

В указанных группах в ходе проведения ПТТГ с 75 г глюкозы на 0, 30, 60 и 120-й минутах определяли уровни глюкозы, ИРИ, ГПП-1, ГИП и глюкагона в плазме крови.

Для оценки секреции гормонов инкретинового ряда после стандартного завтрака в первой части исследования и после приема 75 г глюкозы во второй части исследования выбраны данные временны́е отрезки, так как пик секреции ГПП-1 и ГИП приходится на 30-60-ю минуту после пищевой нагрузки [8, 11, 15]. В нашей работе определялись суммарные уровни гормонов инкретинового ряда, дающие представление о степени их секреции. Интактный уровень гормонов является маркером их активности в периферической циркуляции, но в связи с коротким периодом полураспада (1,5-2 мин у ГПП-1 и 5−7 мин у ГИП) и небольшого количества гормонов, достигающих системной циркуляции, определение активных фракций ГПП-1 и ГИП не представлялось целесообразным.

Лабораторная диагностика. Образцы крови брали из локтевой вены утром натощак (после 12 ч голодания) и в ходе нагрузочных тестов в вакуумные пробирки с инертным гелем. Полученные пробы крови центрифугировали при температуре 4 °C на скорости 3000 об/мин в течение 15-20 мин, затем пускали в работу (в клинико-диагностическую лабораторию ФГБУ ЭНЦ Минздрава РФ).

Уровень глюкозы в плазме определяли гексoкиназным методом на биохимическом анализаторе, HbA_1c методом жидкостной хроматографии высокого разрешения на анализаторе Д-10 («BioRad»), ИРИ в плазме крови методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа на автоматическом анализаторе Cobas 601 («Roche»).

В проспективной части исследования уровни суммарного ГПП-1, суммарного ГИП и панкреатического глюкагона определяли методом иммуноферментного анализа на диагностических наборах BioVendor, USCN и BioVendor соответственно. В ретроспективной части работы уровни ГПП-1, ГИП и глюкагона определяли с использованием коммерческих наборов GLP-1 EIA, GIP («Total») EIA, Glucagon EIA («Peninsula Laboratories LLC», CША).

Диагностику нарушений углеводного обмена проводили в соответствии с критериями ВОЗ (1999-2006 гг.). Концентрацию глюкозы в плазме ниже 2,8 ммоль/л расценивали как гипогликемию. Оценку уровня ИР проводили с помощью математической модели с вычислением индекса HOMA-IR (homeostasis model assessment of insulin resistance) по формуле: HOMA-IR=ИРИ (ед/л)·ГПН (ммоль/л)/22,5. Значения HOMA-IR <2,77 расценивали как нормальную чувствительность к инсулину (отсутствие ИР).

Расчет площади под кривыми (area under a curve - AUC) концентрации глюкозы, ИРИ, ГПП-1, ГИП и глюкагона производили по методу трапеции: 0,5·(у₁ + у₂)·(х₂ – х₁) + 0,5·(у₂ + у₃)·(х₃ – х₂) + 0,5·(у₃ + у₄)·(х₄ – х₃), где х - время (·1–4 - на 0, 30, 60 и 120-й минутах ПТТГ соответственно), y - показатель, исследуемый в ходе ПТТГ (y_1-4 - его значения на 0, 30, 60 и 120-й минутах соответственно).

Статистический анализ. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Statistika 8.0 («StatSoft, Inc.», США). Данные представлены в виде медианы, 25-го и 75-го процентилей. Для оценки достоверности различий между группами использованы критерий Крускала-Уоллиса для непрерывных переменных, критерий χ² и точный критерий Фишера для сравнения качественных признаков. Сравнение зависимых групп осуществляли с помощью непараметрического теста Вилкоксона. Оценку взаимосвязи изучаемых признаков выполняли с использованием метода ранговой корреляции Спирмена (r - коэффициент корреляции). Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05, значения 0,05≤р<0,1 оценивали как тенденцию к различию.

Продукция инкретинов и обмен глюкозы в раннем периоде после БПШ. Несмотря на незначительное уменьшение МТ и ОТ за первые 3 нед после БПШ, отмечено уменьшение уровня глюкозы в крови на 0, 30, 60 и 120-й минутах ТСЗ и соответственно AUC_{глюкозы}. По истечении 3 мес наблюдалось дальнейшее улучшение показателей углеводного обмена: нормализация в целом по группе уровня глюкозы в крови натощак до 5,2 (4,3; 6,0) ммоль/л (р=0,002) и значительное ее снижение на 30, 60 и 120-й минутах ТСЗ и соответственно AUC_{глюкозы} (табл. 2). Пиковые уровни глюкозы крови как до операции, так и на ранних сроках после нее наблюдались на 60-й минуте ТСЗ.

Через 3 мес после БПШ значительно увеличилось число больных с оптимальным [16] уровнем гликемического контроля: число пациентов, достигших целевого уровня глюкозы в крови натощак, увеличилось с 7 (32%) до 18 (82%; р=0,002); после приема пищи - с 5 (23%) до 18 (82%; р=0,0003); целевого уровня HbA_1c - с 8 (36%) до 18 (82%; р=0,003). По предложенным экспертами IDF [17] более строгим критериям оптимального метаболического контроля у пациентов с ожирением и СД-2 после БО выявлено, что целевых уровней HbA_1c ≤6,0% уже через 3 мес достигли 14 (64%) больных, а нормальный [16] уровень HbA_1c <6% 12 (55%). Эти изменения позволили провести соответствующую коррекцию проводимой сахароснижающей терапии. Случаи развития гипогликемии натощак и после приема пищи у пациентов после операции отсутствовали.

При анализе взаимосвязей улучшения показателей углеводного обмена с изменением антропометрических параметров на ранних сроках после БПШ показано, что снижение HbA_1c и уровня глюкозы в крови натощак и после приема пищи не зависело от уменьшения МТ, ИМТ и ОТ.

На фоне снижения МТ/ИМТ и уменьшения ОТ через 3 нед после операции отмечено уменьшение ИР на 68% (р<0,05) и соответственно компенсаторной гиперинсулинемии, направленной на ее преодоление, на 0,30 и 60-й минутах ТСЗ. Кроме того, выявлена тенденция к уменьшению гиперинсулинемии на 120-й минуте ТСЗ и С-пептида на 0, 30, 60 и 120-й минутах ТСЗ. Через 3 мес на фоне продолжающегося снижения МТ и уменьшения ИМТ и ОТ отмечено дальнейшее снижение ИР на 85% и сопутствующей ей гиперинсулинемии на 0, 30, 60 и 120-й минутах ТСЗ (табл. 3). Эти изменения отражает кривая концентрации ИРИ, которая до операции имела более пологий характер и не возвращалась к исходным значениям, а через 3 мес после БПШ при выраженном уменьшении AUC_ИРИ имела более крутой характер (к 120-й минуте уровень ИРИ возвращался к исходному), что отражает уменьшение гиперинсулинемии. Пик концентрации ИРИ определялся на 60-й минуте ТСЗ на всех этапах лабораторного контроля и был значительно выше до БПШ, чем после нее.

На фоне стимулирующего ТСЗ до БПШ отмечалось парадоксальное повышение секреции глюкагона (см. табл. 3) с пиковым значением на 60-й минуте. После БПШ как через 3 нед, так и через 3 мес наметилась тенденция к снижению секреции глюкагона на фоне ТСЗ с минимальным его значением на 60-й минуте и соответственно к снижению AUC_{глюкагона}.

Гиперинсулинемия натощак исходно выявлена у 12 (55%) больных, высокий индекс НОМА-IR - у всех обследованных. Через 3 нед после операции гиперинсулинемия натощак отмечалась лишь у 2 (9%) больных (p=0,02); кроме того, значительно снизился индекс НОМА-IR, но сохранялся все же повышенным у 20 (91%) больных (р=0,142). Однако через 3 мес после БПШ (см. рисунок, а) гиперинсулинемия натощак не определялась ни у одного пациента (р=0,004), при этом число больных с повышенным индексом НОМА-IR уменьшилось до 4 (18%; р<0,0001).

До операции наблюдалось незначительное увеличение уровня ГПП-1 на 30-й и 60-й минутах стимулирующего ТСЗ с пиковым значением 1,9 (1,3; 2,6) нг/мл на 30-й минуте (прирост концентрации ГПП-1 в плазме крови в 1,5 раза по сравнению с таковым на 0-й минуте; табл. 4, см. рисунок, а). Через 3 нед после БПШ отмечено большее увеличение уровня ГПП-1 на 30-й и 60-й минутах стимулирующего ТСЗ с пиковым значением 3 (1,2; 5,4) нг/мл на 30-й минуте (увеличение концентрации ГПП-1 в плазме крови в 3 раза по сравнению с таковой на 0-й минуте). Через 3 мес после операции выявлено еще большее увеличение уровня ГПП-1 на 30, 60 и 120-й минутах ТСЗ с пиковым значением 3,6 (3,2; 5,2) нг/мл на 30-й минуте (увеличение концентрации ГПП-1 в плазме крови в 2,4 раза по сравнению с таковой на 0-й минуте). Эти изменения концентрации преимущественно стимулированного (постпрандиального) ГПП-1 относительно его базальной секреции сопровождались увеличением AUC_ГПП-1 в послеоперационном периоде в 1,8 раза.

Через 3 нед после БПШ выявлено повышение базального уровня ГПП-1 в 1,3 раза по сравнению с дооперационным, стимулированного на 30-й минуте - в 1,6 раза, на 60-й минуте - в 1,9 раза и на 120-й минуте - в 1,1 раза. Через 3 мес после операции наблюдалось увеличение базального уровня ГПП-1 в 1,5 раза по сравнению с его дооперационным уровнем, стимулированного на 30-й минуте - в 1,9 раза, на 60-й минуте - в 2,3 раза и на 120-й минуте - в 1,6 раза (см. табл. 4, см. рисунок, а). Таким образом, повышение секреции ГПП-1 после БПШ происходило преимущественно после приема пищи.

Через 3 нед после операции четко прослеживалась сильная положительная ассоциация AUC_ГПП-1 с AUC_ИРИ (r=0,7; р=0,01) и AUC_ГПП-1 с AUC_{С-пептида} (r=0,7; р=0,005), а также между концентрацией ГПП-1 и ИРИ на 120-й минуте ТСЗ (r=0,7; р=0,02). Через 3 мес после операции выявлена сильная положительная ассоциация уровня ГПП-1 с уровнем ИРИ в ходе стимулирующего ТСЗ на 60-й (r=0,7; р=0,03), на 120-й минуте (r=0,8; р=0,02), с С-пептидом на 120-й минуте (r=0,8; р=0,01). Эти результаты свидетельствуют о выраженном стимулирующем влиянии ГПП-1 на секрецию инсулина, которое у больных ожирением и СД-2 проявилось после БПШ. Сильная отрицательная ассоциация уровня HbA_1c с концентрацией ГПП-1 на 120-й минуте ТСЗ (r=–0,7; р=0,04) и с AUC_ГПП-1 (r=–0,8; р=0,02) через 3 мес после БПШ может свидетельствовать о роли усиления секреции ГПП-1 в достижении компенсации углеводного обмена у пациентов с ожирением и СД-2 на ранних сроках после БПШ.

Продукция инкретинов и обмен глюкозы в отдаленном периоде после БПШ. Показатели гликемии.Базальные и стимулированные уровни глюкозы в ходе ПТТГ статистически значимо не различались между группами (р=0,09), однако в группе БПШ прослеживалась тенденция к более низким значениям, причем у 4 оперированных пациентов на 120-й минуте ПТТГ зафиксирована гипогликемия (2,1, 2,2, 2,5 и 2,6 ммоль/л соответственно), при этом характерная, преимущественно адренергическая симптоматика (сердцебиение, тремор, бледность, тревожность) определялась только у 1 больного. Уровни глюкозы представлены в табл. 5 и на рисунке, б.

Значение AUC_{глюкозы} минимальны у больных, подвергшихся хирургическому лечению, однако выявленные различия не достигли статистической значимости (р=0,651).

Секреция ИРИ. В обследованных группах также оценивался уровень инсулина натощак и после пероральной нагрузки глюкозой (табл. 6, см. рисунок, в). Базальный уровень ИРИ (5,2 и 5,7 мед/мл соответственно) и значения индекса HOMA-IR (1,0 и 1,3 соответственно) достоверно не различались.

В обеих группах пик концентрации ИРИ определялся на 30-й минуте ПТТГ и был значительно выше в группе оперированных больных (98,1 и 39,0 ед/л соответственно; р=0,026). Кроме того, отмечалось значительное снижение ИРИ к 120-й минуте минуте.

Сравнение AUC_ИРИ также продемонстрировало различие между группами (р<0,001), при этом AUC_ИРИ в группе БПШ оказалась достоверно больше (р=0,008).

Секреция ГПП-1. Оценка секреции ГПП-1 в ходе ПТТГ выявила различия в обследованных группах (табл. 7).

Базальные (0,23 и 0,16 нг/мл соответственно) и стимулированные (на 30-й минуте) (0,63 и 0,28 нг/мл соответственно) уровни ГПП-1 достоверно выше у пациентов, перенесших БПШ, чем у здоровых добровольцев (р=0,037 и р=0,022 на 0-й и 30-й минутах соответственно); кроме того, у оперированных больных пик секреции ГПП совпадал с пиком секреции ИРИ на 30-й минуте ПТТГ (r=0,653; p=0,013).

AUC_ГПП-1 достоверно больше у оперированных пациентов (р=0,043); кроме того, прослеживалась слабая корреляция между AUC_ГПП-1 и AUC_ИРИ (r=0,215; p=0,025). Не обнаружено существенной корреляции между AUC_ГПП-1 и уровнем глюкозы в крови, однако стоит отметить, что суммарный ответ (AUC) ГПП-1 и ИРИ на пероральную углеводную нагрузку более выражен у лиц с гипогликемией.

Секреция ГИП. В ходе проведения ПТТГ исследовались уровни ГИП (табл. 8). Базальные (0-я минута) уровни ГИП в группе оперированных лиц (2,3 нг/мл) были ниже, чем в группе здоровых добровольцев (2,9 нг/мл), однако эти различия не достигали статистической значимости (р=0,082). В обеих группах отмечалось пиковое повышение (на 30-й минуте) уровня ГИП с последующим их снижением к 120-й минуте теста

Секреция глюкагона. Базальные уровни глюкагона в хирургической и контрольных группах не различались (0,18 и 0,17 нг/мл соответственно) (табл. 9, см. рисунок, г).

В ходе проведения ПТТГ у пациентов, подвергшихся бариатрическому лечению, и контрольной группы отмечалось подавление уровня глюкагона на 30-й минуте после приема глюкозы (0,08 и 0,05 нг/мл соответственно) с последующим постепенным увеличением его к концу теста (0,15 и 0,12 нг/мл соответственно).

Корреляции между уровнями глюкагона, ИРИ, ГИП и ИМТ в ретроспективной части исследования проследить не удалось.

Высокая распространенность нарушений углеводного обмена при ожирении обусловлена ИР и наличием секреторного дефекта инсулина, при этом помимо генетических факторов и прямой липотоксичности нарушение секреции инсулина при ожирении обусловлено изменением инкретинового ответа.

Результаты нашей работы продемонстрировали влияние декомпенсации углеводного обмена у больных СД-2 на снижение секреторной активности β-клеток поджелудочной железы на фоне стимулирующего теста с пищевой нагрузкой. Повышение уровня стимулированного С-пептида после операции свидетельствует об улучшении чувствительности β-клеток к стимулирующему влиянию глюкозы.

Нами отмечено значительное уменьшение ИР и компенсаторной гиперинсулинемии, необходимой для ее преодоления, у больных ожирением и СД-2 через 3 мес после операции. Отсутствие корреляции между снижением МТ/ИМТ и ИР в раннем послеоперационном периоде может свидетельствовать о значительном вкладе выраженного ограничения калорийности питания в улучшение чувствительности к инсулину.

Наши результаты показали значительное повышение секреции ГПП-1, преимущественно после приема пищи, уже на ранних сроках послеоперационного наблюдения, а также его выраженный инсулинотропный эффект и благоприятное воздействие на компенсацию углеводного обмена. Кроме того, тенденция к повышению секреции ГИП и уменьшению секреции глюкагона в ранние сроки после БПШ позволяет предположить вклад этих изменений наряду с повышением секреции ГПП-1 в улучшение гликемического контроля еще до существенного снижения МТ.

Послеоперационные изменения в секреции ГПП-1 обусловлены анатомическими изменениями желудочно-кишечного тракта в результате Б.О. После шунтирующих БО (БПШ, ГШ) отмечено раннее (начиная со 2-х суток), значительное (до 20 раз) и стойкое (до 10 лет) увеличение секреции ГПП-1 [16-21]. По нашим данным, у больных, перенесших БПШ, в отдаленном периоде также зафиксированы более высокие базальные и постпрандиальные уровни ГПП-1.

БО оказывают влияние и на секрецию глюкагона [20, 22]. Можно предполагать, что восстановление чувствительности α-клеток поджелудочной железы на фоне снижения МТ, а также улучшение чувствительности к инсулину и изменение инкретинового ответа, приводящие к нормализации углеводного обмена, могут способствовать нивелированию гиперглюкагонемии. Именно такие результаты получены в нашем исследовании - в отдаленном периоде после БПШ секреция глюкагона не отличалась от таковой контрольной группы лиц с нормальной МТ.

Выявленная тенденция к снижению секреции глюкагона в течение 3 мес после хирургического вмешательства также совпадает с результатами других авторов [19], хотя есть работы, демонстрирующие противоположный результат [23].

Данные, касающиеся изменения секреции ГИП после БО, достаточно противоречивы. Так, по данным одних авторов, не отмечено изменений в уровнях ГИП после шунтирующих операций [23], другие исследователи продемонстрировали снижение концентрации ГИП в послеоперационном периоде [15], а в ряде работ, наоборот, отмечено увеличение секреции ГИП после шунтирующих процедур [5].

Полученные нами данные о более низких уровнях ГИП у пациентов с ожирением и СД-2 до операции и о повышении его уровня после шунтирующей БО совпадают с результатами других авторов [5], несмотря на то что шунтирующие операции предполагают выключение из пищеварения проксимального отдела тонкой кишки, где преимущественно синтезируется ГИП. В отдаленном периоде после БПШ уровни ГИП в хирургической группе сопоставимы с таковыми в контрольной группе.

Следует отметить, что восстановление чувствительности к инсулину в сочетании с гиперсекрецией ГПП-1 и ИРИ, наблюдаемые после шунтирующих вмешательств, в ряде случаев могут способствовать развитию гипогликемических состояний после приема пищи [24, 25]. Так, A. Goldfine и соавт. [26] продемонстрировали значительно повышение уровня ГПП-1 у пациентов, подвергшихся ГШ, по сравнению с контрольной группой больных с ожирением. При этом у больных с нейроглюкопеническими симптомами, перенесшими ГШ, уровни ГПП-1, инсулина и С-пептида значительно выше.

В нашем исследовании на 120-й минуте ПТТГ у 4 из 23 пациентов выявлена гипогликемия (менее 2,8 ммоль/л), которая только в одном случае сопровождалась адренергическими симптомами, у остальных протекали бессимптомно, при этом у всех пациентов с постпрандиальной гипогликемией отмечались гиперсекреция ГПП-1 и ИРИ, а также снижение уровня глюкагона. Бессимптомные гипогликемии у пациентов, перенесших ГШ, также подтверждены и другими исследователями [27-30], при этом частота развития бессимптомных гипогликемий у больных этой категории варьирует от 12 до 33%.

Тем не менее, несмотря на многочисленные публикации, физиология инкретиновой системы в настоящее время изучена не до конца. Многие вопросы остаются спорными и противоречивыми. Наиболее актуальным является изучение различных прогностических факторов относительно достижения удовлетворительного гликемического контроля.

СД-2 типа при ПО характеризуется базальной гиперинсулинемией, гиперглюкагонемией, повышением уровня ГИП и снижением секреции ГПП-1. Ремиссия СД-2 в раннем периоде после БПШ не зависит от снижения МТ или отмечается на фоне незначительного снижения МТ.

Значительное улучшение показателей углеводного обмена в раннем послеоперационном периоде ассоциировано с повышением уровня ГПП-1 и указывает на положительное воздействие ГПП-1 на состояние углеводного обмена у больных ожирением и СД-2 после БПШ. Изменение инкретинового ответа является стойким эффектом хирургического вмешательства и сохраняется в отдаленном периоде после БПШ. Значительно повышенная секреция ГПП-1 и ИРИ в ответ на прием глюкозы после БПШ является причиной риска развития эпизодов гипогликемии после приема пищи.

Работа выполнена в рамках Государственного задания МГУ им. М.В. Ломоносова.

Конфликт интересов отсутствует.