АГ — артериальная гипертония

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

АРА — антагонисты рецепторов ангиотензина II

ДИ — доверительный интервал

ИМТ — индекс массы тела

ОИМ — острый инфаркт миокарда

ОШ — отношение шансов

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

Известно, что каждая последующая госпитализация пациентов с декомпенсацией кровообращения приводит к резкому росту смертности в этой популяции [1—3]. После четвертой госпитализации выживаемость составляет 10—14% [4]. Одной из возможных причин роста числа повторных госпитализаций, по-видимому, является ненадлежащее лечение пациентов — необоснованное отступление от рекомендаций по лечению больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [5], отказ от принципа обязательности дозирования. По сути принцип обязательного назначения базовых препаратов всем пациентам доминирует над принципом индивидуализации лечения — в первую очередь подбора индивидуальных доз, т. е. дозирования препаратов.

Цель исследования — изучить уровни доз препаратов в реальной клинической практике и влияние уровня доз, достигнутых в ходе дозирования препаратов, на риск повторной госпитализации.

Проанализирована база данных пациентов Павловского регистра [6]. Регистр формировался с 01.01.09 по 31.12.11 на базе ГКБ № 4 (многопрофильный стационар на 1000 коек). Регистр сформирован в 2009 г. и включает 1001 пациента с декомпенсацией ХСН. Наблюдение за пациентами продолжалось 1 год с контрольными точками на 30, 90, 180 и 360-й дни со дня выписки.

Цели создания регистра: 1) оценить демографические, анамнестические и клинические характеристики пациентов; 2) оценить распространенность сопутствующих заболеваний, в том числе инфекционных; 3) оценить смертность в период пребывания больных в стационаре; 4) оценить смертности и частоту повторных госпитализаций на 30, 90, 180 и 360-й дни после начала наблюдения; 5) оценить прогностическую роль ряда лабораторных показателей; 6) изучить частоту назначения препаратов их дозы и терапевтические подходы в зависимости от профиля отделения, в которое осуществлена госпитализация; 7) оценить степень и полноту использования рекомендаций по лечению больных с декомпенсацией кровообращения; 8) оценить качество лечения на постгоспитальном этапе.

Критерии включения: возраст старше 18 лет; симптомы застойной сердечной недостаточности в анамнезе; декомпенсация сердечной недостаточности, при которой требуется госпитализация, с клиническими признаками перегрузки объемом, что подтверждается по крайней мере 3 симптомами из следующих:

— одышка или положение ортопноэ;

— влажные хрипы;

— периферические отеки;

— увеличение пульсации яремных вен;

— рентгенограмма органов грудной клетки, демонстрирующая признаки застоя в малом круге кровообращения;

— содержание в плазме мозгового натрийуретического гормона >150 пг/мл или его N-концевого предшественника >450 пг/мл.

Критерии отказа от включения: миокардиты; декомпенсация ХСН, обусловленная миокардитом, острым перикардитом, клапанной патологией, инфекционным эндокардитом, диффузными заболеваниями соединительной ткани или кардиопатией.

Минимальная продолжительность наблюдения составила 13 мес, максимальная — 35 мес (23,4±13,8 мес).

На 30, 90, 180, 365-й дни после выписки осуществлялся визит пациента либо телефонный контакт с пациентом или его родственниками. В ходе беседы выясняли следующие вопросы: число повторных госпитализаций, принимаемые препараты, активность пациента, масса тела и частота сердечных сокращений. В случае летального исхода уточняли причину смерти.

По данным регистра проведена оценка лечения пациентов с ХСН.

Клиническая характеристика включенных пациентов. Анализ базы данных показал, что средний возраст пациентов составил 69,4±11,8 года. Число женщин в регистре составило 58%. Средний возраст женщин достигал 73,6±8,7 года, а мужчин — 65,2±9,8 года (р=0,0043). Таким образом, основным контингентом госпитализируемых по поводу декомпенсации кровообращения оказались женщины старших возрастных групп.

В терапевтические отделения госпитализированы 91% пациентов, 9% в отделения реанимации. Индекс массы тела (ИМТ) от 18,5 до 24,9 кг/м² имелся у 32,4% пациентов, ≤18,5 кг/м² — у 6,5%. Таким образом, у 61,1% пациентов ИМТ превышал 25 кг/м², что объясняется высокой распространенностью отеков. Курили 19% пациентов. Артериальная гипертония (АГ) имелась у 73%, включенных в регистр (регулярный прием препаратов отмечали 23% пациентов). Острый инфаркт миокарда (ОИМ) перенесли 62%. АГ в сочетании с ОИМ отмечена у 57% пациентов, стойкая стенокардия различных функциональных классов — у 45%. Чувство нехватки воздуха на момент госпитализации отмечали 100% пациентов, при этом число дыхательных движений более 16 в 1 мин зафиксировано у 73%. У 79% пациентов регистрировались влажные звонкие хрипы ниже горизонтальной линии, соединяющей углы лопаток. Отеки ног зафиксированы у 63%, отеки рук и ног— у 23%, отеки ног и гепатомегалия — у 74%, отеки ног, гепатомегалия и влажные хрипы в легких — у 73%, асцит (разная степень выраженности) — у 24%. Таким образом, приблизительно у ¾ пациентов имелись четкие клинические признаки перегрузки объемом.

Особенности оценки риска повторной госпитализации в зависимости от дозы препаратов. С целью оценки риска повторной госпитализации пациентов в зависимости от дозы препарата, все дозы представлены в процентом отношении в зависимости от максимальной терапевтической. Максимальная доза составляла 100%, средняя терапевтическая — 50% и ¼ от рекомендуемой суточной дозировки составляла 25%. Учитывали повторные госпитализации за 6 мес наблюдения только по поводу декомпенсации кровообращения. Дважды госпитализированы менее 1% больных, пациенты, госпитализируемые более 3 раз в течение 6 мес, исключены из анализа.

Анализ назначенной терапии. Анализ получаемой терапии показала, что 83% пациентов получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В 69% случаев назначен эналаприл; лизиноприл получали 14% больных, фозиноприл — 9%, периндоприл — 1,4%, рамиприл — 2,6%, другие ингибиторы АПФ получали 4%. У 39% пациентов доза ингибиторы АПФ превышала 50% от терапевтической. У 91% пациентов терапия ингибиторами АПФ началась на 1-е сутки, у 7,5% — на 2—3-и сутки, у 1% — на 5—10-и сутки и у менее 1% — на 10—15-и сутки от момента госпитализации. Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) получали 12% пациентов: 83% — лозартан, 16% — валсартан и 1% — другие АРА. У 97% пациентов терапия начата в 1-е сутки, в 1% случаев на 5—10-е сутки, в 2% с 10-х по 30-е сутки от момента госпитализации. Медианы доз на момент поступления для ингибиторов АПФ (эналаприла и лизиноприла) составляли 10 (5; 20) мг, наиболее частой была дозировка 10 мг/сут (мода 10 мг), средняя доза фозиноприла составляла 9,5±7,09 мг, периндоприла — 4,6±3,03 мг. Для лозартана медиана дозы составляла 50 (25;50) мг, средняя доза — 49±26 мг, наиболее частой была доза 50 мг. Средняя доза валсартана составляла 128±43 мг.

Терапия β-блокаторами проводилась у 77% пациентов, в основном назначался метопролола тартрат (44%), а также бисопролол (42%), карведилол (8%), метопролола сукцинат (4,7%), меньше 1% получали небиволол (0,9%) и другие β-блокаторы. В 1-е сутки терапия β-блокаторами начата у 92% пациентов, со 2-х суток — у 4%, с 3-х суток — у 2%, с 4, 5 и 7-х суток — у 1%. Медиана дозы метопролола тартрата составляла 50 (25; 50) мг, максимальная дозировка — 200 мг/сут, наиболее частой была дозировка 50 мг/сут. Для бисопролола средняя доза составляла 3,4±1,8 мг, при этом медиана дозы составляла 2,5 мг, верхний квартиль 5 мг/сут, максимальная доза была 10 мг, т. е. 75% пациентов получали 5 мг бисопролола и менее. Медиана дозы для карведилола составляла 12,5 (6,25; 25) мг, чаще всего назначалась доза 12,5 мг.

Диуретики получали 85% пациентов, доля назначения фуросемида составляла 93%, гидрохлоротиазид получали 3%, торасемид — 4%. Фуросемид при поступлении в стационар в основном назначался внутривенно струйно (75,6%); капельно (преимущественно) или через перфузатор фуросемид назначался в 21,4% случаев, внутрь — в 3%. С 1-х суток терапия фуросемидом начата у 93% пациентов, со 2-х суток у 5%, с 3-х — у 1,5%, с 4-е по 30-е сутки — у менее 1% пациентов. Наиболее частая доза фуросемида составляла 40 мг/сут, медиана — также 40 (20; 40) мг.

Спиронолактон назначался в 97% случаев, медиана дозы составила 25 (25; 50) мг, наиболее часто назначался в дозе 25 мг/сут.

Число пациентов, получавших антагонисты кальция, составляло 22%, основным препаратом из этой группы был амлодипин (94%). В 92% случаев он назначался до момента госпитализации.

Оценка риска повторной госпитализации. После выписки из стационара 78% пациентов получали ингибиторы АПФ и 10,9% АРА. У 24% пациентов доза препарата после выписки не изменилась по отношению к максимальной терапевтической, у 68% выросла, у 32% была понижена.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, риск госпитализации в течение 6 мес при дозировке 25% и менее от терапевтической составлял 21,18% (отношение шансов — ОШ 1,41 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,13 до 1,76), при дозировке 50% от терапевтической —16% (ОШ 0,71 при 95% ДИ от 0,56 до 0,88), при дозировке 100% терапевтической — 34% (ОШ 0,51 95% ДИ от 0,43 до 0,60).

Парадоксальный рост риска ранней повторной госпитализации у пациентов, получавших 100% терапевтической дозировки, обусловил необходимость углубленного анализа. Важно отметить, что в группе пациентов, получивших после выписки из стационара 100% терапевтической дозы, отмечена самая высокая частота развития артериальной гипотонии — 73%, что потребовало понижение дозы препарата и повторной госпитализации в 1/3 всех случаев. Таким образом, высокий риск повторной госпитализации в этой группе объясняется медикаментозно обусловленной артериальной гипотонией (для сравнения артериальная гипотония в группах с меньшей дозировкой ингибиторов АПФ ≤50% от терапевтической дозы составила 9,52%). В изучаемой группе выделена подгруппа пациентов, прошедших последовательное повышение дозы, начатое в стационаре, причем дозирование не сопровождалось ухудшением гемодинамики. Таких пациентов оказалось 147. Риск повторной госпитализации у них составил 15%.

Риск госпитализации в течение 6 мес у пациентов, получавших АРА, при дозировке препарата ≤25% от терапевтической составлял 24%, у пациентов с дозировкой 50% от терапевтической — 38,9%, при дозировке, равной 100% терапевтической дозы, — 39% (p>0,05). Важно отметить, что дозировку, равную 25% и менее от терапевтической, получали 92% пациентов, дозировки 50 и 100% терапевтической дозы — 8% пациентов. Таким образом, абсолютное большинство пациентов не подвергались дозированию препарата и получали его начальные дозы, что не позволяет определить риск повторных госпитализаций на дозах, отличных от начальных. Пациенты, выписанные из стационара, в 73,1% получали β-блокаторы. У 31% пациентов доза препарата не изменилась по отношению максимальной терапевтической, у 52% выросла, у 17% понизилась.

Оценка риска повторной госпитализации у пациентов, получавших β-блокаторы, показала, что самый высокий процент (26) повторно госпитализированных пациентов оказался в группе, получавшей ≤25% от терапевтической дозировки, при этом эту дозировку получали 75% всех пациентов, включенных в анализ (ОШ 1,05 при 95% ДИ от 0,94 до 1,17). В группе пациентов, получавших дозировку 50% от терапевтической (22,8% случаев), риск госпитализации составил 23% (OШ 0,902 при 95% ДИ от 0,75 до 1,07). Наименьший риск повторной госпитализации отмечен у пациентов, получавших 100% дозировку, и составлял 6,25% (ОШ 0,19 при 95% ДИ от 0,07 до 0,56), однако таких пациентов было всего 1,63%. Таким образом, наибольший риск повторной госпитализации имелся у пациентов, получавших ≤25% и менее от рекомендуемых.

Выписанные из стационара в 80% получали мочегонные препараты. У 61% пациентов доза препарата снижена, 34% отменена, у 5% увеличена. Ежедневно мочегонные получали 42% пациентов, 2 раза в неделю — 21% и 1 раз в неделю — 37%. Дозу фуросемида ≤40 мг получали 86% пациентов, дозу 60—80 мг — 9%, дозу ≥100 мг — 5%. Риск повторной госпитализации вырастал линейно с увеличением дозы препарата: при дозе 40 мг — 21%, при дозе 60—80 мг — 29%, при дозе 100 мг — 30,6% (ОШ 1,33 при 95% ДИ от 0,97 до 1,83). Сочетанный анализ дозы и частоты ее назначения показал, что самый высокий риск повторной госпитализации имелся у пациентов, получавших однократно 100 мг (4,2% случаев) один раз в неделю — 39% (ОШ 1,45 при 95% ДИ от 1,04 до 1,98). Следует отметить, что риск повторной госпитализации у пациентов, получавших дозировки ингибиторов АПФ и β-блокаторов ≥50% на фоне нерегулярного (не ежедневно) приема высоких доз мочегонных, увеличивался на 33% (ОШ 1,26 при 95% ДИ от 1,05 до 1,88).

Спиронолактон при выписке из стационара получали 64% пациентов, из них 92% дозировку 25 мг. В связи с абсолютным превалированием одной дозы анализ связи дозы спиронолактона и риска повторных госпитализаций не выполняли.

Анализ частоты назначения, доз и риска повторной госпитализации при назначении не рекомендованных для лечения ХСН препаратов показал, что 31,6% пациентов получали на амбулаторном этапе нитраты, риск повторной госпитализации в течение 6 мес при этом вырастал и составил 26% (ОШ 1,09 при 95% ДИ от 0,92 до 1,28).

Водорастворимые сердечные гликозиды (строфантин, коргликон) получали 2,26% пациентов, из них у 23,1% имелась мерцательная аритмия. Риск повторной госпитализации в течение 6 мес в этой группе вырастал на 66,7% (ОШ 6,31 при 95% ДИ от 3,94 до 10,09).

Анализ назначаемых препаратов показал, что на момент выписки из стационара абсолютное большинство пациентов получали лечение, соответствующее рекомендациям. Так, ингибиторы АПФ и АРА получали 95% пациентов, β-блокаторы — 77%. Сравнение с данными назначения базовых препаратов в регистрах OPTIMIZE-HF [7] и ADHERE [8] — регистрах пациентов с декомпенсацией кровообращения показало их несоответствие. В регистрах сравнения ингибиторы АПФ получали 62% пациентов, АРА — 11%. Таким образом, частота назначения базовых препаратов в отечественном регистре оказалась выше. К сожалению, в опубликованных данных по этим регистрам не приводятся дозы препаратов, получаемые пациентами, анализ влияния препаратов на исход заболевания завершается определением количества пациентов, получающих препараты этих классов.

В исследование M. Packer [9] включены 3164 пациента с ХСН. Цель исследования состояла в изучении влияния низких и высоких доз ингибитора АПФ (лизиноприла) на риск смерти и повторной госпитализации пациентов. Доказано, что прием высоких доз ингибиторов АПФ — 35 мг/сут (следует предполагать достаточно долгий процесс дозированию препарата) на 24% снижает риск повторной госпитализации по поводу ХСН и на 8% — смертность при сравнении с низкими дозами (5 мг/сут) лизиноприла.

В нашем исследовании ретроспективно оценивался эффект влияния низких и высоких доз, характерного для класса ингибиторов АПФ. Для унификации анализа изучали назначаемые дозы препаратов не в миллиграммах в сутки, а процентах от максимальной суточной терапевтической дозы. Такой подход позволил абстрагироваться от весьма условного понятия «большая — малая доза» и оценить влияние всех препаратов, входящих в класс ингибиторов АПФ, на изучаемые параметры, в частности на риск повторной госпитализации. Такой подход позволил также существенно расширить поле анализа. Если в исследовании M. Packer [9] изучали только лизиноприл, то в нашем исследовании изучались более 5 ингибиторов АПФ одномоментно. Изучалось влияние дозы меньше 25%, 25—50%, больше 50% от суточной терапевтической. Распределение популяции в координатах доза—количество пациентов показало, что 21,18% получают дозы меньше 50% от максимальной. Это позволяет считать, что процесс дозирования на амбулаторном этапе практически отсутствует. Сравнение доз меньше 25% и больше 50% показало, что при достижении большего уровня доз риск повторной госпитализации снижается на 16% (ОШ 0,71 при 95% ДИ от 0,56 до 0,88). Следует отметить, что в исследовании получен парадоксальный результат: у пациентов с дозировкой 100% терапевтической дозы отмечена тенденция к увеличению числа повторных госпитализации. Эти данные потребовали углубленного анализа. Установлено, что доля пациентов с эпизодами артериальной гипотонии составила 73%, что стало причиной повторной госпитализации в 31% случаев. Известно, что чем выше доза ингибитора АПФ, тем больше влияния на провоспалительные цитокины. Так, в исследовании L. Gullestad [10], выполненном у пациентов с ХСН, которые получали эналаприл в дозах 5 и 40 мг, показано, что прием высоких доз снижал активность интерлейкина-6, а это позволяет предполагать плейотропную активность ингибиторов АПФ.

В регистрах OPTIMIZE-HF, «Павловский регистр» соответственно 73 и 77% включенных пациентов получали β-блокаторы. Дозу меньше 50% от максимальной терапевтической получали 26% пациентов [11].

К сожалению, крайне мало работ, посвященных анализу влияния доз β-блокаторов на течение ХСН. Так, в работе M. Packer и соавт. [12] показано, что риск смерти снизился на 35% у пациентов, получавших карведилол в средней дозе 37 мг (что соответствует 74% от максимальной) по сравнению с меньшими дозами.

В регистре, сформированном G. Gislason и соавт. [13], изучалось влияние постоянного приема β-блокаторов в течение 5 лет на прогноз пациентов. Показано, что регулярный прием в течение 5 лет метопролола в средней дозе 59,4 мг, карведилола 12,1 мг, бисопролола 5,5 мг достоверно снижал риск смерти до 1,25 при 95% ДИ от 1,19 до 1,32.

Анализ наших данных построен на сравнении риска повторных госпитализаций у пациентов, получающих дозы меньше 25, 25—50%, больше 50% от суточной терапевтической, что позволяет оценить эффект, специфичный для данного класса препаратов, а не влияние отдельного препарата. Сравнение первого и третьего терцилей показало, что риск повторной госпитализации составлял 6,25 и 1,63% соответственно. У пациентов, получавших максимальную терапевтическую дозу β-блокаторов, сохранилось снижение риска повторной госпитализации в отличие от популяции больных, получавших максимальную терапевтическую дозу ингибиторов АПФ. Мы полагаем, что это еще раз подчеркивает высокую роль гипотензии, а не брадикардии как причины повторной госпитализации.

Анализ влияния на риск повторной госпитализации не рекомендуемых для лечения ХСН препаратов показал, следующее:

— применение водорастворимых сердечных гликозидов (по данным регистра в 2,26% случаев назначен строфантин и коргликон) увеличивало риск повторной госпитализации в 6,3 раза;

— применение нитропрепаратов (у 31,6% пациентов) увеличивало риск повторной госпитализации в первую очередь за счет эпизодов артериальной гипотонии в 1,09 раза.

Важно отметить, что нитропрепараты принимали 62% больных, получавших дозу ингибитора АПФ меньше 50%, и 58% больных, получавших дозу β-блокаторов меньше 50%. Можно предполагать, что более тяжелое течение ХСН у пациентов, получавших меньшие дозы ингибиторов АПФ и β-блокаторов, связано с невозможностью повышения этих доз из-за гипотензивного влияния нитропрепаратов. Остается неясным, зачем такому большому числу пациентов назначались нитропрепараты, поскольку по данным регистра, стенокардия зафиксирована лишь у 17,6% пациентов. По данным исследования, проведенного С.Б. Ерофеевым [14] в 2006 г. в поликлиниках Москвы, 14% врачей назначали нитропрепараты для лечения ХСН. Наши данные показывают, что число пациентов с ХСН, получающих нитраты, в 2014 г. по-прежнему остается неоправданно большим.

Самое выраженное неблагоприятное влияние на величину риска повторной госпитализации оказал факт нерегулярного приема мочегонных препаратов, что согласуется с данными, полученными в других исследованиях [15, 16]. Так, прием мочегонных 1 раз в неделю даже на фоне оптимальных хорошо подобранных доз ингибиторов АПФ и β-блокаторов приводил к увеличению риска повторной госпитализации на 33%.

Анализ влияния спиронолактона на риск повторной госпитализации из-за отсутствия разнообразия доз (абсолютное большинство пациентов получало дозу, равную 25 мг спиронолактона) провести не представилось возможным. Сравнение же рисков повторной госпитализации у пациентов, получавших и не получавших спиронолактон, подтвердило общую тенденцию — снижение риска повторной госпитализации у пациентов, получающих спиронолактон.

Приведенные данные позволяют считать факт дозирования основных препаратов при лечении больных с ХСН самостоятельным прогностическим фактором риска повторной госпитализации.

Отсутствие дозирования препаратов, т. е. отказ от индивидуализации (персонализации) схем лечения пациента в пользу формального назначения базовых препаратов на амбулаторном этапе приводит к увеличению риска повторных госпитализаций.

Ограничения исследования: 1) основные данные получены в ходе ретроспективного анализа; 2) риск повторных госпитализаций у пациентов, получавших дозы АРА ≥50% от терапевтических, рассчитывался у малого числа пациентов, что влияет на результат; 3) не удалось определить риск повторной госпитализации в зависимости от дозы спиронолактона из-за абсолютного превалирования дозировки 25 мг/сут.

Благодарность

Профессору Светлане Анатольевне Шальновой за консультации при формировании и анализе регистра.

Конфликт интересов отсутствует