АлАТ — аланинаминотрансфераза

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

ГГТП — γ-глутамилтранспептидаза

ФГДС — фиброгастродуоденоскопия

ХВГ — хронические вирусные гепатиты

ЦП — цирроз печени

HBV — вирус гепатита В

HCV — вирус гепатита С

Цирроз печени (ЦП), являясь финальной стадией хронических гепатитов различной этиологии, представляет собой актуальную проблему здравоохранения. С наступлением цирротической стадии заболевания увеличивается инвалидизация, ухудшается качество жизни больных, возрастает риск смерти от осложнений портальной гипертензии, риск развития спонтанного бактериального перитонита, гепаторенального синдрома, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, печеночной энцефалопатии и комы [1]. Частота развития декомпенсированного ЦП, по данным ряда авторов, составляет 3,6—6% в год, а гепатоцеллюлярного рака — 1,4—3,3% [2].

Важная роль в развитии гепатоцеллюлярного повреждения печени при хронических вирусных гепатитах (ХВГ) отводится окислительному стрессу и индуцированных им апоптозу и некробиозу гепатоцитов [3, 4]. В условиях продолжающейся репликации вирусов гепатита С (HCV), гепатита В (HBV) и окислительного стресса развиваются дефицит выработки и утилизации АТФ клетки, повреждение мембран гепатоцитов (цитоплазматических и митохондриальных) [5].

Следствием персистирующей виремии является опосредованная цитокинами активация клеток Купфера (резидентных макрофагов печени), приводящая к паракринной активации звездчатых клеток и прогрессированию фиброза [6—8]. Накопление субэндотелиального матрикса приводит к аваскуляризации пространства Диссе, что препятствует транспорту питательных веществ из синусоида к гепатоциту, способствуя прогрессированию дистрофии, апоптоза и некробиоза гепатоцитов (рис. 1).

Существенное ограничение проведения этиологической противовирусной терапии ХВГ на цирротической стадии обусловливает необходимость оптимизации патогенетической терапии [9]. Эффективным патогенетическим подходом в гепатологии является использование сукцинатсодержащих препаратов реамберин, ремаксол (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург), восстанавливающих митохондриальную мембрану и окислительное фосфорилирование, корригирующих тканевую гипоксию, а также модифицирующих клеточный обмен и оказывающих гепатопротективное действие [10—14]. Ремаксол — многокомпонентный инфузионный гепатопротектор, состоит из естественных метаболитов (янтарная кислота, рибоксин, никотинамид, метионин), оказывает антиоксидантное, антигипоксантное, гепатотропное действие, стимулирует синтез эндогенного адеметионина, повышает показатели системы глютатиона, усиливает регенеративные процессы в печени [15—17].

In vivo клинические эффекты ремаксола при гепатитах различной этиологии превосходят эффекты традиционной фармакотерапии: сопровождаются восстановлением функционального состояния печени (по уменьшению выраженности синдромов цитолиза, холестаза, восстановлению синтетической функции печени), нормализацией липидного и пигментного обменов, уменьшению выраженности основных клинических синдромов при ХВГ, неалкогольной жировой болезни печени [18—20].

В этой связи, комплекс физиологически активных компонентов препарата ремаксол, оказывающий антиоксидантное/антигипоксантное и гепатопротекторное действие, можно рассматривать как перспективный инфузионный гепатопротектор при ЦП вирусной этиологии.

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния инфузионной терапии метаболическим корректором ремаксолом на функциональное состояние печени при ЦП в исходе ХВГ HCV, HBV, HCV+HBV, HBV+HDV.

В исследование включили 65 пациентов (39 мужчин и 26 женщин) с ЦП в исходе ХВГ (HCV, HBV, HCV+HBV, HBV+HDV) в возрасте от 28 до 76 лет. Этиология Ц.П. пациентов, включенных в исследовании представлена на рис. 2. Диагноз устанавливали на основании совокупности клинико-лабораторных данных в соответствии с Международной классификацией болезней десятого пересмотра.

Пациенты 1-й, или основной, группы (n=32) в составе комплексной терапии получали ремаксол ежедневно внутривенно капельно по 400 мл 1 раз в сутки в течение 11 дней. Пациенты 2-й, или группы сравнения (n=33), в составе комплексной терапии получали лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения гептрал 400 мг, вводимый аналогично на фоне инфузионной терапии в изотоническом растворе натрия хлорида 400 мл в течение 11 дней.

Демографические характеристики исследуемых больных представлены в табл. 1. В исследовании включены пациенты с цирротической стадией ХВГ (HCV, HBV, HCV+HBV, HBV+HDV).

Среди обследованных больных большинство составили мужчины (55 и 66% в основной и контрольной группах соответственно), что не противоречит данным других исследователей, указывающих на более высокую распространенность цирротической стадии хронических диффузных заболеваний печени у мужчин. Сравнительный анализ показал, что по возрасту, росту и массе тела группы статистически значимо не различались (критерий Манна—Уитни, p>0,05).

Критериями включения пациентов в исследование служили: возраст от 28 до 76 лет; диагноз ХВГ (В, С, В+С, В+D), цирротическая стадия, Child-Pugh A— В; обязательные проявления портальной гипертензии (асцит и/или варикозное расширение вен пищевода и/или гиперспленизм и/или расширение воротной вены более 15 мм); концентрация аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и/или аланинаминотрансферазы (АлАТ) выше нормы более чем в 1,5 раза; концентрации γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) выше нормы более чем в 1,5 раза; наличие антигенов (антител) вирусов гепатита В, С, D.

Методы исследования. Гематологические исследования выполняли с использованием автоматического гематологического анализатора BECMAN-COULTER 5-diff (Германия). Аппаратное клиническое исследование крови дополняли мануальными методиками с определением скорости оседания эритроцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы. Биохимические методы исследования c определением уровней билирубина, АлАТ, АсАТ, ГГТП, щелочной фосфатазы, глюкозы проводили на автоматическом биохимическом анализаторе Cobas Integra-400 Plus фирмы «Roshe-Diagnostics» с помощью коммерческого набора реактивов фирмы «Roshe-Diagnostics» (Швейцария). Белковые фракции определяли на аппарате Paragon. HBsAg и антитела к HCV исследовали методом иммуноферментного анализа с помощью тест-системы ЗАО «Вектор-Бест» третьего поколения. Инструментальное исследование предусматривало ультразвуковое исследование органов брюшной полости (сканер Siemens Sonoline Antares с 2 мультичастотными датчиками — конвексным 3,0—6,0 МГц, и линейным 6,0—11,0 МГц; фиброгастродуоденоскопию (ФГДС) с помощью волоконного эндоскопа GIF Q10 («Olympus», Япония) с определением состояния слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, исключения варикозно-расширенные вены в пищеводе и антральном отделе желудка.

Статистический анализ. Для обработки полученных данных использовали пакеты программ Office Std. 2007 (Excel 2007) и Statistica 6.0. Перед началом анализа эмпирические распределения переменных были испытаны на согласие с законом нормального распределения по критерию Шапиро—Уилка (используется для выборок с 5<n<50). Оценку значимости различия проводили непараметрическими методами: между независимыми группами (контроль—ремаксол) проводили при помощи критерия U Манна—Уитни, между связанными выборками (до и после, на 6-й день) — при помощи критерия Вилкоксона и Sign-теста. Для сравнения качественных признаков использовали критерий χ² — для оценки частоты появления признака, который работает при n>5, в противном случае использовали точный критерий Фишера. Проверку статистических гипотез проводили при критическом уровне значимости р=0,05, т. е. различие считали статистически значимым при p<0,05.

Распределение больных по группам с учетом этиологических и демографических данных представлено на рис. 2 и в табл. 1.

Наиболее частыми были жалобы астеновегетативного характера (слабость, быстрая утомляемость) у 100% больных основной группы и группы сравнения; p>0,05) (табл. 2). Диспепсический синдром исходно наблюдался у 86% больных основной группы и 84% больных группы сравнения (р>0,05). Боли в области правого подреберья до лечения отмечали 78% больных основной группы и 73% больных группы сравнения (р>0,05). Исходно жаловались на кожный зуд 54% больных основной группы и 56% больных группы сравнения.

Следует отметить, что печеночно-клеточная дисфункция Child—Pugh A выявлена у 66% больных основной группы и у 64% больных группы сравнения, Child—Pugh В — у 34 и 36% больных соответственно (см. табл. 1). У пациентов с ЦП класса В по шкале Child—Pugh выявлялась классическая картина с типичными печеночными знаками («сосудистые звездочки», «лакированный язык», «печеночные ладони») и сосудистыми анастомозами. Исходно желтуха наблюдалась у 20% больных основной группы и у 24% больных группы сравнения.

Наличие признаков портальной гипертензии по данным ФГДС (наличие варикозно-расширенных вен пищевода) регистрировалось у 48% больных основной группы и у 52% больных группы сравнения. Отечно-асцитический синдром выявлялся у 34% больных основной группы и у 36% больных группы сравнения. Исходно у 22% исследуемых пациентов выявлялась клинически выраженная печеночная энцефалопатия I стадии, у 11% — клинически выраженная печеночная энцефалопатия II стадии.

У пациентов обеих групп исходно выявлено нарушение функции печени в виде синдромов цитолиза и холестаза (табл. 3). Синдром холестаза наблюдался у большинства пациентов, при этом исходно в группе больных, получавших ремаксол, наблюдались более высокие концентрации ГГТП как основного маркера холестаза. Средние уровни ГГТП превышали норму в 5,3—3,3 раза, составляя 363,50±31,82 ед/л у больных основной группы и 226,11±45,26 ед/л у больных группы сравнения (p<0,05) (см. табл. 3).

У пациентов основной группы после курса инфузионной терапии наблюдалось более выраженное снижение уровня общего билирубина: с 61,73±6,62 до 37,07±6,01 мкмоль/л (p<0,001) по сравнению с таковым в группе сравнения (снижение с 46,04±5,14 до 37,54±4,44 мкмоль/л; p>0,05) (см. табл. 3).

При проведении инфузионной терапии ремаксолом со скоростью инфузии 40—60 капель в минуту не зафиксировано ни одного случая нежелательных эффектов. В обеих группах регистрировалось уменьшение числа жалоб и патологических симптомов. При этом у пациентов, получавших ремаксол, астеновегетативный синдром нивелировался быстрее, чем в группе сравнения (p<0,05) (см. табл. 2).

После окончания курса инфузионной терапии в основной группе больных зарегистрировано более существенное уменьшение показателей цитолиза, холестаза (см. табл. 3). Выраженный гепатотропный эффект препарата подтверждался темпами снижения средних концентраций АлАТ, АсАТ и общего билирубина. Относительные величины снижения уровней этих биохимических показателей у больных основной группы составили 29, 29 и 40% против 15, 20 и 9% у пациентов контрольной группы (рис. 3).

Снижение уровней ГГТП наблюдалось у 75% больных основной группы и у 73% больных группы сравнения, что в относительных величинах составило 26 и 10% соответственно (см. рис. 3). Эффективность препарата подтверждала и кратность снижения уровня ГГТП, составив 1,4 в основной группе и 1,1 раза в группе сравнения соответственно, что доказывает большую эффективность ремаксола по сравнению с адеметионином в отношении терапии внутрипеченочного холестаза при ЦП вирусной этиологии (см. табл. 3).

Печеночно-клеточная недостаточность осложняет течение цирротической стадии заболеваний печени вне зависимости от этиологии. Печеночно-клеточная недостаточность проявляется желтухой, асцитом, печеночной энцефалопатией, низким уровнем альбумина в сыворотке, недостаточностью протромбина. Содержание в крови этих белков позволяет оценить синтетическую функцию печени [21].

В данном исследовании исходно нарушение синтетической функции печени у больных ЦП выявлено у 44% больных основной группы и у 54% больных группы сравнения по уровню альбумина сыворотки крови, средние значения которого составили 31,31±1,23 г/л у пациентов основной группы и 29,50±1,07 г/л в группе сравнения (p>0,05). На фоне инфузионной терапии у обследуемых пациентов с ЦП и печеночно-клеточной недостаточностью Child—Pugh, А и Child—Pugh В наблюдалась тенденция к улучшению синтетической функции печени (по увеличению синтеза альбумина гепатоцитами с 31,31±1,23 до 33,00±1,33 г/л и с 29,50±1,07 до 30,66±1,08 г/л соответственно; р>0,05) (см. табл. 3).

Применение ремаксола оказывало цитопротективный эффект в отношении количества лейкоцитов, лимфоцитов и тромбоцитов периферической крови. Абсолютная лимфопения (снижение количества лимфоцитов менее 1,5·10⁹/л) на фоне лейкопении исходно выявлена у 28% больных в основной группе и у 30% больных группы сравнения. Снижение абсолютного количества лимфоцитов в периферической крови является признаком депрессии иммунной системы [22]. По завершению инфузионной терапии установлен иммунокорригирующий эффект у пациентов основной группы на основании повышения абсолютного количества лимфоцитов с 0,99±0,11 до 1,44±0,21·10⁹/л (р<0,05), при этом наблюдалось статистически значимое увеличение количества лейкоцитов в периферической крови на 49% (с 3,14±0,24 до 4,67±0,37·10⁹/л; р<0,05).

У 80% обследованных больных ЦП исходно наблюдалась тромбоцитопения. Инфузионная терапия ремаксолом способствовала повышению уровня тромбоцитов на 43% (с 119±14,2 до 144±12,6·10⁹/л; р<0,05).

Выводы: 1) инфузионная терапия ремаксолом положительно влияет на клиническое течение ЦП вирусной этиологии (HBV, HCV), существенно уменьшает выраженность основных клинических синдромов (астеновегетативного, диспепсического, холестатического) 2) 11-дневный курс инфузионным гепатопротектором ремаксолом при ЦП вирусной этиологии (HBV, HCV) способствует улучшению функционального состояния печени на основании уменьшения выраженности основных биохимических синдромов гепатоцеллюлярного повреждения — синдрома цитолиза и холестаза. Применение препарата способствует развитию дезинтоксикационного, мембраностабилизирующего, а также выраженного антихолестатического эффектов; 3) инфузионная терапия ремаксолом способствует улучшению белковосинтетической функции печени (по увеличению синтеза альбумина гепатоцитами) у пациентов с печеночно-клеточной недостаточностью; 4) 11-дневный курс инфузионным гепатопротектором ремаксолом способствует достижению иммунокорригирующего эффекта у пациентов с ЦП вирусной этиологии (HBV, HCV) и исходными признаками иммунодепрессии на основании повышения абсолютного количества лимфоцитов в периферической крови; 5) 11-дневный курс инфузионным гепатопротектором ремаксолом оказывает цитопротекторный эффект по отношению к клеткам периферической крови (лейкоцитам, лимфоцитам, тромбоцитам).

Исследование эффективности инфузионного гепатопротектора ремаксола в лечении больных ЦП в исходе ХВГ (В, С) выявило наличие мембраностабилизирующего, антихолестатического, иммунокорригирующего, цитопротективного эффектов. Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии терапии инфузионным гепатопротектором ремаксолом на функциональное состояние печени, а также цитопротекторный эффект по отношению к клеткам периферической крови (лимфоцитам, лейкоцитам, тромбоцитам) у больных с ХВГ В, С на цирротической стадии.

Эффективная коррекция синдрома внутрипеченочного холестаза наряду с эффективной гепатопротекцией, а также достижением цитопротекции, наблюдаемая при инфузионной терапии ремаксолом, открывает новые перспективы комплексной терапии многоплановых нарушений, сопровождающих развитие ЦП вирусной этиологии.