алло-ТГСК — трансплантация аллогенных стволовых гемопоэтических клеток

БРВ — безрецидивная выживаемость

ГА — гипометилирующие агенты

ИХТ — интенсивная химиотерапия

МДЦ — цитарабин в малых дозах

ОВ — общая выживаемость

ОМЛ — острые миелоидные лейкозы

ПР — полная ремиссия

ПТ — паллиативная терапия

ХТ — химиотерапия

ЦНС — центральная нервная система

Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) — гетерогенная группа лейкозов, объединенных общим происхождением из миелоидных клеток-предшественников и различающихся по морфологии, цитогенетике, клинической картине и прогнозу. Пик заболеваемости ОМЛ приходится на пожилой возраст. Медиана возраста впервые заболевших людей составляет 65—71 год [1]. Ежегодно в США диагностируется около 10,5—12,3 тыс. первичных ОМЛ, а заболеваемость составляет 3,6—3,9 случая на 100 тыс. населения [2]. Сведения по эпидемиологии ОМЛ в России носят ограниченный характер. Согласно официальной статистике в 2012 г. в России выявлено около 1,2 тыс. больных ОМЛ, что соответствует заболеваемости менее 1,1 случая на 100 тыс. населения [3].

По данным крупных популяционных исследований, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) по всем больным не превышает 20—25% [4]. Выбор терапии ОМЛ определяется возрастом, общим состоянием пациента и сопутствующими заболеваниями, а также отдельными клиническими и биологическими прогностическими факторами, включая цитогенетические и молекулярные. Проведение высокодозной химиотерапии (ХТ) и трансплантации аллогенных стволовых гемопоэтических клеток (алло-ТГСК) существенно улучшает перспективы пациентов моложе 60 лет [5]. Выбор терапии у пожилых больных в основном ограничивается низкоинтенсивными терапевтическими опциями, не направленными на излечение [6]. В литературе хорошо представлен опыт отечественных научных групп, в то время как эффективность лечения ОМЛ в условиях практического здравоохранения неизвестна.

Исходя из изложенного целью настоящего исследования явилась оценка заболеваемости и эффективности лечения ОМЛ у взрослых по данным муниципальных отделений гематологии Москвы.

Для оценки заболеваемости ретроспективно проанализированы данные 286 больных с впервые установленным в 2010 г. диагнозом ОМЛ, зарегистрированных окружными гематологами Москвы и врачами гематологических отделений городских стационаров: ГКБ им. С.П. Боткина, ГКБ № 40, ГКБ № 52, ГКБ № 81 и Московский клинический научный центр (ранее ГКБ № 60). В анализ включали все морфологические варианты ОМЛ, за исключением острого промиелоцитарного лейкоза (М3). Заболеваемость рассчитывали с учетом численности населения, полученной из данных Всероссийской переписи населения 2010 г., согласно которой в Москве проживали 9,8 млн человек старше 18 лет [7]. Первичную заболеваемость рассчитывали по формуле: число случаев ОМЛ, впервые выявленных за 1 год (период наблюдения)·100 000/численность восприимчивого населения. В анализ включали пациентов, проживавших в Москве и имевших на момент дебюта лейкоза постоянный полис ОМС в данном регионе.

Диагноз и вариант ОМЛ устанавливали согласно FAB-классификации [8]. В соответствии с рекомендациями ВОЗ в качестве диагностически значимого порога принимали количество миелобластов в костном мозге 20% и более [9]. Эффективность лечения оценивали по частоте полных ремиссий (ПР), рецидивов, случаев смерти, по 4-летней ОВ и безрецидивной выживаемости (БРВ). Анализ результатов лечения выполнен по состоянию на 01.09.13.

При определении изучаемых исходов руководствовались следующими формулировками. Смерть в индукции (ранняя смерть) определяли как летальный исход в течение первых 60 дней терапии вне зависимости от вызвавшей ее причины. Рефрактерными к терапии считали пациентов, у которых ПР отсутствовала после завершения 2 циклов индукции. Рецидивы по времени возникновения классифицировали как ранние, если они были верифицированы в срок менее 12 мес от момента установления диагноза или как поздние, если они возникли по истечении этого периода. Пациента считали выбывшим из-под наблюдения в отсутствие информации о нем более 12 мес. Оценка токсичности индукции выполнена для 120 пациентов, по которым имелись соответствующие данные в полном объеме. Токсичность консолидации оценена по данным 62 пациентов, достигших П.Р. Тяжесть нежелательных явлений оценивали с помощью критериев NCI-CTCAE (версия 4.0) [10].

Статистическая обработка данных выполнена с использованием компьютерной программы SPSS 20.0. Показатели выживаемости рассчитывали по методу Каплана—Майера [11]. Точкой отсчета для ОВ считали момент начала терапии, а под изучаемым исходом понимали смерть больного вследствие любой причины. В анализ БРВ включали только больных, достигших П.Р. Точкой отсчета для БРВ считали дату подтверждения ПР, а под изучаемыми исходами понимали рецидив или смерть. Цензурировали лишь тех пациентов, которые были живы и находились в ПР на момент проведения анализа. Стандартную ошибку для выживаемости рассчитывали по формуле Гринвуда. Статистическую значимость различий между кривыми выживаемости определяли с помощью логрангового критерия [12]. Сравнительный анализ качественных признаков между группами проводили с помощью непараметрического критерия χ². Различия считали статистически значимыми при p≤0,05.

Регистрируемая заболеваемость ОМЛ в 2010 г., по объединенным данным муниципальных учреждений Москвы, составила 2,9 случая на 100 тыс. населения (рис. 1). Максимальная заболеваемость документирована у пациентов в возрасте 80—84 лет (8,0/100 тыс.). Заболеваемость ОМЛ мужчин выше, чем женщин (3,3/100 тыс. против 2,6/100 тыс.).

Исходные характеристики больных ОМЛ представлены в табл. 1. Медиана возраста по всем пациентам составила 64,9 (разброс 18,2—92,0) года. Исходный лейкоцитоз ≥30,0·10⁹/л имелся в 82 (28,7%) случаях, поражение ЦНС — в 12 (4,2%). Большинство заболевших были с первичным ОМЛ — 205 (71,7%), имели морфологические признаки предшествующей миелодисплазии 71 (24,3%) и связь с ранее проведенной химио- и/или лучевой терапией по поводу других заболеваний 10 (3,5%). Цитогенетический вариант ОМЛ оценен у 34 (11,9%) пациентов. При этом 4 (11,8%) случая отнесены к группе благоприятного, 22 (64,7%) — промежуточного и 8 (23,5%) — плохого прогноза.

Выбор терапии распределился следующим образом: 118 (41%) пациентов получили ИХТ, 119 (42%) — МДЦ, 7 (2%) — ГА и 42 (15%) — лишь П.Т. Ни один пациент не получил алло-ТГСК в терапии первого ряда. К группе ИХТ относили пациентов, получавших как минимум на этапе индукции циклы 7+3 или схожие по интенсивности программы. МДЦ назначали в дозе 10 мг/м² подкожно 2 раза в день преимущественно (>80% случаев) в течение 10—14 дней. В группе ГА 4 пациентов получали азацитидин в стандартной дозе 75 мг/м² один раз в сутки подкожно в 1—7-й день и 3 больных — децитабин по схеме 20 мг/м² один раз в сутки внутривенно за 1 ч в 1—5-й день. Циклы терапии для низкоинтенсивных опций повторяли каждые 28—35 дней.

ИХТ назначали преимущественно пациентам моложе 65 лет (96%) с первичным ОМЛ (92%). Медиана возраста в данной группе составила 47,4 года (разброс 18,2—71,7 года). Лечение МДЦ и ГА проводили преимущественно пожилым больным (медиана возраста 71,4 и 69,5 года соответственно), а ПТ практиковалась в старческой когорте (медиана возраста 81,2 года). Суммарно в 3 группах низкоинтенсивной терапии частота первичного ОМЛ составила 58%.

Эффективность лечения ОМЛ. Эффективность лечения ОМЛ в зависимости от метода терапии представлена в табл. 2. По всей группе ранняя (первые 60 дней терапии) летальность составила 42%, частота развития первичной рефрактерности — 32%. ПР достигли 27% больных. Максимальная частота ПР отмечена у пациентов, получивших ИХТ, — 48% и ГА — 43%. Рецидивы заболевания возникли у 37 (48%) из 77 пациентов, достигших П.Р. По времени возникновения 24 (65%) рецидива были ранними, а 13 (35%) — поздними.

При медиане наблюдения за выжившими пациентами 43,9 мес 4-летняя ОВ по всем больным, включая получавших лишь паллиативное лечение, составила 9,8±1,9%, а медиана ОВ — 3,1 мес (рис. 2, а).

Анализ ОВ в зависимости от группы терапии представлен на рис. 2, б. При проведении ИХТ 4-летняя ОВ была выше, чем МДЦ (18,2±3,9% против 4,5±2,0%; p=0,028), однако пациенты в этой группе были существенно моложе. В пределах группы ИХТ для больных моложе 55 лет (n=82, медиана возраста 36,2 года) 4-летняя ОВ составила 20,5±4,9% против 12,4±5,6% (p=0,4) для возраста от 55 лет и старше (n=37, медиана возраста 59,2 года). В группе ПТ никто не пережил период 4-летнего наблюдения. Медиана продолжительности жизни в группе ИХТ составила 2,4 мес (пациенты ≥55 лет), МДЦ — 4,1 мес, ГА — 6,3 мес и ПТ — 1,4 мес (рис. 3).

По всем пациентам 4-летняя БРВ составила 36,1±5,7%, медиана продолжительности жизни без рецидивов — 17,5 мес (рис. 4, а). Не выявлено статистически значимых различий по 4-летней БРВ между группами ИХТ и МДЦ (39,6±6,7% против 31,3±11,6%; p=0,8) (см. рис. 4, б), а в пределах группы ИХТ — между группами пациентов моложе и старше 55 лет (42,5±7,8% против 30,8±12,8%; p=0,5).

Токсичность терапии. Анализ наиболее клинически значимых токсических осложнений (III/IV степень), документированных во время проведения индукции и консолидации ремиссии, представлен в табл. 3.

Индукция ремиссии при лечении МДЦ сопровождалась такой же токсичностью, как и ИХТ. В частности, у пациентов, получивших лечение МДЦ, инфекционные осложнения III—IV степени зарегистрированы в 83% против 100% случаев при ИХТ (p=0,9). Не выявлено различий по частоте развития желудочно-кишечных осложнений, проявлений гепатотоксичности, геморрагических и гиперкоагуляционных нарушений.

В то же время консолидация ремиссии МДЦ переносилась пациентами существенно легче, чем ИХТ. Статистически значимо реже отмечались эпизоды ухудшения гематологических показателей III—IV степени: нейтропения (58,8% против 100%; p<0,001); тромбоцитопения (47,1% против 97,8%; p<0,001) и анемия (58,8% против 91,1%; p<0,01). Отмечено меньше тяжелых инфекционных эпизодов (52,9% против 100%; p<0,05) и токсической энтеропатии (5,9% против 20%; p<0,001).

Изучение клинико-эпидемиологических показателей — одна из важных задач практической медицины, позволяющая планировать распределение материальных ресурсов и улучшать качество лечения.

По существу представленный нами анализ является первым исследованием заболеваемости ОМЛ в Москве. В общей сложности в муниципальных гематологических отделениях Москвы в 2010 г. зарегистрировано 286 впервые выявленных случаев ОМЛ у взрослых. Регистрируемая заболеваемость составила 2,9 случая на 100 тыс. населения, что выше, чем официальные данные по России (1,1/100 тыс.) [3], но ниже, чем в странах Европы и США (3,4—5,4/100 тыс.) [1—2, 13]. Если принять во внимание, что данные в нашем исследовании собраны ретроспективно и ограничивались муниципальными медицинскими учреждениями, то очевидно, что реальная заболеваемость по Москве выше 2,9/100 тыс. случаев.

Одним из существенных недостатков отечественной системы учета онкологических больных является использование классификации МКБ-10, которая в части гемобластозов устарела. В качестве примера можно указать, что в рубрике острого миелолейкоза регистрируется одновременно острый миеломоноцитарный лейкоз (С92.5), хронический миелолейкоз (С92.1), подострый миелоидный лейкоз (С92.2), миелоидная саркома (С92.3), острый промиелоцитарный лейкоз (С92.4), другой миелоидный лейкоз (С92.7) и миелоидный лейкоз неуточненный (С92.9) [3]. По всей видимости, это одна из причин ошибок, заложенных при расчете заболеваемости ОМЛ в России.

Для молодых пациентов (медиана возраста 47,4 года), пролеченных в Москве по интенсивных протоколам, частота ПР составила 48,3%, 4-летняя ОВ — 18,2±3,9% и БРВ — 39,6±6,7%. Представленные данные уступают результатам контролируемых исследований. В частности, в работах Восточной онкологической кооперированной группы (ECOG, США 1980—2009 г.) для пациентов моложе 60 лет (n=1920) частота достижения ПР в результате индукции по схеме 7+3 составила порядка 72%, а 5-летняя ОВ около 30% [4]. В ходе проведения Российского многоцентрового исследования ОМЛ-01.10 показано, что в наиболее современных центрах эффективность лечения молодых пациентов (медиана возраста 38 лет) может быть весьма высокой: 3-летняя ОВ 45,6%, БРВ 41,5% [5]. Низкие результаты интенсивных программ лечения ОМЛ в нашем исследовании объясняются в первую очередь неприемлемым уровнем смертности в индукции (39%), которую можно объяснить ограниченными ресурсами сопроводительной терапии и неудовлетворительными санитарно-гигиеническими условиями в большинстве городских стационаров. Кроме того, ни один пациент не получил алло-ТГСК в терапии первого ряда, что отражает низкую трансплантационную активность в нашей стране в целом.

Медиана возраста больных с впервые выявленным ОМЛ в нашем исследовании составила 64,9 года, 49,7% больных в возрасте 65 лет и старше. Долгосрочная выживаемость для пациентов старше 60—65 лет в большинстве исследований не превышала 5—7% [4]. В нашем исследовании при терапии МДЦ частота ПР для пожилых пациентов (медиана возраста 71,4 года) составила 14,3%, 4-летняя ОВ — 4,5±2% и БРВ — 31,3±11,6%. Смертность в индукции на терапии МДЦ (41,2%) была сопоставимой с таковой в группе ИХТ. Полученные результаты сопоставимы с международными данными. В качестве примера в исследовании Национального исследовательского онкологического института Великобритании AML-14 частота ПР при применении МДЦ в общепринятой дозе 20 мг 2 раза в день подкожно в течение 10 дней составила 18%, индукционная летальность за первые 30 дней — 26% [14]. Из 142 пациентов 42 (29,6%) из возрастной когорты от 65 лет и старше в нашем исследовании не годились для проведения ХТ и получали лишь паллиативное лечение.

Результаты лечения пожилых больных оставались неудовлетворительными на протяжении нескольких десятилетий. Лишь в последние годы за счет появления новых терапевтических возможностей наметился определенный прогресс. Стандартной и самой часто используемой низкоинтенсивной опцией для лечения пожилых больных ОМЛ в США и странах Евросоюза стали ГА (азацитидин, децитабин) [6, 15]. По данным американского статистического регистра SEER, в период 2001—2009 гг. годичная относительная выживаемость (показатель, учитывающий в качестве причины смерти только основное заболевание и осложнения) пожилых больных ОМЛ (75—84 года) увеличилась по сравнению с таковой в 1992—2000 гг. с 13,1±0,8 до 17,4±0,9% (p<0,0001), 5-летняя — с 2,0±0,4 до 2,6±0,5% (p<0,0005). Для пациентов старческого возраста (≥85 лет) годичная относительная выживаемость выросла с 5,3±1 до 8,0±1% (p<0,005) [15]. Для пожилых пациентов медиана общей продолжительности жизни в нашем исследовании оказалась наиболее высокой в группе лечения гипометилирующими агентами — 6,3 мес против 2,4, 4,1 и 1,4 мес при применении ИХТ, МДЦ и ПТ соответственно (см. рис. 3). Частота П.Р. в группе ГА оказалась сопоставимой с таковой при ИХТ (42,9% против 48,3%), а смертность в индукции существенно ниже (14,2% против 39%). Несмотря на ограниченность группы ГА складывается впечатление о меньшей токсичности данной опции по сравнению как с ИХТ, так и МДЦ.

Ключевой проблемой терапии ОМЛ у взрослых, согласно нашему исследованию, с одной стороны, остается высокая смертность в индукции, обусловленная ограниченными ресурсами сопроводительной терапии, неудовлетворительными санитарно-гигиеническими условиями, а с другой — отсутствие собственных возможностей для проведения алло-ТГСК.