Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Васильева М.П.

Отдел нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека, кафедра нефрологии и гемодиализа ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Руденко Т.Е.

Отдел нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека, кафедра нефрологии и гемодиализа ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Кутырина И.М.

Отдел нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека, кафедра нефрологии и гемодиализа ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Соломахина Н.И.

кафедра госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Цистатин С — новый маркер гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с хронической болезнью почек

Авторы:

Васильева М.П., Руденко Т.Е., Кутырина И.М., Соломахина Н.И.

Подробнее об авторах

Журнал: Терапевтический архив. 2015;87(6): 17‑22

Просмотров: 6545

Загрузок: 592


Как цитировать:

Васильева М.П., Руденко Т.Е., Кутырина И.М., Соломахина Н.И. Цистатин С — новый маркер гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с хронической болезнью почек. Терапевтический архив. 2015;87(6):17‑22.
Vasil'eva MP, Rudenko TE, Kutyrina IM, Solomakhina NI. Cystatin C is a new marker for left ventricular hypertrophy in patients with chronic kidney disease. Therapeutic Archive. 2015;87(6):17‑22. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
То­ра­кос­ко­пи­чес­кое уда­ле­ние ре­ци­див­ной ати­пич­но рас­по­ло­жен­ной аде­но­мы око­ло­щи­то­вид­ной же­ле­зы пе­ред­не­го сре­дос­те­ния у па­ци­ен­тки с ги­пер­па­ра­ти­ре­озом, на­хо­дя­щей­ся на за­мес­ти­тель­ной по­чеч­ной те­ра­пии. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(6):81-87
За­бо­ле­ва­ния ор­га­нов пи­ще­ва­ре­ния и хро­ни­чес­кая бо­лезнь по­чек — две сто­ро­ны гло­баль­ной проб­ле­мы здра­во­ох­ра­не­ния. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(7):108-113
Кли­ни­чес­кие пос­ледствия сар­ко­пе­ни­чес­ко­го ожи­ре­ния. Часть 1. Неал­ко­голь­ная жи­ро­вая бо­лезнь пе­че­ни, са­хар­ный ди­абет 2-го ти­па, хро­ни­чес­кая бо­лезнь по­чек. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(8):114-120
Це­ле­со­об­раз­ность при­ме­не­ния в прак­ти­ке сто­ма­то­ло­ги­чес­ких бо­лез­ней ме­та­бо­ли­чес­ких из­ме­не­ний кос­тной тка­ни при об­сле­до­ва­нии па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой бо­лез­нью по­чек. Рос­сий­ская сто­ма­то­ло­гия. 2024;(3):16-22
Оцен­ка рис­ка пе­ре­ло­мов, сар­ко­пе­нии и ка­чес­тва жиз­ни па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой бо­лез­нью по­чек на ам­бу­ла­тор­ном эта­пе. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(12):88-91
Ре­ко­мен­да­ции по ре­аби­ли­та­ции па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой бо­лез­нью по­чек, нуж­да­ющих­ся в ге­мо­ди­али­зе (об­зор ли­те­ра­ту­ры). Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(6):62-73
Вза­имос­вязь по­ка­за­те­лей ме­та­бо­ли­чес­кой ак­тив­нос­ти ки­шеч­ной мик­ро­би­оты с па­ра­мет­ра­ми су­точ­но­го про­фи­ля ар­те­ри­аль­но­го дав­ле­ния у боль­ных на прог­рам­мном ге­мо­ди­али­зе. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2025;(3):96-102
Ди­на­ми­ка ам­пли­туд­ных элек­тро­кар­ди­ог­ра­фи­чес­ких кри­те­ри­ев ги­пер­тро­фии ле­во­го же­лу­доч­ка в от­вет на ма­ну­аль­но-фи­зи­чес­кие воз­действия на шей­ный от­дел поз­во­ноч­ни­ка по ме­то­ду А.Ю. Ши­шо­ни­на. Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2025;(2):21-25

АГ — артериальная гипертония

ГЛЖ — гипертрофия миокарда левого желудочка

ДАД — диастолическое артериальное давление

ИМТ — индекс массы тела

ЛЖ — левый желудочек

САД — систолическое артериальное давление

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ФВ — фракция выброса

ХБП — хроническая болезнь почек

ХПН — хроническая почечная недостаточность

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЭхоКГ — эхокардиография

NT-proBNP — N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида

 

Последнее десятилетие ознаменовалось существенным увеличением частоты сочетанного выявления хронической сердечной недостаточности (ХСН) и хронической почечной недостаточности (ХПН) [1, 2], в связи с этим актуальность изучения кардиоренальных взаимоотношений существенно возросла [1—5]. Выявлено, что сердечно-сосудистые заболевания непосредственно связаны с прогрессированием патологии почек и являются ведущей причиной заболеваемости и смертности у больных с хронической болезнью почек (ХБП) [4, 6]. В связи с этим становится актуальным выделение биологических маркеров, которые можно использовать для диагностического и прогностического мониторирования риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при нарушении функции почек.

В последнее время изучается возможность использования для оценки сердечно-сосудистых исходов при ХБП одного из почечных биомаркеров — цистатина С. Цистатин С принадлежит к семейству ингибиторов цистеиновых протеиназ, в постоянной концентрации экспрессируется во всех ядросодержащих клетках организма, участвует в процессах вне- и внутриклеточного протеолиза, предупреждая его избыточную активацию под воздействием протеаз. Его уровень не зависит от пола, возраста и мышечной массы и рассматривается как более ранний, чем уровень креатинина, маркер нарушения функции почек [7, 8].

В настоящее время в отдельных исследованиях [9, 10] показано, что уровень цистатина С коррелирует с повышением уровня N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) (r=0,57; р<0,0001), диастолической дисфункцией миокарда левого желудочка (ЛЖ) (r=0,34; р<0,001) и систолической дисфункцией миокарда правого желудочка (r=0,30; р<0,001) и расценивается как биомаркер повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний вне зависимости от наличия ХБП. Однако в современной литературе крайне мало данных о возможности использования цистатина С как маркера повреждения миокарда у пациентов с ХБП.

Целью нашего исследования явилась оценка диагностической значимости цистатина С сыворотки крови в развитии гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) у пациентов с ХБП.

Материалы и методы

В исследование включили 86 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 65 лет с ХБП II—V стадии недиабетической этиологии. Из исследования исключили пациентов с нефротическим синдромом, активными формами гломерулонефрита, системными васкулитами, злокачественной артериальной гипертонией (АГ), хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями легких и дыхательной недостаточностью. Учитывая, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений резко возрастает, начиная с ХБП IIIб стадии (скорость клубочковой фильтрации — СКФ <45 мл/мин), пациентов с ХБП IIIа стадии (СКФ 45—59 мл/мин) объединили в одну группу с пациентами с ХБП II стадии (СКФ 60—89 мл/мин), а пациентов с ХБП IIIб стадии (СКФ 30—44 мл/мин) — в одну группу с пациентами с ХБП IV стадии (СКФ 15—29 мл/мин). Пациенты с ХБП V диализной стадии (СКФ <15 мл/мин) составляли 3-ю группу; в контрольную группу включили лиц с сохраненной СКФ (СКФ >90 мл/мин). Характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов с ХБП Примечание. Достоверность различий в группах: * — 1 и 2, 2 и 3, 3 и 4; ** — 1 и 2, 2 и 3; *** — 1 и 4, 2 и 4, 3 и 4; # — все больные АГ получали комплексную антигипертензивную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и/или блокаторы кальциевых каналов, β-адреноблокаторы). ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление.

Всем больным проведено общеклиническое обследование с определением уровня гемоглобина, креатинина в сыворотке крови, концентраций в крови мочевой кислоты, холестерина, триглицеридов. СКФ определяли по клиренсу креатинина в пробе Реберга—Тареева, основанной на сборе мочи в течение 24 ч: определяется объем суточной мочи, концентрация креатинина в суточной моче и крови, взятой после завершения пробы. СКФ рассчитывается по приведенной формуле:

СКФ (в мл/мин) = UCr/РCr · V/1440, где UCr — концентрация креатинина мочи (в мг/дл или мкмоль/л); PCr — концентрация креатинина крови (в мг/дл или мкмоль/л); V — суточный диурез (в мл); 1440 — количество минут в сутках.

Всем лицам, включенным в исследование, дополнительно определяли уровень цистатина С в сыворотке крови «сандвич»-методом иммуноферментного анализа с применением набора Human Cystatin C ELISA, BioVendor. Референсные уровни цистатина С составляют 1043,1±107,5 нг/мл.

Всем пациентам проведена трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) в М- и В-режимах. Нарушения кардиогемодинамики оценивали по данным ЭхоКГ, проводимой по стандартному протоколу с использованием рекомендаций Американского эхокардиографического общества. Определяли морфометрические показатели сердца: конечный диастолический размер (КДР), конечный систолический размер (КСР), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), переднезадний размер левого предсердия (РЛП) и размер правого желудочка (РПЖ). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле Devereuxs: ММЛЖ=1,04 · [(ТМЖП + ТЗС + КДР)3 – (КДР)3] – 13,6. Все перечисленные показатели приведены к площади поверхности тела (S). Объемные показатели ЛЖ — конечный диастолический объем (КДО) и конечный систолический объем (КСО) определяли по методу Simpson. ГЛЖ констатировали при индексе массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) более 110 г/м2 у женщин и более 125 г/м2 у мужчин. В зависимости от величины ИММЛЖ и индекса относительной толщины стенки (ИОТС) ЛЖ, рассчитанного по формуле: ИОТС = (ТМЖП + ТЗСЛЖ)/КДР, выделены следующие типы ремоделирования ЛЖ: концентрический (ИОТС ≥0,42; нормальный ИММЛЖ), концентрическая ГЛЖ (ИОТС ≥0,42; ИММЛЖ больше нормы), эксцентрическая ГЛЖ (ИОТС <0,42; ИММЛЖ больше нормы). Показатель систолической функции ЛЖ рассчитывали по следующей формуле: фракция выброса (ФВ) = КДО – КСО/КДО · 100. Диастолическую функцию ЛЖ оценивали в импульсно-волновом допплеровском режиме у больных с синусовом ритмом по типу трансмитрального диастолического кровотока: гипертрофический (ГТ-ТМК, Е/А <1,0), псевдонормальный (ПТ-ТМК, Е/А=1,0—2,0) и рестриктивный (РТ-ТМК, Е/А >2,0).

При статистической обработке данных для непрерывных переменных в зависимости от соответствия закону нормального распределения рассчитывали среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (σ) или медиану — Ме (25-й процентиль; 75-й процентиль) и 95% доверительный интервал. Достоверными считали различия при р<0,05. Для выявления и оценки связей между исследуемыми показателями применяли непараметрический корреляционный анализ Спирмена. При сравнении частотных показателей для оценки достоверности использовали критерий χ2 Пирсона. Достоверными считали различия при р<0,05. Кроме того, с целью оценки чувствительности и специфичности изменений уровня цистатина С проведен ROC-анализ.

Результаты

Данные полученные при трансторакальной ЭхоКГ и результаты определения уровня цистатина С в сыворотке крови приведены в табл. 2.

Таблица 2. Данные ЭхоКГ у пациентов с ХБП Примечание. Достоверность различий в группах: * — 1 и 2, 2 и 3, 3 и 4; ** — 2 и 3, 1 и 4, 2 и 4, 3 и 4; *** — 1 и 2. ТМК — трансмитральный кровоток.

Выявлено, что цистатин С, являясь показателем функции почек, обратно коррелирует со СКФ (ρ=–0,9; р<0,0001): уровень цистатина С достоверно увеличивается (р<0,0001) по мере прогрессирования ХБП (табл. 3).

Таблица 3. Уровень цистатина С в сыворотке крови на разных стадиях ХБП

У всех пациентов с ХБП выявлена положительная корреляция уровня цистатина С и АГ (ρ=0,5; р<0,001): при увеличении степени АГ отмечено закономерное увеличение уровня цистатина С в сыворотке крови (рис. 1). Продемонстрирована сильная корреляция уровня цистатина С с ИММЛЖ (ρ=0,51; р<0,0001), а также уровня цистатина С с ГЛЖ (ρ=0,5; р<0,0001) (табл. 4).

Таблица 4. Уровень цистатина С в сыворотке крови в зависимости от ГЛЖ и СКФ у пациентов с ХБП

Рис. 1. Среднее значение цистатина С в зависимости от уровня АГ у пациентов с ХБП.

ГЛЖ выявлена у 52% обследованных пациентов с ХБП, при этом в 1-й группе (СКФ 89—45 мл/мин) у 42,4%, во 2-й группе (СКФ 44—15 мл/мин) — у 63,6%, в 3-й группе (СКФ <15 мл/мин) — у 80% (рис. 2). Таким образом, с уменьшением СКФ отмечается закономерное возрастание частоты развития ГЛЖ (р<0,0001).

Рис. 2. Частота развития ГЛЖ в зависимости от СКФ.

Кроме того, показано закономерное увеличение частоты развития ГЛЖ по мере увеличения уровня цистатина С в сыворотке крови (рис. 3).

Рис. 3. Частота развития ГЛЖ в зависимости от уровня цистатина С в сыворотке крови.

Следует отметить, что на ранних стадиях ХБП преобладали концентрическое ремоделирование и концентрическая ГЛЖ, при этом частота концентрического ремоделирования достоверно уменьшается по мере прогрессирования ХБП (р=0,02), частота развития концентрической ГЛЖ достоверно увеличивается к ХБП IIIб—V стадии (р=0,04). При этом достоверных различий между частотой развития концентрической ГЛЖ у больных 2-й группы (ХБП IIIб—IV стадии) и 3-й группы (ХБП V стадии) не отмечалось. Однако у пациентов с ХБП IIIб—IV и V стадии выявлено достоверное увеличение частоты развития эксцентрической ГЛЖ (3 и 15% соответственно; р=0,03), не встречающее на ранних стадиях ХБП (рис. 4).

Рис. 4. Зависимость типа ремоделирования миокарда от стадии ХБП. * — р=0,02; ** — р=0,04; *** — р=0,03

Выявлено, что уровень цистатина С коррелирует с концентрической ГЛЖ (ρ=0,4; р<0,0001) сильнее, чем с эксцентрической ГЛЖ (ρ=0,2; р=0,04); корреляция уровня цистатина С с концентрическим ремоделированием не обнаружена.

Кроме того, показано, что корреляции между концентрической ГЛЖ и уровнем цистатина С, а также концентрической ГЛЖ и СКФ неодинаковы: на самых ранних стадиях ХБП (1-я группа: СКФ 89—45 мл/мин) связь между уровнем цистатина С в сыворотке крови и концентрической ГЛЖ значительно сильнее (ρ=0,4; р=0,03), чем между концентрической ГЛЖ и СКФ (ρ=0,25; р=0,04); в остальных группах (2-я и 3-я: СКФ <45 мл/мин) связь уровня цистатина С в сыворотке крови и СКФ с концентрической ГЛЖ равнозначна (ρ=0,5; р=0,03).

При проведении ROС-анализа (рис. 5) выявлено, что уровень цистатина С в сыворотке крови ≥1150,6 нг/мл с чувствительностью 78% и специфичностью 62% позволяет прогнозировать развитие ГЛЖ у пациентов с ХБП додиализной стадии (р<0,0001).

Рис. 5. Характеристическая кривая (ROС-кривая) взаимосвязи уровня цистатина С в сыворотке крови и развития ГЛЖ у пациентов с ХБП додиализной стадии (СКФ 89—15 мл/мин).

При многофакторном регрессионном анализе, включающем ИММЛЖ, Е/А, АГ, уровень цистатина С независимо коррелировал лишь с ИММЛЖ (р<0,05; β=0,3) у пациентов как на додиализных стадиях (1-я и 2-я группы), так и на диализной стадии (3-я группа).

Обсуждение

В результате проведенного клинического и инструментального обследования 86 больных ХБП недиабетической этиологии выявлено достоверное повышение уровня цистатина С в сыворотке крови по мере снижения СКФ (ρ=–0,9; р<0,0001). Это обусловлено тем, что цистатин С, синтезируемый всеми ядерными клетками, свободно фильтруется через клубочковую мембрану и полностью метаболизируется после его реабсорбции в проксимальных канальцах и в настоящее время, по данным литературы [11], является показателем функции почек.

Показано, что уровень цистатина С в сыворотке крови сильно коррелирует с ИММЛЖ, обладает достаточно высокой чувствительностью (78%) в отношении развития ГЛЖ у пациентов с ХБП. При этом отмечено, что уровень цистатина С преимущественно связан с концентрическим типом ГЛЖ. Полученные нами данные согласуются с данными исследования Dallas Heart Study [12], оценивающеми связь цистатина С со структурой и функцией миокарда ЛЖ в общей популяции. В исследовании участвовали 2548 лиц в возрасте от 30 до 65 лет; при многофакторном регрессионном анализе, включающем возраст, пол, ИМТ, расу, сахарный диабет, САД и ДАД, уровни С-реактивного белка и NT-proBNP, уровень цистатина С независимо коррелировал с ИММЛЖ, толщиной стенки ЛЖ (р<0,001), концентрическим типом ремоделирования миокарда ЛЖ (р=0,027).

В нашем исследовании также показано, что на ранних стадиях ХБП связь концентрической ГЛЖ с уровнем цистатина С значительно сильнее, чем со СКФ (ρ=0,4; р=0,03 и ρ=0,25; р=0,04). Полученные данные позволяют предположить, что при незначительном снижении СКФ цистатин С, концентрация которого не зависит от пола, возраста, мышечной массы, по сравнению с креатинином является более чувствительным маркером не только прогрессирования ХБП [7], но и поражения миокарда.

В настоящее время четкие механизмы, объясняющие связь между цистатином С и концентрическим типом ремоделирования миокарда, неясны, существуют лишь некоторые гипотезы [12]. Во-первых, цистатин C может быть надежным прогностическим фактором доклинических структурных изменений в сердечно-сосудистой системе, так как служит более точной оценкой функции почек по сравнению с уровнем креатинина в сыворотке крови и СКФ. Предыдущие исследования рассматривали цистатин С как наиболее чувствительный маркер раннего повреждения функции почек и прогностический фактор реноваскулярной болезни у пациентов с эссенциальной АГ, преэклапсией, атеросклеротическими изменениями, при этом тяжесть дисфункции почек была связана с диастолической дисфункцией миокарда ЛЖ и изменениями геометрии ЛЖ в различных группах [13].

Во-вторых, взаимосвязь уровня цистатина С в сыворотке крови и концентрической ГЛЖ может быть обусловлена достаточно сильной связью уровня цистатина С в сыворотке крови с АГ (ρ=0,5; р=0,001), полученной в нашем исследовании. Эта гипотеза подтверждается и данными литературы. Так, у пациентов с ишемической болезнью сердца уровень цистатина С в сыворотке крови был линейно связан с САД даже при нормальной функции почек [14]. В исследовании Dallas Heart Study [12] более прочная связь уровня цистатина С в сыворотке крови и ГЛЖ у представителей негроидной расы может быть объяснена тем, что распространенность АГ и ГЛЖ в этой группе была выше 2 —3 раза, чем у представителей европеоидной расы. Таким образом, цистатин С может быть спутником АГ, которая влияет на хронические изменения структуры миокарда ЛЖ. В эксперименте и у крыс, и у пациентов с ГЛЖ, индуцированной АГ, уровень мРНК цистатина в миокарде был значительно повышен, что не обнаруживалось у больных с сердечной недостаточностью, вызванной АГ, подтверждая тем самым участие цистатина С в ремоделировании сердца [15].

В-третьих, цистатин С может не только служить маркером функции почек, но и непосредственно влиять на изменения структуры миокарда ЛЖ. В патогенезе ремоделирования миокарда ЛЖ по гипертрофическому типу играет роль наличие баланса между протеиназами цистеина (катепсины B, S, K) и ингибитором протеиназы цистеина (цистатин С) [14, 16]. Катепсины отвечают за физиологический метаболизм на клеточном уровне, и их аномальные уровни могут негативно влиять на ремоделирование миокарда [16]. Хотя механизм связи цистатина С и концентрической ГЛЖ не известен, возможно, нарушение равновесия между двумя семействами протеинов (протеиназы цистеина и ингибиторы протеиназы цистеина) может приводить к развитию последней. L. Xie и соавт. [17] в эксперименте показали, что цистатин ингибирует биоактивность катепсина В, а это способствует накоплению основных белков внеклеточного матрикса в кардиомиоците — фибронектина и коллагена I/III типа [17]. Для уточнения механизма связи цистатина С со структурой ЛЖ сердца необходимы дополнительные исследования.

Заключение

Таким образом, согласно результатам нашего исследования и данным литературы, цистатин С сыворотки может рассматриваться в качестве раннего маркера ГЛЖ, выявляемого уже на самых ранних стадиях у пациентов с ХБП (чувствительность 78%, специфичность 62%; р<0,0001).

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.