ГИБП — генно-инженерные биологические препараты

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

РА — ревматоидный артрит

РЗ — ревматические заболевания

РКИ — рандомизированные клинические исследования

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

Фундаментальные достижения ревматологии в XXI веке — расшифровка молекулярно-клеточных механизмов иммуновоспалительного патогенеза ревматических заболеваний (РЗ), новые методы ранней диагностики, современные научно-обоснованные стратегии лечения конкретных болезней, в том числе с использованием высокотехнологичных методов [1, 2], широкое внедрение их в ежедневную клиническую практику, к сожалению, не всегда позволяют достичь ярко выраженного улучшения состояния больного в целом, сохранить его функциональную активность и тем самым существенно улучшить прогноз в долговременной перспективе.

Оценка значения основных групп хронических заболеваний (сердечно-сосудистые, аллергические, неврологические, онкологических гематологические, хронические болезни легких, сахарный диабет и др.) показывает, что именно РЗ вносят наибольший вклад в снижение работоспособности, ухудшение общего состояния здоровья пациента и число обращений к врачу общей практики в течение последнего года [1, 2]. Ревматические заболевания встречаются у людей любого возраста, начиная с детского, но имеют четкую тенденцию к значительному, практически универсальному, накоплению по мере увеличения возраста заболевших. Расходы на здравоохранение, связанные с РЗ, продолжают неуклонно расти во всем мире [3].

Воспалительные РЗ обоснованно рассматриваются медицинским сообществом как факторы риска развития тяжелых коморбидных хронических заболеваний [4]. Наиболее частыми для РЗ коморбидными являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [5], интерстициальные поражения легких [6], остеопороз, хронические заболевания почек [7], злокачественные новообразования [8], депрессия [9]. Несомненный и оправданный интерес исследователей к коморбидным состояниям при РЗ не угасает в последнее десятилетие и обусловлен их влиянием на течение и прогноз конкретного РЗ, выбор тактики его лечения и на качество жизни больных [10].

Вместе с тем в настоящее время назрела настоятельная необходимость рассмотреть РЗ через призму своеобразной «мультиморбидной болезни», в которую интегрированы все без исключения приобретенные хронические заболевания, «накапливаемые» пациентом в течение жизни.

В отличие от хорошо изученной проблемы коморбидности при РЗ концепция мультиморбидности лишь начинает интегрироваться в клиническую практику и предстоящие научные исследования в области ревматологии [11]. При этом для клиницистов, занимающихся лечением в первую очередь «типовых» ревматологических пациентов, проблема «мультиморбидной болезни» как раз и является скорее правилом, чем исключением. В настоящее время уже назрела настоятельная необходимость развернуть мировое ревматологическое научное сообщество от «ревматической болезни» к больному как единому целому. Это и понятно, поскольку уже сейчас видна тесная сопряженность концепции мультиморбидности и собственно Р.З. Прежде всего это касается таких составляющих обоих состояний, как возраст дебюта, общие факторы риска развития, доминирование женского пола, социально-экономический статус пациентов, полипрагмазия, полиорганная вовлеченность, частота госпитализаций и длительность пребывания в стационаре, необходимость диспансерного наблюдения, инвалидизация, сложность реабилитации и, конечно, стоимость лечения.

В последние годы отмечается значительный рост числа публикаций и научных исследований по проблемам коморбидности и мультиморбидности. Однако термины «коморбидность» и «мультиморбидность» часто и не всегда осознанно используются как взаимозаменяемые, что приводит к путанице в терминологии и соответственно в разработке стратегий дальнейших научных исследований [12, 13].

Впервые термин «мультиморбидность» введен в 1970 г. [14]. Согласно критериям ВОЗ он определяется как состояние, включающее наличие 2 хронических заболеваний и более, этиологически и патогенетически не связанных между собой (в среднем 5,8 заболевания на человека) [15]. Из доклада Минздрава России «О состоянии системы здравоохранения РФ в 2013 году» следует, что подобным критериям отвечают более 44% взрослого населения нашей страны со средним числом обращений к врачу 9,5 на 1 человека в год.

Общепринятым определением коморбидности является «возникновение любого заболевания во время клинического течения конкретной изучаемой болезни» [16].

Проблема коморбидности фокусируется на изучении определенной болезни («индексная болезнь») совместно с последующим появлением дополнительных заболеваний. Эти дополнительные состояния классифицируются как имеющие единые патогенетические звенья (например, ССЗ при РЗ) либо как осложнения на фоне лечения основного заболевания (глюкокортикоидный остеопороз или сахарный диабет, индуцированное нестероидными противовоспалительными препаратами — НПВП поражение желудочно-кишечного тракта). Таким образом, в основе концепции коморбидности центральное место занимает конкретная индексная болезнь, а заболеваниям, возникшим «рядом с ней», отводится лишь подчиненная роль [12, 16]. Более того, данная концепция не предполагает взаимодействия различных коморбидных состояний у одного пациента. К примеру, оказывает ли влияние вторичный остеопороз (или его терапия) у больного с РЗ на течение анемии хронического воспаления, атеросклероза/кальцификации сосудов и наоборот? Подобные межнозологические взаимоотношения в ревматологии до настоящего времени остаются terra incognita.

Понятия «сопутствующей патологии» и «мультиморбидности» не являются взаимоисключающими или противоречащими друг другу, но рассматривать их необходимо с иной точки зрения, нежели «коморбидность».

Напротив, при изучении мультиморбидности не выделяют основную «индексную болезнь», а рассматривают все заболевания, имеющиеся у конкретного пациента, как равнозначные и взаимосвязанные, вне зависимости от этиопатогенетических факторов и времени возникновения: до дебюта изучаемой нозологии либо во время клинического течения этой болезни. Таким образом, в основе мультиморбидности в отличие от коморбидности лежит не заболевание, а конкретный пациент с множеством приобретенных хронических заболеваний, равнозначных между собой. Уже очевидно, что увеличение количества заболеваний, составляющих мультиморбидность, достоверно связано с ухудшением качества жизни и увеличением числа принимаемых лекарственных препаратов, госпитализаций, медицинских манипуляций и др. Эта тенденция не зависит от возраста. Хотя нельзя исключить, что число сосуществующих болезней только частично объясняет все проблемы мультиморбидности [17]. Полагают, что именно тяжесть и продолжительность конкретных болезней, а также взаимодействие хронических болезней и острых (рецидивов) или сохраняющихся активных (например, воспаление) хронических состояний в увеличении риска смерти более значимы, чем простая арифметическая суммация болезней [18, 19]. Несмотря на каноническое определение мультиморбидности — «два хронических заболевания и более…» рассматривается концепция мультиморбидности и острого заболевания/состояния, которое может расшатать имеющееся равновесие и/или трансформироваться в хроническое с потенциальной возможностью так же изменить «организменное» равновесие [20]. Подобная интерпретация представляет несомненный интерес с двух точек зрения: во-первых, крайне удачно ложится на дебют или обострение любого РЗ, позволяющая рассчитать следующее: дебют/обострение РЗ только ли механистически повышает кумулятивный потенциал всех имеющихся хронических состояний у пациента или сможет катализировать повышение индексов отдельных нозологий, входящих в «букет» мультиморбидности, во-вторых, сопрягается с концепцией Frailty (бренность) — биологическим синдромом, имеющим четко очерченные клинико-лабораторные критерии. Данная концепция определяет риск развития неотложных состояний.

Поэтому необходимы исследования, направленные на изучение межнозологических взаимоотношений и определение «вклада» каждой болезни/состояния в общий потенциал мультиморбидности.

Это может быть особенно справедливо в отношении Р.З. Наглядно иллюстрируют высказанное предположение представленные ниже данные. Так, очевидное изменение структуры противовоспалительной терапии среди 15 006 больных РА за десятилетний период (2000—2010 гг.) наблюдения, а именно снижение доли пациентов, принимающих глюкокортикостероидные препараты, с одновременным двукратным увеличением числа больных (38,2%), использующих генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), не привело к существенному улучшению самооценки пациентами своего качества жизни (HAQ) и выраженности болезненного (по визуальной аналоговой шкале) дискомфорта [21]. И более того, показано, что физическое состояние (MD-HAQ) больных даже с ремиссией РА (CDAI <10) зависит от числа сопутствующих заболеваний, практически линейно ухудшаясь с добавлением в «букет» мультиморбидности каждого последующего хронического состояния [12].

Проведенные за последние годы в разных странах мира популяционные исследования (амбулаторная практика, частная практика, дома престарелых, госпитализированные в интенсивные отделения больниц) позволили расширить горизонты проблемы и очертить несколько ключевых направлений для дальнейшего изучения концепции мультиморбидности в ревматологической практике.

Внимание должно быть уделено генетическим и биологическим факторам, образу жизни, социальным детерминантам и их взаимодействию. Лежащие в основе патологические механизмы, например, хроническое воспаление, окислительный стресс и различные метаболические нарушения, должны быть исследованы в отношении индукции не только возможных комбинаций/вариантов мультиморбидности, но и собственно РЗ. В последние годы обращено внимание на наличие, казалось бы, не имеющих сколько-нибудь схожих/перекрещивающихся механизмов развития и поддержания, стереотипных агрегаций/ассоциаций между различными заболеваниями [22]. Доминирующие позиции, позволяющие формировать вокруг себя феномен мультиморбидности, занимают состояния, определяющие организменный дисметаболизм — хроническая болезнь почек (выведение, самодостаточный фактор риска развития и прогрессирования ССЗ, ренокардиальный синдром), гепатопатии (организменный и лекарственный метаболизм), ожирение (инсулинорезистентность), гиперурикемия (как самодостаточный фактор риска развития ССЗ и патологии почек) и анемия (гипоксемия). Однако такие хорошо изученные коморбидные состояния в ревматологии — потенциальные «убийцы» как артериальная гипертония и рак — обладают невысоким потенциалом в отношении мультиморбидности, хотя первая является, по результатам исследований, самым частым компонентом в различных нозологических комбинациях, определяющих мультиморбидность [23]. Введено и активно применяется понятие «мультиморбидные соматические факторы риска»: почечная недостаточность, текущее воспаление, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, анемия.

Лежащие в основе патологические механизмы также должны быть исследованы в отношении кластеризации возможных вариантов мультиморбидности. Это может привести к выявлению стратегий профилактики, включая раннее выявление вторичных заболеваний, так называемой ассоциативной (неслучайной) мультиморбидности [24]. Исследования в данной области к настоящему времени позволили выделить пока 3 очерченных кластера/ассоциации болезней, формирующих мультиморбидность, а именно ССЗ и метаболические заболевания; проблемы, связанные с ментальным здоровьем, и скелетно-мышечные расстройства. В последней группе наиболее частыми образующими кластер состояниями являются различные варианты артропатий, патология позвоночника, остеопороз, ожирение (через адипокины), гипертрофия предстательной железы и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (возможно и через НПВП?).

Имеются данные, что именно ожирение объединяет два последних состояния с патологией костно-мышечной системы [25].

Другими направлениями для дальнейшего изучения данной концепции могут быть определение влияния контекстуальных факторов на естественное течение мультиморбидности (социальная поддержка, социально-экономический статус и экологический контекст в отношении неблагоприятных исходов), а также развитие регистров пациентов и клинические исследования с включением лиц с мультиморбидностью с дальнейшей разработкой клинических рекомендаций и стандартов лечения больных данной категории, представляющих стареющее население земного шара. Так, по данным ВОЗ, в 2010 г. население 57 стран имело среднюю продолжительность жизни более 75 лет. Что касается Российской Федерации, то, по данным Минтруда, в 2013 г. пожилые россияне составили 23,1% населения.

Поэтому очевидно, что с позиции государственных приоритетов повышается значение определения бремени мультиморбидности в долгосрочной перспективе, связанное с выявлением факторов риска, в том числе ятрогенных, которые могут как уменьшить, так и увеличить нагрузку на пациентов с декомпенсацией состояния на фоне лечения основного заболевания. Лечение больных этой категории не основано на принципах доказательной медицины, поскольку отсутствуют соответствующие рандомизированные клинические исследования (РКИ) и, как следствие, больные получают менее качественную терапию по сравнению с пациентами, страдающими «одной» болезнью, которая и является объектом многочисленных исследований по доказательству «эффективности и безопасности» применяемой терапии.

В контексте лекарственной терапии выделяют «конкордантную» — комбинация хронических болезней, имеющих синергизм в лечении, и дискордантную мультиморбидность — комбинация хронических болезней, обусловливающих необходимость взаимоисключающих подходов к лечению или возможность антагонистического взаимодействия лекарственных средств [26].

Однако практически все РКИ и клиническая практика до сих пор базируются на парадигме лечения одной болезни [4, 27, 28]. Подобный подход в настоящее время не может быть признан адекватным для больных со сложными и перекрещивающимися для здоровья проблемами. По сути, если РЗ дебютирует во второй половине жизни (а зачастую так и бывает), то будет вынуждено искать место в «прокрустовом ложе» сформировавшейся к этому времени мультиморбидности, где, с одной стороны, для него имеется широкий простор среди органов и систем, возможно, находящихся на грани декомпенсации, а с другой — узость для маневра лекарственной терапии. В данном контексте дебют/обострение любого РЗ может рассматриваться не только как весомый компонент мультиморбидности и постоянно действующий катализатор (воспаление, формирование своей коморбидности, тяжелые нежелательные реакции лекарственной терапии) для других элементов, составляющих мультиморбидность, но и как следствие какого-либо компонента предшествующей мультиморбидности, например, ожирения, аденомы предстательной железы [25]. Хорошо известно, что избыточная масса тела или ожирение являются не только предиктором развития псориатического артрита и ревматоидного артрита (РА), но и определяют эффективность терапии этих истинно воспалительных артропатий [29, 30]. В данной ситуации само РЗ является скорее коморбидным состоянием по отношению к ожирению, нежели индексной болезнью.

В то же время, не учитывая вклад мультиморбидного окружения, не возможно полностью реализовать стратегию «лечения до достижения цели» как для организма в целом, так и для РЗ в частности. К примеру, скрыто протекающая хроническая болезнь почек IIIа стадии (уровень креатинина в сыворотке нормальный) у 66-летней пациентки с дебютом РА никогда не позволит избавиться с помощью доказательной (РКИ) патогенетической терапии РА от анемии хронического воспаления и смешанного (в том числе стероидного и воспалительного) остеопороза, поскольку эта стадия нефропатии подразумевает очевидный дефицит эндогенного эритропоэтина, развития вторичного гиперпаратиреоза и вовлеченности еще целого ряда механизмов почечной регуляции метаболизма костной ткани. В данном случае (а это и есть реальная клиническая практика) реализация стратегии «лечение до достижения цели» будет направлена исключительно на РА (и его традиционную коморбидность), а не на больного в целом, поскольку даже целевые уровни успешной коррекции анемии у этой пациентки для РА и хронической нефропатии будут разными. Очевидно также, что если принять во внимание истинную (расчетную) скорость клубочковой фильтрации у этой пациентки, а не нормальный уровень креатинина в сыворотке крови, возникнут крайне серьезные ограничения по использованию большинства бисфосфонатов, НПВП, синтетических базисных противовоспалительных препаратов и даже ГИБП, поскольку отсутствуют РКИ, доказывающие их безопасный профиль в подобных клинических ситуациях.

Особый (прикладной) интерес может представлять изучение мультиморбидности у специфически обособленной категории больных. В ревматологии научных исследований по этому направлению очень мало, несмотря на значительное количество проведенных когортных и популяционных исследований, в том числе по изучению качества жизни при Р.З. Основными недостатками данных исследований, которые ограничивают их использование для научного и практического изучения феномена «мультиморбидности», являются отсутствие единого определения мультиморбидности, оценки тяжести мультиморбидности и плохая доказательная база; зачастую не учитываются «психические» факторы, а также вмешивающиеся переменные — лечение, факторы декомпенсации и взаимодействия всех систем организма.

Таким образом, как показывает анализ накопленных за последние годы данных по диагностике и лечению основных РЗ на ранних стадиях (концепции «окна возможностей» и «лечение до достижения цели»), развитию регистров, изучению проблемы коморбидности в ревматологии, более углубленному пониманию патогенеза отдельных ревматологических нозологий с созданием современных классификационных и диагностических критериев в целом в ревматологии XXI века созданы все предпосылки для изучения различных факторов риска формирования и течения «мультиморбидной болезни» в интересах реальной ревматологической практики, так же, как и для выявления клинических и лекарственных взаимодействий внутри нее, а также определения их вклада в декомпенсацию состояния конкретного или, как может оказаться в процессе изучения, «типового» ревматологического пациента. Уже имеются единичные доказательства того, что наличие РЗ в среде мультиморбидности дает не просто прибавочный (суммационный), а дополнительный (усиливающий) эффект, в отличие от неревматологических составляющих мультиморбидность [31].

Научный и прикладной междисциплинарный потенциал изучения мультиморбидности в ревматологии предполагает использовать не только опыт, накопленный ревматологами за последние 20 лет, но и достижения и методы лечения, предназначенные для улучшения результатов терапии в других специальностях и многих отраслях медицины: микробиологии, иммунологии, биохимии, генетики, социальной гигиены, реабилитации и организации здравоохранения, социологии, демографии, статистики и др.

Изучение мультиморбидности в ревматологии с точки зрения междисциплинарного взаимодействия также позволит оптимизировать расходы на ревматологическую службу в краткосрочной и долгосрочной перспективе и улучшить качество оказания медицинской помощи населению с позиции как больного, так и государства. Разработка комплексных междисциплинарных программ с включением стандартов лечения и клинических рекомендаций для продолжения наблюдения за больными с «мультиморбидной болезнью» в систему клинической практики и амбулаторной помощи позволит оптимизировать и расширить взаимодействие специалистов ревматологов и врачей первичного звена. Такой подход обеспечит хронического ревматологического больного возможностью в полном объеме пользоваться всеми доказательными достижениями научной и практической ревматологии.

Вот почему проблема мультиморбидности в целом и в ревматологи в частности в настоящее время рассматривается не только как нерешенная медицинская, но как социально-экономическая, которая в будущем будет определять стратегию развития практически всех компонентов системы здравоохранения как государственной политики в сфере народосбережения.

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях

Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.