АХДД — антихолинергические препараты длительного действия

БА — бронхиальная астма

БАДД — β2-адреноагонисты длительного действия

БАКД — β2-адреноагонисты короткого действия

ИГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды

ИКЧ — индекс курящего человека

ИМТ — индекс массы тела

КЖ — качество жизни

ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

СГКС — системные глюкокортикостероиды

ТБА — тяжелая БА

ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

GINA — Глобальная инициатива по БА

Известно, что тяжелой бронхиальной астмой (ТБА) страдают 5—10% больных этим заболеванием [1] и именно они относятся к группе высокого риска госпитализаций и летального исхода. Лечение пациентов с неадекватно контролируемой ТБА требует значительных расходов, на долю которых приходится более 80% ресурсов здравоохранения от затраченных на терапию бронхиальной астмы (БА) [2].

В нескольких выполненных в странах Западной Европы (INFUMOSA, U-Biopred) [3, 4], и США (SARP-I, II, III) [5] международных программах с отличающимися принципами диагностики и критериями включения показаны патофизиологические и клинические особенности таких пациентов. В 2014 г. опубликован международный согласительный документ по ТБА [6] экспертов Европейского респираторного (ERS) и Американского торакального общества (ATS). В России проблема ТБА впервые обозначена в национальном исследовании НАБАТ [7]. Целью настоящей работы явилась клиническая характеристика больных ТБА, встречающихся в клинической практике.

В когортное одномоментное исследование включены 119 амбулаторных пациентов в возрасте от 22 до 82 лет (средний 55 лет), направленные на консультацию терапевтами и врачами общей практики. Диагностику ТБА осуществляли на основе критериев ERS/ATS (2014). Больным выполняли спирометрию с оценкой обратимости обструкции (Спирограф 2120, «Vitalograph», Великобритания), проводили измерение индекса массы тела (ИМТ). Атопический статус оценивали по результатам кожных проб (прик-тесты) или уровню специфических IgE в сыворотке крови к основным ингаляционным аллергенам. Количество эозинофилов в периферической крови определяли импедансным методом на автоматическом гемоанализаторе. Оксид азота выдыхаемого воздуха (Fractional exhaled nitric oxide — FeNO) измеряли на хемилюминесцентном газоанализаторе («Logan 4100», Великобритания).

Определение вариантов или фенотипов БА проводили согласно классификации Г.Б. Федосеева (1982) и рекомендаций Глобальной инициативы по БА (GINA, 2014). Для диагностики сочетания БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) использовали большие и малые критерии [8]. Качество жизни (КЖ) пациентов и уровень контроля БА определяли при помощи русских версий вопросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ) и теста АСQ-5 соответственно. Пациенты вели дневники самоконтроля, в которых отмечали выраженность симптомов, используемую терапию и показатели пикфлоуметрии. Обострения Б.А. регистрировали по записям пациентов и данным медицинской документации.

Статистическую обработку данных проводили при помощи пакета программ Statistica-10 по общепринятым в медико-биологических исследованиях методам.

Характеристика больных представлена в табл. 1. Среди пациентов с ТБА преобладали женщины. ИМТ повышен и у мужчин, и у женщин. У большинства пациентов заболевание дебютировало в возрасте старше 12 лет («поздняя» БА). У многих больных ранее определена стойкая утрата трудоспособности. Пациенты получали терапию БА согласно 4-й и 5-й ступеням по GINA (2014). Мужчины с ТБА реже чем женщины применяли ИГКС. В табл. 2 отражено наличие пусковых факторов обострений ТБА в окружении пациентов. Более чем у 50% больных (особенно среди мужчин) имелся анамнез курения и многие являлись активными курильщиками. Многие пациенты не выполняли рекомендации врачей по обеспечению гипоаллергенного быта и держали дома животных и птиц.

Среди больных с ТБА у большинства (77%) выявлена аллергическая (атопическая) форма заболевания. Аспириновая Б.А. отмечалась в 9,2% случаев, гормонозависимая БА — в 13%. ТБА сочеталась с ХОБЛ в 37% случаев. У 86% пациентов имелись признаки неаллергической БА (инфекционно-зависимая, нервно-психическая, астма физического усилия). В 83% случаев выявлены 2 варианта течения БА и более.

По данным изучения спектра сенсибилизации больных ТБА (см. рисунок) основными явились аллергены клещей домашней пыли — Dermatophagoides pteronyssimus и Dermatophagoides farinae. Моносенсибилизация выявлена у 33% больных ТБА, сенсибилизация к 2 группам аллергенов — у 50%, полисенсибилизация (положительная реакция на 3 группы аллергенов и более) — в 17% случаев. Отрицательные результаты аллергологического обследования получены у 22% больных ТБА. При наличии анамнеза курения частота выявления атопии снижалась при увеличении ИКЧ (r=–0,3; p<0,05).

У отдельных пациентов проводилось изучение маркеров эозинофильного воспаления дыхательных путей (эозинофилия периферической крови, FeNO). Полученные данные представлены в табл. 3. Хотя бы один положительный маркер эозинофильного воспаления, несмотря на лечение, повышен у 63% больных ТБА, при этом имелась корреляция между уровнями эозинофилов в периферической крови и FeNO (r=0,32; p<0,05).

При сочетании БА и ХОБЛ (37% пациентов) у 68% больных первой возникла БА (средний возраст 41 год), затем на фоне длительного курения и/или воздействия профессиональных вредных факторов присоединилась ХОБЛ (в возрасте около 50 лет). У 32% пациентов изначально развилась ХОБЛ (средний возраст 54 года), а затем стали возникать симптомы «поздней» БА, выявлялся достоверный прирост в пробе с бронхолитиком, и диагноз БА установлен в среднем в 57 лет. У 60% больных этой группы ранее отмечались проявления аллергии (аллергический ринит, непереносимость лекарственных препаратов и др.), а также отягощенная наследственность.

При характеристике пациентов с ТБА в зависимости от статуса курения выявлено, что мужской пол преобладал как среди курящих на момент обследования (12% против 39%; р<0,01), так и среди отказавшихся от курения (12% против 32%; р<0,05). Диагноз Б.А. у пациентов без анамнеза курения устанавливали раньше (в 33 года), чем у курильщиков (в 42 года; p<0,05). При изучении показателей спирометрии больных с ТБА выявлено, что объем форсированного выдоха за 1-ю секунду — ОФВ1 (% от должного) у никогда не куривших пациентов оказался выше, чем у куривших ранее (58% против 51%; р<0,05) или продолжает активно курить (58% против 46%; р<0,01). ОФВ1 у пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ достоверно ниже, чем у курящих без ХОБЛ (46% против 54%; р<0,05). Прирост ОФВ1 после ингаляции бронхолитика в исследуемых группах не различался в зависимости от статуса курения, но был ниже при сочетании ТБА с ХОБЛ. Персистирующая обструкция (отсутствие нормализации соотношения ОФВ1/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) после пробы c сальбутамолом) отмечалась у 76% больных ТБА и у курильщиков была более выражена, чем у некурящих пациентов (ОФВ1/ФЖЕЛ 54±2,3% против 65±2,8%; p<0,01).

У 82% больных ТБА отмечалось неконтролируемое течение заболевания. Только у 8% достигнут полный и у 10% — частичный контроль Б.А. Не выявлено связи контроля БА и КЖ со статусом и интенсивностью курения, с наличием или отсутствием ХОБЛ. Средняя оценка по шкале ACQ-5 при ТБА положительно коррелировала с показателями КЖ: с симптомами (r=0,4; p<0,05), активностью (r=0,3; p<0,05), влиянием болезни (r=0,4; p<0,05) и общей оценкой в баллах (r=0,4; p<0,05).

В течение предшествующего обращению года больные ТБА в среднем переносили 1,94±0,13 обострения на пациента, при этом потребность в СГКС составила 1,24±0,15 курса, в антибактериальной терапии — 1,16±0,10 курса. Тяжелые обострения БА (0,62±0,12 на пациента в год) и обострения средней тяжести (1,14±0,08) отмечались чаще, чем легкие (0,24±0,05; р<0,01 и р<0,001 соответственно). У работавших больных ТБА среднее число листков временной нетрудоспособности за предшествовавший год составило 1,79±0,22 на пациента, при этом среднее число дней нетрудоспособности в течение года достигало 27,94±3,27.

Уровень FeNO у некурящих пациентов с ТБА оказался выше (54±8,8 ppb), чем у отказавшихся от курения (29±7,7 ppb; р<0,05) и активно курящих (17±4,1 ppb; р<0,01). Уровень эозинофилии в периферической крови не различался в зависимости от статуса курения. Хотя бы один положительный маркер эозинофильного воспаления чаще выявлялся у некурящих пациентов по сравнению с курящими (71% против 47%; р<0,05).

При оценке проводимой терапии выявлено, что курящие пациенты с ТБА реже применяли ИГКС (78%), чем отказавшиеся от курения (95%; р<0,05). Степень соблюдения схемы назначенного лечения (прием более 75% назначенных доз ИГКС) у курящих оказалась существенно ниже (39%), чем у никогда не куривших (72%; р<0,01) или прекративших курить (69%; р<0,05) больных. Частота использования препаратов других групп лекарственных, суточные дозы ИГКС и СГКС у пациентов не различались в зависимости от статуса курения.

В нашей стране в последние годы опубликовано немного работ, дающих клиническую характеристику пациентов с ТБА в клинической практике. В национальном исследовании БА тяжелого течения НАБАТ [7] исходно ни у одного пациента не отмечено контролируемого течения заболевания и на фоне лечения ИГКС/БАДД хороший контроль БА достигнут более чем у 80% больных. В проект не включались пациенты с ОФВ1/ФЖЕЛ <70% от должного после ингаляции бронхолитика, с отрицательной бронхолитической пробой, страдающие тяжелыми соматическими заболеваниями. Не обозначена частота развития аллергической БА, неизвестен возраст дебюта БА, не указана частота курения. В клинической практике врачам нередко приходится встречаться с курящими больными БА, с сочетанием ТБА и ХОБЛ или сопутствующих заболеваний других органов и систем, что накладывает ограничения на возможность применения стандартных методов терапии. Среди наших пациентов ТБА сочеталась с ХОБЛ в 37% случаев, что выше, чем в ряде других работ [9]. Возможной причиной этого является то, что в наше исследование включались только пациенты ТБА и не исключались курильщики.

Известно, что ТБА является гетерогенным заболеванием [5, 10]. В связи с этим невозможно характеризовать пациентов только по одному клиническому или физиологическому показателю. В результате факторного анализа [11] выявлено, что функция легких, гиперреактивность бронхов и воспаление дыхательных путей являются разными характеристиками этого заболевания. С целью идентификации различных фенотипов БА при сопоставлении клинических данных и показателей воспаления (эозинофилии мокроты) применен многофакторный математический подход [10]. В исследовании SARP [5] также использован кластерный анализ, который позволил определить ключевые факторы, ассоциированные с тяжелым течением БА, — женский пол, ожирение, негроидная раса и воздействие пассивного курения, при котором отмечались более выраженные обструкция дыхательных путей и гиперреактивность бронхов.

При сравнении наших данных с результатами исследований ENFUMOSA, BIOAIR и SARP выявлено, что среди больных также преобладали женщины, основным аллергеном являлись клещи домашней пыли, отмечались низкие показатели функции легких с компонентом необратимой обструкции дыхательных путей, несмотря на использование высоких доз контролирующих препаратов и средств неотложной терапии. При этом наши пациенты были несколько старше, КЖ и контроль БА у них хуже и ОФВ1 ниже. Возможно, это связано с высокой частотой курения, недостаточным соблюдением пациентами схемы назначенного лечения и сочетанием с ХОБЛ у ряда пациентов.

Выявленные в нашей работе положительные корреляции между КЖ при ТБА и уровнем контроля заболевания подчеркивают важность усилий для достижения контроля БА и устранения препятствующих этому факторов, в том числе курения.

Предполагается, что содержание эозинофилов в периферической крови ≥150 кл/мкл [12, 13] и концентрация FeNO ≥25 ppb [14] являются маркерами эозинофильного воспаления дыхательных путей. В нашем исследовании они выявлены у 63% больных ТБА. Полученные данные могут свидетельствовать о необходимости использования в лечении более высоких доз ИГКС и подтверждают перспективы применения у таких пациентов биологических препаратов, направленных на подавление ответа, обусловленного Th2 (омализумаб, анти-ИЛ-5, 4, 13 и др.). В GINA (2015) при ТБА обсуждается возможность применения комбинации 3 групп препаратов (ИГКС/БАДД/АХДД) уже в качестве первого эмпирического варианта терапии с последующим специфическим для данного фенотипа лечением. В нашей выборке только 12% больных ТБА применяли АХДД и 3% использовали анти-IgE-терапию, что, вероятно, отражает существующие возможности для улучшения помощи таким пациентам.

Курение является одним из клинически значимых факторов, которые при БА влияют на развитие клинических проявлений и эффективность терапии [15]. Полученные нами данные подтверждают, что для курильщиков с ТБА свойственны более низкие, чем для некурящих, показатели функции легких. Уровень FeNO у курильщиков менее информативен, чем у некурящих.

Таким образом, результаты выполненной работы свидетельствуют, что ТБА является гетерогенным заболеванием. У 83% пациентов с ТБА выявлены 2 варианта течения болезни и более. Аллергическая (атопическая) БА часто встречалась при тяжелом течении заболевания (77%). Аллергены клещей домашней пыли являлись ведущими в спектре сенсибилизации пациентов. У 82% пациентов отмечалось неконтролируемое течение заболевания и у 76% выявлялась неполностью обратимая обструкция бронхов. Маркеры эозинофильного воспаления дыхательных путей, несмотря на терапию, выявлены у 63% больных ТБА. Высока степень соблюдения схемы лечения (прием более 75% назначенных доз препаратов) отмечена у 61% пациентов с ТБА. Среди больных ТБА анамнез курения имели 59% и активно курили на момент обследования 27%. У курильщиков отмечались более низкие показатели функции легких и уровень FeNO. Курящие пациенты в меньшей степени соблюдали схему базисной терапии ИГКС. ТБА сочеталась с ХОБЛ в 37% случаев.

С учетом гетерогенности заболевания требуется совершенствование терапии тяжелой неконтролируемой БА. В настоящее время в лечении с успехом используются анти-IgE-антитела (омализумаб). В ближайшие годы терапия моноклональными препаратами для лечения БА будет расширяться, так как в настоящее время проводятся многочисленные клинические исследования, направленные на различные ключевые медиаторы воспаления: IL-5, IL-5Rα, IL-4Rα, IL-13, CRTH2 и др.