АГ — артериальная гипертония

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

АТII — ангиотензин II

ДП — дисфункция почек

ДЭ — дисфункция эндотелия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИЛ — интерлейкин

ИМ — инфаркт миокарда

ИР — инсулинорезистентность

КИН — нефропатия, индуцированная контрастными веществами («контрастиндуцированная нефропатия»)

НУО — нарушение углеводного обмена

НФП — нарушение функции почек

ОКС — острый коронарный синдром

ОПН — острая почечная недостаточность

ОПП — острое повреждение почек

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СД-2— сахарный диабет 2-го типа

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ФР — фактор риска

ХБП — хроническая болезнь почек

ХПН — хроническая почечная недостаточность

ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство

NGAL — липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов

sNGAL — NGAL в крови

uNGAL — NGAL в моче

В настоящее время смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) и прежде всего ее острых форм остается высокой, несмотря на существенное совершенствование методов лечения. Так, по данным ВОЗ, от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в мире ежегодно умирают 17 млн человек, из них 7 млн от ИБС [1], 70% которых от инфаркта миокарда (ИМ) [2].

Нарушения углеводного обмена (НУО) представляют собой самостоятельный фактор риска (ФР) не только развития, но и неблагоприятного течения ССЗ [3]. Особую актуальность этот фактор приобретает в связи с продолжающимся значительным ростом заболеваемости сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) в мире. Ряд особенностей жизни современного человека (гиподинамия, употребление высококалорийной пищи, ожирение, бытовые и лекарственные интоксикации) способствует появлению и прогрессированию НУО. По данным популяционных исследований, проведенных в различных странах, в 2000 г. число больных СД-2 в мире составило 151 млн (6—8% взрослого населения), к 2025 г. по прогнозам этот показатель увеличится до 300 млн [4, 5].

Среди больных СД риск развития ССЗ и их осложнений повышен уже за годы до выявления гипергликемии. Этому периоду, как правило, предшествуют инсулинорезистентность (ИР), метаболический синдром, нарушения липидного обмена [6].

Основную угрозу для больных СД представляют макро- и микрососудистые осложнения: ИМ, инсульт, диабетическая нефропатия (ДН) [7, 8]. Хроническая гипергликемия служит одним из пусковых факторов ускоренного генерализованного атеросклеротического процесса с поражением всех артериальных бассейнов, основу составляют реологические, метаболические нарушения, воспаление и дисфункция эндотелия (ДЭ).

Другим ФР и независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти является нарушение функции почек (НФП) [9]. По современным оценкам ВОЗ, распространенность хронической болезни почек (ХБП) составляет 5—7% среди взрослого населения в экономически развитых странах [10—12], более 2 млн человек проводится терапия, замещающая функцию почек, однако это менее 10% от числа нуждающихся [13]. По данным многочисленных исследований, наличие в анамнезе ХБП значительно повышает риск развития ССЗ, особенно в сочетании с артериальной гипертонией (АГ) и СД-2 [14, 15]. Сочетание СД-2 и ХБП приводит к увеличению общей смертности, а самый высокий риск смерти от заболеваний сердца имеют больные с терминальной стадией ДН [16].

По данным многих авторов, даже умеренное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ассоциировано с увеличением риска развития ССЗ и сопровождается повышением общей смертности [17]. Результаты Фрамингемского исследования свидетельствуют о большей распространенности ССЗ в популяции больных со сниженной функцией почек, этот показатель на 64% превосходит аналогичный среди лиц без патологии почек [18].

Кроме того, выявлена независимая обратная связь между снижением СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² и увеличением риска смерти, ССО и госпитализаций [19]. Пороговый уровень СКФ (менее 60 мл/мин/1,73 м²) определен по значимому увеличению риска развития заболеваний сердца с учетом данных метаанализа 40 клинических исследований с суммарным числом пациентов более 425 тыс. [20].

В то же время вероятность развития дисфункции почек (ДП) у больных ССЗ значительно выше, чем в общей популяции. Так, по данным NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey), сочетание любых двух ФР развития ССЗ приводит к вероятности снижения СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² в 3,7 раза большей, чем при сохранной функции почек. Кроме того, по результатам метаанализа, выполненного в 2002 г. J. Suwaidi и соавт., при остром коронарном синдроме (ОКС) независимо от положения сегмента ST незначительное снижение функции почек (СКФ менее 70 мл/мин/1,73 м²) сопровождалось более высокой летальностью и частотой повторных ИМ в течение 6 мес наблюдения.

На развитие ИБС и ДП влияют такие общие ФР, как АГ, возраст, НУО, ожирение, курение, дислипидемия [21]. Так, с возрастом увеличивается риск развития как ДП, так и ССЗ. Сочетание таких ФР, как АГ, СД, курение, приводит к необратимой патологии почек, а также росту заболеваемости и смертности от ИБС [22, 23].

По результатам многочисленных клинических исследований доказана роль ДП как фактора, ухудшающего прогноз и при ОКС. По данным канадского регистра GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events), у больных ИМ с подъемом сегмента ST снижение СКФ до 30—60 мл/мин увеличивает риск смерти в 2,09 раза; при СКФ <30 мл/мин вероятность неблагоприятного исхода вырастала в 4 раза. Кроме того, доказано, что даже умеренная ДП служит независимым предиктором развития ИМ и смерти [24—26]. В исследовании с участием 6000 пациентов, проведенном в 2008 г. A. Rashidi, установлено, что риск развития ССЗ и смерти от них у больных с ДП эквивалентен риску у пациентов с СД и ИМ в анамнезе [27]. В соответствии с национальными рекомендациями по оценке риска развития ССЗ и ХБП (2013 г.) пациенты с СКФ <60 мл/мин/1,73 м² относятся к категории очень высокого риска развития ССО.

В патогенезе ССО у пациентов с ДП на фоне НУО ключевая роль принадлежит ИР, воспалению, Д.Э. Развивающаяся гиперинсулинемия в условиях ИР приводит к повышению синтеза провоспалительных факторов (С-реактивного белка, интерлейкина — ИЛ — 6, фибриногена). Эти факторы приводят к прогрессированию атеросклеротического поражения сосудистого русла, повышенному тромбообразованию и дестабилизации атеросклеротической бляшки. В условиях ИР нарушаются сосудорасширяющие эффекты инсулина за счет снижения активности NO-синтазы и уменьшения образования оксида азота, увеличивается выработка провоспалительных цитокинов, которые способствуют развитию ДЭ [28].

Кроме того, хроническая гипергликемия запускает каскад биохимических изменений в клубочках, канальцах и интерстициальной ткани почек, приводящих к активации синтеза коллагена, одновременно с этим снижается активность коллагенолитических ферментов. В итоге происходит избыточная аккумуляция коллагена, которая становится ключевым звеном в развитии диабетического нефросклероза и дальнейшей утраты функции почек [29].

Нейрогуморальный дисбаланс, составляющий основу патогенеза ССЗ, ДП, характеризуется активацией симпатико-адреналовой системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Повышение уровня альдостерона в крови у больных с ХБП происходит уже на ранних стадиях утраты функции почек [30]. Воздействуя на минералокортикоидные рецепторы, альдостерон вызывает ускорение процессов фиброзирования и гипертрофии миокарда. Избыточное накопление ангиотензина II (АТII) способствует развитию ДЭ, поддержанию хронического воспаления и окислительного стресса [31].

Кроме того, у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) снижается почечный клиренс, что приводит к накоплению уремических токсинов, развитию гипергомоцистеинемии. Доказано, что гомоцистеин обладает токсическими свойствами, проявляющимися в развитии аутоиммунных реакций и прогрессировании атеросклероза [32]. В проведенных исследованиях установлено, что повышение концентрации гомоцистеина является независимым ФР развития ССЗ [33]. Так, при увеличении уровня гомоцистеина в плазме на 2,5 ммоль/л отмечено увеличение риска развития ИМ на 10%, острого нарушения мозгового кровообращения — на 20% [33].

В клинической практике продолжают совершенствоваться методы ранней диагностики и профилактики острого повреждения почек (ОПП). Использование креатинина в качестве биомаркера для ранней диагностики ОПП ограничено тем, что его уровень отражает имеющееся повреждение. На современном этапе особый интерес представляют биомаркеры, которые обладают прогностической ценностью и универсальностью в оценке риска развития не только ОПП, но и ССО. В качестве таких маркеров активно изучаются цистатин С, ИЛ-18, липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (NGAL). Их уровень в крови повышается раньше уровня креатинина, и это делает возможным выделить пациентов группы высокого риска развития острой почечной недостаточности (ОПН) и неблагоприятного исхода у больных ИМ.

По результатам ряда клинических исследований подтверждена высокая информативность определения NGAL для ранней диагностики Д.П. Впервые NGAL выявлен в активированных нейтрофилах человека, в последующем обнаружен в тубулярном эпителии почек [34]. NGAL является белком — компонентом острой фазы воспалительного ответа, его основные функции заключаются в стимулировании пролиферации поврежденных клеток. Лабораторными методами возможно определение уровня NGAL как в крови — sNGAL, так и в моче — uNGAL. Повышенный синтез NGAL в проксимальном эпителии канальцев происходит при ишемическом повреждении паренхимы почек и использовании нефротоксичных соединений, при этом повышение уровня sNGAL происходит в 7—16 раз, а uNGAL — в 25—1000 раз. В клинических исследованиях доказано, что базовый уровень uNGAL обратно пропорционален СКФ [35]. Экскреция uNGAL опережает повышение креатинина на 24—48 ч, что делает его ранним диагностическим маркером ОПП. Вместе с тем нельзя не учитывать повышение уровня NGAL при системном воспалении, а также местном воспалении почечной паренхимы, что затрудняет диагностику ОПП с помощью данного маркера.

В многочисленных исследованиях доказана диагностическая ценность и прогностическая значимость повышения концентрации цистатина С в крови. Цистатин С — негликозилированный белок молекулярной массой 13,4 кДа, синтезирующийся всеми клетками с постоянной скоростью. Преимущество цистатина С перед креатинином сыворотки для расчета СКФ доказано у пациентов с ДН [36]. По данным многоцентровых исследований, показана клиническая значимость этого маркера для ранней диагностики НФП, прогнозирования риска ССЗ [37]. Кроме того, уровень цистатина С может отражать и метаболический статус. Так, исследование Western New York показало, что увеличение уровня цистатина С ассоциировалось с троекратным увеличением риска перехода нормогликемии в НУО [38].

В последние десятилетия установлено, что ранняя диагностика ХБП и проведение нефропротективной терапии позволяют снизить риск развития терминальной стадии почечной недостаточности и способствуют снижению риска развития ССЗ [39, 40]. Подтверждено, что при воздействии на модифицируемые ФР развития ХБП (достижение целевых уровней АД, строгий контроль гликемии у пациентов с НУО, изменение образа жизни, прекращение курения, нормализация массы тела), терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) — блокаторами рецепторов АТII связана с более низкими показателями прогрессирования ХПН и значительным снижением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [41]. Основу кардионефропротективной терапии с положительным влиянием на углеводный обмен составляют препараты, блокирующие РААС.

Кроме того, исследование ADVANCE подтверждает, что строгий контроль уровня гликемии и достижение целевых уровней АД, липидограммы снижает прогрессирование ХПН, особенно у пациентов с СД [42—44].

Распространенность нефропатии у больных СД обусловливает необходимость дополнительной коррекции дозировок сахароснижающих препаратов и антикоагулянтов. Возникающие транзиторные эпизоды гипогликемии в случае неадекватного дозирования (без учета СКФ) пероральных сахароснижающих препаратов и инсулина ухудшают прогноз основного заболевания. Высвобождение значительного количества катехоламинов в ответ на гипогликемию, приводя к гемодинамическому эффекту, потенцирует коагуляцию и гемостаз, что в условиях острой ишемии миокарда увеличивает риск неблагоприятных исходов.

Прогнозирование ДП и назначение нефропротективной терапии способные замедлить прогрессивное снижение функции почек у пациентов с ИМ, особенно в сочетании с СД, безусловно, имеет большое значение. Огромного внимания заслуживает влияние лечебных воздействий на исходы ИМ у пациентов с ДП и С.Д. Известно, что больные с НФП реже подвергаются коронарографии и последующему чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ), которое оказывает существенное положительное влияние на прогноз [45]. Необходимо отметить, что данные относительно прогностической роли ЧКВ и других методов реваскуляризации у больных ИМ и ДП носят ограниченный характер, так как часто НФП является критерием исключения из протоколов, оценивающих эффективность этих вмешательств. В исследовании K. Szummer и соавт. [46] доказано, что выполнение ЧКВ у больных ИМ без подъема сегмента ST с легкой и умеренно выраженной ДП оказывает значимое положительное влияние на ближайшие и отдаленные исходы, причем эффективность ЧКВ в группе больных с ОКС и ДП нередко оказывается выше, чем у пациентов с сохранной функцией почек.

Актуальным остается вопрос развития нефропатии, индуцированной контрастными веществами («контрастиндуцированная нефропатия» — КИН) у пациентов с ИМ при рентгеноконтрастных вмешательствах [47]. Установлено, что частота развития КИН у пациентов с сохранной функцией почек менее 3%, однако при наличии ФР частота развития КИН широко варьирует, составляя от 12 до 50% [48—51]. В исследовании A. Roghi и соавт. [53] среди пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST выявлены такие ФР развития КИН, как передняя локализация инфаркта, фракция выброса левого желудочка менее 40%, приводящие к снижению перфузии почек. Атероэмболия почек также может быть причиной ОПН при ЧКВ [52].

Кроме того, определенные ограничения касаются не только инвазивных методик, но и консервативного лечения, причем нередко наличие СД-2 и ДП, а также их сочетание приводят к необоснованно редкому назначению ингибиторов АПФ, β-адреноблокаторов, ацетилсалициловой кислоты, что существенно негативно отражается на прогнозе у пациентов данной категории [53].

Таким образом, сочетание НУО и ДП становится достаточно частым вариантом фоновой патологии у больных ИМ, при этом ОКС может оказаться основным фактором, провоцирующим возникновение и манифестацию СД и ДП, которые требуют соответствующих диагностических и лечебных мероприятий. Наиболее перспективным можно считать использование универсальных биомаркеров НУО и НФП для прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, что делает возможным индивидуально обоснованный выбор оптимальной диагностической и лечебной тактики в каждом конкретном случае.