В последнее десятилетие в научной литературе обсуждается вопрос участия ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Представлены результаты исследований, свидетельствующие о связи активации РАС с развитием атеросклеротического поражения сосудов, с частотой нарушения мозгового кровообращения. В меньшей мере уделяется внимание возможной связи альдостерона с поражением органов-мишеней у больных артериальной гипертонией (АГ). Проведенные в последние годы экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о независимом от других факторов неблагоприятном влиянии альдостерона на развитие и прогрессирование АГ, сердечной недостаточности, хронических заболеваний почек, цереброваскулярной патологии, фиброзных изменений в миокарде и артериях [1]. Опубликованы немногочисленные исследования по оценке связи между повышенной секрецией альдостерона и изменениями эластических свойств сосудов у пациентов с супрессией РАС при низкорениновых формах гиперальдостеронизма (ГПА). В частности, у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом в артериолах обнаружены более выраженные фиброзные изменения, чем у пациентов с эссенциальной АГ [2, 3].

В последние годы внимание исследователей привлечено к вопросам анализа центрального АД (ЦАД) в аорте у больных АГ. Величина его является наиболее обобщенным параметром, зависящим от сердечного выброса, периферического сосудистого сопротивления, жесткости артерий крупного и среднего калибра, а также величины отраженной волны. Повышение жесткости артериальной стенки приводит к возрастанию индекса прироста систолической волны - индекса аугментации (AIx). Этот индекс, как и скорость пульсовой волны (СПВ), расценивается как независимый предиктор смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [4].

В настоящее время разработаны способы оценки ЦАД, в частности AIx, при проведении суточного мониторирования АД [5].

Исследование суточной динамики показателей отраженной волны у больных АГ с супрессией РАС и оценкой возможной связи выявленных изменений с параметрами АД и ригидности сосудов в течение суток до настоящего времени не проводилось.

Цель исследования: анализ суточного ритма АД и суточных показателей отраженной волны у больных с низкорениновыми формами АГ (НРАГ) при нормальной и повышенной продукции альдостерона.

В исследование включили 66 больных, из них 34 (52%) женщины. Возраст больных колебался от 19 до 74 лет, составив в среднем 47,8±15,6 года. У всех больных исследовали состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). За 10 дней до исследования исключали препараты, влияющие на состояние РААС. В случае высокой АГ допускался прием препаратов, не влияющих на показатели РААС (верапамил, α-адрено­блокаторы). Обследуемые находились на диете №10 с содержанием поваренного натрия в количестве 160-180 ммоль/сут, жидкости до 1,5 л/сут. Функциональное состояние надпочечников оценивали по результатам исследования базального уровня концентрации альдостерона в плазме крови (КАП) и активности ренина в плазме (АРП) (в 8-9 ч утра, натощак, в клиностазе) и после проведения 4-часового ортостатического теста (спокойная ходьба с 9 до 13 ч).

КАП и АРП определяли радиоиммунологическим методом с использованием специальных наборов фирмы «Immunotec» (Чехия).

Всем пациентам проводили суточное мониторирование АД с оценкой ригидности артерий и показателей отраженной волны с использованием аппарата BPLab МнСДП-2 (ООО «Петр Телегин», Россия). Исследования проводили в течение 24 ч. Измерения АД начинали в 9-11 ч. Интервалы между измерениями АД составляли 15-30 мин в дневные часы и 30 мин в ночные часы, которые определялись индивидуально по дневнику самонаблюдения пациентов. Перед началом каждого мониторирования проводили серию контрольных последовательных измерений АД прибором и аускультативным методом для верификации точности. Измерения осуществляли на «недоминантной» руке. Для количественной оценки использовали общепринятые величины: среднесуточные систолическое АД (САД) и диастолическое АД (ДАД), показатели нагрузки давлением - индекс времени АД и индекс площади АД отдельно для САД и ДАД за сутки, для оценки степени ночного снижения АД определяли суточный индекс АД. Анализировали основные характеристики ЦАД и отраженной волны: AIx, амплификация пульсового давления (РРА) - отношение пульсового давления в плечевой артерии к центральному пульсовому давлению, разница между ЦАД и давлением, измеренным на плечевой артерии, предложенный А.Н. Рогозой показатель эластичности аорты - Ela (отношение времени распространения пульсовой волны - RWTT к росту, т.е. Ela=RWTT/рост), центральное САД (цСАД), центральное пульсовое АД (цПАД).

AIx - показатель, который в первую очередь характеризует выраженность отраженной волны и ее вклад в увеличение пульсового АД (ПАД). AIx определяется соотношением: AIx = (РА/РП)·100%, где РА = (B – A) - давление аугментации; РП - амплитуда пульсовой волны; А - амплитуда, определяемая прямой волной; В - амплитуда в момент максимальной суммации прямой и отраженной волн. В норме (рис. 1, а) величина AIx для пульсаций, определяемых в плечевой артерии, имеет отрицательные значения. В случае высокой жесткости артерии и/или повышенной амплитуды отраженной волны (см. рис. 1, б) величина AIx становится положительной.

Статистическую обработку данных проводили при помощи пакета статистических программ Statistica 10. Результаты в зависимости от типа распределения показателей представлены в виде М±STD или Me (Q25; Q75), где M - среднее, STD - стандартное отклонение, Me - медиана, Q25 и Q75 верхний и нижний квартили соответственно. При сравнении распределения независимых выборок использовали критерий U Манна-Уитни. Для оценки взаимосвязи между отдельными показателями применяли корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции Спирмена. Выявление параметров, определяющих уровень отраженной волны, проводили с помощью пошагового регрессионного анализа. Различия между изучаемыми параметрами признавали статистически значимыми при р<0,05.

При распределении по уровню АД у 30 (45%) из 66 больных констатирована АГ 1-й степени, у 27 (41%) больных - АГ 2-й степени и у 9 (14%) - АГ 3-й степени (ВНОК, 2010). Средняя длительность АГ в целом по группе составила 11,5±3 года.

По результатам исследования функционального состояния РААС ПРАГ выявлены у 39 (59%) из 66 больных. АРП в среднем по группе составила 0,2 (0,1; 0,8) нг/мл/ч, КАП - 99,5 (49; 176) пг/мл.

Выявлены обратная корреляция между возрастом и КАП в покое (r=–0,31; р=0,002) и АРП в покое (r=–0,39; р=0,0001) и прямая - между КАП в покое и САД (r=0,23; р=0,02).

Для анализа отраженной волны применяли непосредственно измеренный периферический AIx, а также учитывая высокую зависимость AIx от частоты сердечных сокращений (ЧСС), AIx, приведенный к ЧСС 75 уд/мин (АIх75).

В соответствии с рекомендациями должными считали значения AIx (–10%

При распределении пациентов на 2 группы - с нормальными и повышенными значениями AIx и AIx75 установлено, что в группе с повышенными значениями пациенты были старше, преобладали женщины. Вероятно, это связано с тем, что женщины были статистически значимо старше (средний возраст 55±12 лет против 39±14 лет у мужчин; р=0,001). Кроме того, в группе с повышенным AIx75 выявлены статистически значимо более высокие значения среднесуточного, дневного и ночного САД (табл. 1).

При корреляционном анализе суточных AIx с клинико-биохимическими показателями и суточным ритмом АД обнаружены следующие корреляции: AIx за сутки с возрастом (r=0,5; р=0,0001), длительностью АГ (r=0,4; р=0,002), средненочным САД (r=0,3; р=0,006); AIx75 за сутки с возрастом (r=0,4; р=0,0002), длительностью АГ (r=0,3; р=0,002), среднесуточным САД (r=0,3; р=0,01), среднедневным САД (r=0,2; р=0,003), средненочным САД (r=0,3; р=0,007), среднесуточным ДАД (r=0,3; р=0,03), среднедневным ДАД (r=0,2; р=0,03).

При корреляционном анализе выявлена отрицательная связь Ela (r=–0,3; р=0,01) со всеми суточными показателями AIx.

Установлена положительная корреляция между AIx в ночные часы и КАП в покое (r=0,2; p=0,03), а также отрицательная корреляция с АРП при ходьбе (r=0,3; р=0,004).

С целью выявления факторов, определяющих AIx в обследуемой группе больных, мы рассмотрели модель, включающую возраст, пол, среднедневные и средненочные САД, ДАД, ПАД, ЧСС, общий холестерин, триглицериды, АРПх, КАПп, Ela, индекс массы тела. Применение метода пошаговой линейной регрессии позволило выявить показатели, оказывающие определяющее влияние на AIx. Такими параметрами оказались среднедневное ДАД и возраст (коэффициент детерминации R²=0,49).

Помимо представленного анализа в целом по группе проведено исследование суточного ритма АД и AIx в 3 группах больных в зависимости от функционального состояния РАAС (табл. 2).

В 1-ю группу вошли 22 больных с НРГПА. В этой группе определялись гиперсекреция альдостерона (КАП в покое >120 пг/мл) и супрессия АРП (АРП после стимуляции ходьбой <1 нг/мл/ч). У 9 из 22 больных по результатам 4-часового ортостатического теста при сопоставлении с данными мультиспиральной компьютерной томографии диагностирован первичный ГПА, обусловленный альдостеромой надпочечника. Из них 8 больных прооперированы, диагноз альдостеромы подтвержден гистологически. У остальных больных в 1-й группе диагностирован идиопатический ГПА.

Во 2-ю группу вошли 17 больные с НРГБ с нормальными показателями КАП (КАП в базальных условиях покоя <120 пг/мл) и супрессией АРП на фоне стимуляции ходьбой <1 нг/мл/ч.

В 3-ю группу (сравнения) объединили 27 больных гипертонической болезнью (ГБ) с нормальными показателями КАП и АРП. У больных 2-й и 3-й групп исключен вторичный генез АГ.

Основные показатели РААС и суточного ритма АД представлены в табл. 2. Выявлены статистически значимые более высокие среднесуточные, дневные и ночные САД и ДАД (р<0,0001) в 1-й группе (с НРГПА) по сравнению с таковыми в 2 других группах. Однако по показателям ПАД группы статистически значимо не различались. В этой группе также преобладали пациенты с недостаточным снижением АД в ночное время (рис. 2).

Суточный ритм САД и ДАД у больных с НРГПА и в группе сравнения - ГБ с нормальными показателями РААС представлен на рис. 3, а, б соответственно.

При анализе показателей суточного ритма ЦАД в 1-й группе отмечались статистически значимо более высокие цСАД и цДАД по сравнению с таковыми в 3-й группе (140±14/131±13 мм рт.ст.; р=0,02 и 95±12/85±10 мм рт.ст.; р=0,01 соответственно); по цПАД различий не выявлено.

Проведено сопоставление АД, измеренного на плече, с ЦАД. Установлено, что САД (145±14 мм рт.ст.) и ПАД (58±11 мм рт.ст.) на плечевой артерии статистически значимо выше цСАД (133±13 мм рт.ст.) и цПАД (45±10 мм рт.ст.; р<0,05).

Повышенный AIx в 1-й группе выявлен у 61%, во 2-й группе - у 17%, в 3-й группе - у 22%, а повышенный AIx75 - у 60, 12 и 28% соответственно.

По результатам анализа параметров ЦАД и отраженной волны с помощью BpLab показатели среднесуточного, дневного и ночного АIx в 1-й группе оказались статистически значимо выше. Средний AIx в ночные часы в 1-й группе пациентов был выше, чем в дневные часы и за сутки (р<0,05). Суточный ритм AIx в 1-й и 3-й группах представлен на рис. 4 а, б.

Кроме того, по сравнению с остальными в 1-й группе отмечалась тенденция к низким значениям среднесуточной, дневной и ночной PPA (р=0,1).

НРАГ представляет собой неоднородную группу заболеваний, при которых низкая активность ренина плазмы может сочетаться как с высокой, так и нормальной концентрацией альдостерона плазмы. Повышенная секреция альдостерона плазмы влияет на органы-мишени, в частности на сосудистую стенку [6-8].

Немногочисленные исследования показали, что у больных с первичным ГПА маркер жесткости артериальной стенки - СПВ - выше, чем у больных с эссенциальной АГ [9] и повышенная жесткость артерий уменьшалась после успешной адреналэктомии [10].

При исследовании показателей, оценивающих состояние стенки артерий, особое внимание заслуживают параметры ЦАД и отраженной волны.

Исследования, оценивающие характер прироста систолической волны у больных с НРАГ, при которых возможна оценка изолированного от РАС влияния альдостерона на сосудистую стенку до настоящего времени не проводились. В нашем исследовании преобладали пациенты с НРАГ (59%).

Проведены исследования, показавшие, что AIx является независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ и положительно коррелирует с длительностью течения АГ [11-13]. В нашем исследовании получена статистически высокозначимая связь AIx с длительностью АГ и САД.

При разделении пациентов на 2 группы - с повышенными и нормальными AIx - выявлено, что в группе с повышенным AIx статистически значимо преобладали лица старшего возраста, а показатели суточного ритма САД были выше. Кроме того, в этой группе преобладали женщины, что некоторые авторы объясняют меньшим ростом лиц женского пола. Однако в некоторых исследованиях эти различия оставалась статистически значимыми даже с поправкой на рост [14, 15]. Выявленные различия по полу нуждаются в дальнейшем изучении.

Для анализа факторов, потенциально способных оказывать определяющее влияние на AIx, мы проанализировали ряд клинических и биохимических параметров. Методом пошаговой линейной регрессии установлено определяющее влияние среднедневного ДАД и возраста на AIx, что согласуется также с данными других авторов [16, 17].

Для более детального исследования мы провели анализ групп больных в зависимости от супрессии РАС и активации секреции альдостерона. Таким образом, проводилось сопоставление исследуемых параметров в группах с повышенной (1-я группа) и нормальной продукцией альдостерона (2-я группа) в сопоставлении с группой сравнения (3-я группа) с нормальными показателями КАП и АРП. Установлено, что в отличие от группы сравнения в 1-й группе - у больных с первичным и идиопатическим ГПА - более тяжелое течение АГ, нарушен суточный ритм АД. О более тяжелом течении АГ у больных с НРГПА свидетельствуют и результаты других исследований [1].

По полученным нами данным, AIx в этой группе выше преимущественно в ночные часы. Установлена также статистически значимая связь AIx в ночные часы с уровнем КАП в покое.

Выявленные изменения могут быть связаны с нарушением суточной секреции альдостерона у больных с НРГПА: высокими уровнями альдостерона не только в дневные, но и в ночные часы [18].

Представлял интерес также анализ показателей ПАД. Установлено, что уровень ПАД определяется комплексом факторов (величиной ударного выброса, растяжимостью стенки аорты, определяющей время и скорость распространения пульсовой волны) и небольшим вкладом систолы левого предсердия. Таким образом, величина ПАД является определяющей в оценке ригидности крупных артерий. По полученным нами данным, величина ПАД в исследуемых группах статистически значимо не различалась. В проведенном ранее исследовании у больных с первичным альдостеронизмом также отсутствовали различия по ПАД по сравнению с больными с эссенциальной АГ [19].

В нашем исследовании у больных с НРГПА наблюдались не только более тяжелое течение АГ, нарушение суточного ритма АД, но и нарушение суточного ритма AIx - повышение, преимущественно в ночные часы. Полученные результаты свидетельствуют о взаимосвязи гиперсекреции альдостерона и индекса прироста систолической волны, а также о целесообразности его суточного мониторирования у больных этой категории АГ.