Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Ощепкова Е.В.

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Дмитриев В.А.

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК Минздрава России, Москва

Титов В.Н.

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК Минздрава России, Москва

Цистатин С и доклиническое поражение органов-мишеней у больных гипертонической болезнью

Авторы:

Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А., Титов В.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Терапевтический архив. 2014;86(9): 31‑37

Просмотров: 1439

Загрузок: 284


Как цитировать:

Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А., Титов В.Н. Цистатин С и доклиническое поражение органов-мишеней у больных гипертонической болезнью. Терапевтический архив. 2014;86(9):31‑37.
Oschepkova EV, Dmitriev VA, Titov VN. Cystatin C and preclinical lesions in the target organs of hypertensive patients. Therapeutic Archive. 2014;86(9):31‑37. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
То­ра­кос­ко­пи­чес­кое уда­ле­ние ре­ци­див­ной ати­пич­но рас­по­ло­жен­ной аде­но­мы око­ло­щи­то­вид­ной же­ле­зы пе­ред­не­го сре­дос­те­ния у па­ци­ен­тки с ги­пер­па­ра­ти­ре­озом, на­хо­дя­щей­ся на за­мес­ти­тель­ной по­чеч­ной те­ра­пии. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(6):81-87
За­бо­ле­ва­ния ор­га­нов пи­ще­ва­ре­ния и хро­ни­чес­кая бо­лезнь по­чек — две сто­ро­ны гло­баль­ной проб­ле­мы здра­во­ох­ра­не­ния. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(7):108-113
Кли­ни­чес­кие пос­ледствия сар­ко­пе­ни­чес­ко­го ожи­ре­ния. Часть 1. Неал­ко­голь­ная жи­ро­вая бо­лезнь пе­че­ни, са­хар­ный ди­абет 2-го ти­па, хро­ни­чес­кая бо­лезнь по­чек. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(8):114-120
Су­деб­но-ме­ди­цин­ская ха­рак­те­рис­ти­ка слу­ча­ев вне­зап­ной смер­ти лиц с ме­та­бо­ли­чес­ким син­дро­мом. Су­деб­но-ме­ди­цин­ская эк­спер­ти­за. 2024;(4):54-57
Су­деб­но-ме­ди­цин­ская оцен­ка ме­теоус­ло­вий в ка­чес­тве фак­то­ров рис­ка вне­зап­ной смер­ти при ги­пер­то­ни­чес­кой бо­лез­ни. Су­деб­но-ме­ди­цин­ская эк­спер­ти­за. 2024;(4):65-68
Ме­тод ма­ну­аль­но-фи­зи­чес­кой кор­рек­ции при ле­че­нии ги­пер­то­ни­чес­кой бо­лез­ни и нор­ма­ли­за­ции пси­хо­нев­ро­ло­ги­чес­ко­го ста­ту­са у па­ци­ен­тов с де­ге­не­ра­тив­но-дис­тро­фи­чес­ки­ми про­цес­са­ми опор­но-дви­га­тель­но­го ап­па­ра­та. Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(4):16-22
Це­ле­со­об­раз­ность при­ме­не­ния в прак­ти­ке сто­ма­то­ло­ги­чес­ких бо­лез­ней ме­та­бо­ли­чес­ких из­ме­не­ний кос­тной тка­ни при об­сле­до­ва­нии па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой бо­лез­нью по­чек. Рос­сий­ская сто­ма­то­ло­гия. 2024;(3):16-22
Теория «эго­ис­тич­но­го моз­га»: сов­ре­мен­ное пред­став­ле­ние и прак­ти­чес­кое ис­поль­зо­ва­ние. (Об­зор ли­те­ра­ту­ры). Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(5):66-73
Оцен­ка рис­ка пе­ре­ло­мов, сар­ко­пе­нии и ка­чес­тва жиз­ни па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой бо­лез­нью по­чек на ам­бу­ла­тор­ном эта­пе. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(12):88-91
Ре­ко­мен­да­ции по ре­аби­ли­та­ции па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой бо­лез­нью по­чек, нуж­да­ющих­ся в ге­мо­ди­али­зе (об­зор ли­те­ра­ту­ры). Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(6):62-73

Цистатин С впервые обнаружен в 1961 г. в моче и цереброспинальной жидкости у больных с почечной недостаточностью [1, 2]. В 1985 г. O. Simonsen и соавт. [3] установили его связь со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) у 106 больных с почечной недостаточностью.

В ряде крупных проспективных эпидемиологических исследований повышение уровня цистатина С в крови ассоциировалось с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [4]. В работе G. Luc и соавт. [5] при 5-летнем наблюдении 9758 мужчин в возрасте 50-59 лет без ишемической болезни сердца (ИБС), ряд из которых страдали артериальной гипертонией (АГ), показано, что цистатин С является независимым фактором риска развития ИБС, инфаркта миокарда (ИМ). В исследовании CHS (The Cardiovascular Health Study), включавшем 4637 лиц старше 65 лет, также определена прогностическая значимость цистатина С в плане развития ИМ и инсульта [6]. В работе J. Emberson и соавт. [7] по данным 11-летнего наблюдения 5371 мужчин в возрасте 77 лет установлена прогностическая значимость цистатина С как независимого предиктора смерти от всех причин и от ССЗ. В исследовании Tromsø Study у 3153 женщин в возрасте 59±10 лет показано, что цистатин С является предиктором смерти от всех причин [8]. Эти результаты убедительно свидетельствуют о независимой прогностической роли цистатина С в развитии ССЗ (ИБС, ИМ), инсульта, а также смерти от всех причин у лиц старших возрастных групп. Это, по-видимому, свидетельствует о роли хронической болезни почек (ХБП) в развитии ССЗ, так как цистатин С является ее маркером, вместе с тем могут быть и другие объяснения, которые до настоящего времени неясны.

В современных отечественных рекомендациях по оценке функционального состояния почек и прогнозирования риска развития ССЗ определение цистатина С в крови рассматривается в качестве альтернативного метода [9], а в международных - дополнительного метода функционального состояния почек [10].

В исследовании NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) выявлена позитивная взаимосвязь уровня цистатина С и частоты развития АГ у женщин старше 20 лет без ХБП в отличие от мужчин, у которых эта взаимосвязь не найдена [11]. Клинических работ по изучению взаимосвязи цистатина С и доклинического поражения органов-мишеней значительно меньше и результаты их противоречивы. В небольшом клиническом исследовании у больных гипертонической болезнью (ГБ) в возрасте 59±13 лет выявлена позитивная взаимосвязь уровня цистатина С, систолического и пульсового артериального давления (АД) по данным его суточного мониторирования [12].

Целью данного исследования было изучение взаимосвязи уровня цистатина С и доклинического поражения органов-мишеней (сердце, почки, сосуды) у больных ГБ из группы среднего и высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО).

Материалы и методы

В исследование включили 47 больных ГБ I-II стадии (30 мужчин и 17 женщин), среднего (n=23) и высокого (n=24) риска развития ССО. Средний возраст больных составил 46,0±1,8 года, длительность ГБ - 4,1±0,2 года.

Контрольную группу составили 7 здоровых добровольцев (4 мужчин, 3 женщины) сопоставимого возраста (45,2±1,3 года) с нормальным АД.

Критериями включения в исследование были ГБ I-II стадии, отсутствие антигипертензивной терапии не менее чем за 2 нед до начала исследования, острых воспалительных заболеваний в течение не менее 2 мес до включения в исследование.

Критерии исключения: вторичные формы АГ, метаболический синдром, заболевания желудочно-кишечного тракта, дыхательной, эндокринной и нервной систем, ИБС, нарушения ритма сердца, ИМ и нарушения мозгового кровообращения в анамнезе.

Все больные прошли обследование в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова с целью верификации диагноза ГБ [13]. Больные находились на стандартной диете. Образцы крови брали в утренние часы после 12-часового голодания.

Содержание концентрации цистатина С в крови определяли методом фотометрии на биохимическом автоанализаторе Architect С-8000 (Abbot, США; норма для мужчин <50 лет 0,45-0,74 мг/л, >50 лет 0,44-0,93 мг/л; норма для женщин <50 лет 0,44-0,76 мг/л, >50 лет 0,47-0,88 мг/л). СКФ рассчитывали по формуле MDRD [14]. Микроальбуминурию (МАУ) определяли методом турбидиметрии на биохимическом автоанализаторе Hitachi-912. Концентрацию С-реактивного белка (СРБ) определяли высокочувствительным методом турбидиметрии на биохимическом автоанализаторе Hitachi-912 (Япония). За нормальное содержание СРБ принимали менее 3 мг/л [15]. Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови (МКСК) у больных ГБ определяли ультрафиолетовым методом на биохимическом автоанализаторе Architect-780 («Abbot», США; норма 202,3-416,5 мкмоль/л), концентрацию мочевой кислоты в моче (МКМ) - на биохимическом автоанализаторе Hitachi-912 (Япония). Антиоксидантную активность оценивали методом жидкостной хроматографии с электрохимическим определением (норма 0,04-0,07). Малоновый диальдегид (МДА) определяли модифицированным методом с тиобарбитуровой кислотой.

Риск развития ССО рассчитывали по Фрамингемской модели [16, 17].

Брахиоцефальные артерии исследовали методом дуплексного сканирования в режиме цветового картирования потоков крови на приборе Acuson 128 (линейный датчик L-538 с частотой 5 и 7 МГц). За нормальную толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) принимали менее 0,9 мм. Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили с помощью системы BP LAB (ООО «Петр Телегин», Россия). Структурно-функциональное состояние левого желудочка (ЛЖ) по данным эхокардиографии (Sonos-7500, «Philips») оценивали по стандартному протоколу. Гипертрофию ЛЖ (ГЛЖ) определяли по формуле Devereux. За нормальную массу миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) для мужчин принимали <115 г/м2, для женщин <95 г/м2. Индекс относительной толщины миокарда (ИОТМ) ЛЖ рассчитывали по формуле: ТМЖП+ТЗСЛЖ/КДР, где ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки, ТЗСЛЖ - толщина задней стенки ЛЖ, КДР - конечный диастолический размер; за норму принимали ≤0,42 [17].

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Statistica 10, который обеспечивает возможность параметрического и непараметрического анализа. Для выяснения взаимосвязей показателей применяли метод линейного корреляционного анализа по Спирмену. Для оценки межгрупповых различий использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Результаты представлены в виде среднего (M) ± стандартная ошибка среднего (SE).

Результаты

В табл. 1 представлены результаты СМАД и функционального состояния почек у больных ГБ и здоровых добровольцев (контрольная группа).

Следует отметить, что у больных ГБ клиренс креатинина (косвенный показатель СКФ) на 23% выше СКФ, рассчитанной по формуле MDRD. В целом СКФ статистически значимо не различалась в группах больных и здоровых лиц. Индивидуальный анализ СКФ показал, что у 23 (49%) больных ГБ имелась гиперфильтрация, а у 24 (51%) - нормальная клубочковая фильтрация. МАУ обнаружена только у 6 (13%) больных ГБ, повышенное содержание цистатина С - у 37 (78%). Обнаружено статистически значимо более высокое содержание цистатина С у больных ГБ, чем у здоровых лиц, при этом клиренс креатинина и СКФ (MDRD) статистически значимо не различались.

В целом у больных ГБ не выявлено корреляций уровня цистатина С с показателями СМАД, за исключением мужчин, у которых обнаружена положительная корреляция между уровнем цистатина С и 24-часовым диастолическим АД - ДАД (r=0,36; p<0,05). Не выявлено также статистически значимых различий по содержанию цистатина С в зависимости от пола (0,99±0,02 и 0,95±0,04 мг/л для мужчин и женщин соответственно).

У больных ГБ наблюдается позитивная корреляция уровня цистатина С с возрастом (r=0,51; p<0,001) (рис. 1).

Рисунок 1. Позитивная взаимосвязь уровня цистатина С с возрастом больных ГБ.

Изучено содержание показателей, характеризующих функциональное состояние почек у больных ГБ в зависимости от фактора курения. Обнаружено более высокое содержание цистатина С у курящих больных ГБ (n=19), а статистически значимых различий по содержанию МАУ, МКМ и СКФ между ними не выявлено (табл. 2).

Установлена позитивная связь между уровнем цистатином С и содержанием креатинина в плазме крови (r=0,47; p<0,01) и мочевины (r=0,34; p<0,05) (рис. 2).

Рисунок 2. Позитивная взаимосвязь концентрации цистатина С и креатинина в крови у больных ГБ.

Выявлена статистически высокозначимая отрицательная связь уровня цистатина С и СКФ (по формуле MDRD) (r=-0,59; p<0,001), при этом связь с клиренсом креатинина (по формуле Кокрофта-Гаулта) не обнаружена (рис. 3).

Рисунок 3. Отрицательная связь уровня цистатина С с СКФ (по формуле MDRD).

При дуплексном обследовании брахиоцефальных артерий у 24 (51%) больных выявлен гемодинамически незначимый атеросклероз сонных артерий (СА). Статистически значимых различий по содержанию цистатина С в зависимости от наличия или отсутствия атеросклероза СА не обнаружено (1,01±0,03 и 0,93±0,02 мг/л соответственно; p=0,08). С ТИМ СА наблюдалась позитивная корреляция уровня цистатина С (r=0,81; p=0,001).

У 14 (44%) больных выявлена ГЛЖ, у 12 (37%) - начальные признаки ремоделирования миокарда ЛЖ. В целом установлена позитивная корреляция уровня цистатина С с ИММЛЖ (r=0,58; p<0,001) и ИОТМ (r=0,40; p<0,05) (рис. 4).

Рисунок 4. Позитивная взаимосвязь уровня цистатина С и ИММЛЖ у больных ГБ.

Кроме того, изучена взаимосвязь показателей неспецифического воспаления, включая окислительный стресс, с содержанием цистатина С. Содержание СРБ и МДА оказалось выше у больных ГБ с высоким уровнем цистатина С, однако различия не достигали статистической значимости (табл. 3).

Это может быть обусловлено тем, что только у 13 (38%) больных ГБ наблюдалось повышение уровня СРБ.

Обсуждение

Цистатин С представляет собой белок низкой молекулярной массы (13 кДа), большое содержание которого обнаружено в иммунных клетках человека. Этот белок - наиболее известный представитель класса цистатинов, который состоит из 120 аминокислот и относится к цистатинам II типа. Он синтезируется как препротеин от 26 сигнальных пептидов [18] и является эндогенным ингибитором разрушающего матрикс катепсина цистеиновых протеаз и экскретируется в кровоток [6, 19]. Ген, кодирующий цистатин С, - типичный конститутивный ген, который экспрессируется в различных тканях и клетках человека [18]. В нормально функционирующей почке цистатин С свободно фильтруется через клубочковую мембрану и полностью реабсорбируется в проксимальных клетках почечных канальцев [1]. Взаимосвязь содержания цистатина С с функцией почек впервые описана более 25 лет назад [19]. В последние годы получены данные о том, что повышение уровня цистатина С является более чувствительным маркером функционального состояния почек, чем определение СКФ, рассчитанной по формулам с использованием уровня креатинина в крови (MDRD, CKD-EPI) [20].

В проведенной нами работе установлена положительная корреляция уровня цистатина С с концентрацией креатинина в сыворотке крови и отрицательная взаимосвязь с СКФ у больных ГБ. Полученные результаты согласуется с данными литературы о том, что цистатин С является маркером функционального состояния почек.

Особенностью проведенного исследования является то, что обследованы больные ГБ молодого и среднего возраста (46,0±1,8 года) с относительно непродолжительным анамнезом. Это позволяет предположить, что у данных больных имеется относительно ранняя стадия ГБ (до развития ССО). Вместе с тем у некоторых из них выявлялось субклиническое поражение органов-мишеней (сердце, сосуды и почки). МАУ обнаружена только у 13% больных, тогда как повышение уровня цистатина С - у 78%. На основании полученных результатов можно предположить, что цистатин С может быть более чувствительным маркером поражения почек на ранних стадиях ГБ.

Не выявлено взаимосвязи уровня цистатина С с показателями СМАД, за исключением мужчин, у которых он коррелировал с 24-часовым ДАД. В доступной нам литературе только в одном клиническом исследовании у больных с изолированной систолической АГ старших возрастных групп выявлена позитивная связь между цистатином С, систолическим и пульсовым АД (по данным СМАД) [12]. Других исследований по этому вопросу в доступной нам литературе мы не обнаружили.

Более высокое содержание цистатина С наблюдалось у курящих больных ГБ, что согласуется с результатами исследования NHANES и может объясняться тем, что цистатин С является неспецифическим для органа ингибитором протеазы и может способствовать развитию эластолизиса и разрушению легочной ткани [21].

В работе получены данные о позитивной взаимосвязи цистатина С и возраста больных ГБ, что согласуется с данными литературы и подчеркивает целесообразность определения этого показателя у больных АГ особенно пожилого и старческого возраста для уточнения состояния функции почек, в том числе у лиц со сниженной мышечной массой [19].

В проведенном исследовании выявлена позитивная взаимосвязь уровня цистатина С и ТИМ СА, что, по мнению J. Salgado и соавт. [22], объясняется участием процессов неспецифичного воспаления как в механизмах развития атеросклероза, так и активации синтеза цистеиновых протеаз и цистатина С.

В работе получены данные о позитивной взаимосвязи уровня цистатина С и ИММЛЖ и ИОТМ у больных ГБ; это согласуется с данными клинических исследований [23] и может свидетельствовать о значении баланса цистеиновых протеаз (катепсины B, S, K), с одной стороны, и их ингибиторов (цистатин С), с другой, в развитии ГЛЖ и концентрического ремоделирования у больных ГБ [24].

В нашем исследовании отмечено более высокое содержание СРБ и МДА у больных ГБ с высоким содержанием цистатина С в крови, однако различия не достигали статистической значимости. Это может быть связано с небольшой выборкой больных, относительно молодым возрастом и непродолжительным анамнезом ГБ. Е. Knight и соавт. [25] обнаружили позитивную взаимосвязь повышенного содержания цистатина С и СРБ более чем у 8000 тыс. жителей г. Гронинген (Нидерланды) в возрасте 28-75 лет. Авторы полагают, что эта взаимосвязь может свидетельствовать об участии процессов неспецифического воспаления в доклиническом поражении почек [26].

Заключение

Полученные результаты о взаимосвязи уровня цистатина С и 24-часовым ДАД, доклинического поражения сердца, сосудов и почек, по-видимому, могут свидетельствовать в пользу существования концепции кардиоренального синдрома у больных ГБ на ранних стадиях. Окончательная роль цистатина С нуждается в дальнейшем изучении; вероятно, он является не только маркером ХБП, но и интегральным показателем, характеризующим поражение органов-мишеней у больных ГБ.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.