В настоящее время сахарный диабет 2-го типа (СД-2) стал неинфекционной эпидемией [1]. С каждым годом во всем мире возрастает его частота и достигла более 300 млн. человек [1]. Однако за последние годы также увеличивается распространенность патологии щитовидной железы (ЩЖ), и эта патология оттеснила СД-2 на второе место по распространенности [2]. У больных СД-2 повышен риск развития заболеваний ЩЖ [3].
Эпидемиология патологии ЩЖ при СД. В табл. 1 представлены сведения о частоте сочетания СД и дисфункции ЩЖ в разных странах: повсеместно ее частота у больных СД-2 существенно выше, чем в популяции.
Субклиническая патология ЩЖ при СД. В последние годы возрос интерес к субклиническим формам патологии ЩЖ, поскольку, несмотря на их распространенность, лечебная тактика не разработана. Субклинические формы дисфункции ЩЖ (и субклинический тиреотоксикоз, и субклинический гипотиреоз) при СД-2 также встречаются чаще, чем в популяции. Так, J. Diez и P. Iglesias [11] изучали распространенность впервые выявленного субклинического тиреотоксикоза у 933 больных СД-2 и в группе сравнения (911 человек без СД-2). Субклинический тиреотоксикоз при СД-2 выявлен у 4,3% женщин и у 3,5% мужчин. Пожилой возраст, большая давность СД-2, наличие зоба повышали риск развития субклинического тиреотоксикоза, хотя авторы не объяснили причины такой закономерности. У лиц контрольной группы частота субклинического тиреотоксикоза оказалась достоверно меньше.
Субклинический гипотиреоз по распространенности превосходит субклинический тиреотоксикоз у больных СД-2 повсеместно, а в Индии (очевидно, не только в Индии) у больных СД-2 субклинический гипотиреоз встречается чаще, чем клинически проявляющийся [10]. Важно отметить, что эпидемиологические исследования показали значительное увеличение риска развития рака ЩЖ, особенно у женщин при СД-2 [18]. Пока не найдено четкого обоснования, почему при СД дисфункция ЩЖ развивается чаще, однако сделан вывод, что у пациентов с СД повышен риск развития заболеваний ЩЖ.
Тиреоидные гормоны (ТГ) и гомеостаз глюкозы. Влияние ТГ на гомеостаз глюкозы хорошо изучено. ТГ, особенно при их гиперсекреции, являются диабетогенными факторами. Избыток ТГ приводит к декомпенсации углеводного обмена, поскольку ТГ стимулируют глюконеогенез, усиливают инсулинорезистентность (ИР) [19]. В определенной степени влияет неизбежно возникающая при избытке ТГ полифагия. Необходимо предвидеть возможное ухудшение гликемического контроля у больных СД-2 при тиреотоксикозе и корректировать сахароснижающую терапию [3, 15, 16]. Интересно, что умеренная гипергликемия может улучшить лечение тиреотоксикоза [3].
Однако оказалось, что при дефиците ТГ гомеостаз глюкозы тоже нарушается и это приводит к декомпенсации СД (см. рисунок), а в большинстве случаев также требуется вносить коррективы в сахароснижающую терапию [15].
Патология ЩЖ у больных СД-2 и риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Важно отметить, что даже субклинические формы патологии ЩЖ у больных СД-2 увеличивают риск развития ССО и повышают их смертность [18]. Однако М. Thvilum и соавт. [20] считают, что эта проблема требует дальнейшего изучения, поскольку наблюдения из мировой практики получены в разных условиях: обследованные пациенты различны по возрасту, половому составу, продолжительности гипотиреоза, методики лечения и т.д. По мнению G. Pasqualetti и соавт. [21], у лиц старческого возраста (>85 лет) допустим уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови ≤10 мМЕ/мл; при этом не увеличивается риск сердечно-сосудистой смерти и с началом заместительной терапии лучше не спешить. Безусловно, такое утверждение противоречиво и требует проверки. Сердечная недостаточность, атеросклероз, артериальная гипертония, коагулопатия - неизбежное следствие гипотиреоза, в том числе субклинического; они служат причиной сердечно-сосудистой смерти [20]. F. Mitu и соавт. [22] наблюдали в динамике 64 пациента с субклиническим и клинически проявляющимся гипотиреозом и пришли к заключению, что в равной степени субклинический и клинически проявляющийся гипотиреоз являются факторами риска развития болезней сердца.
Не возникает сомнений, что сочетанная патология - СД-2 и заболевания ЩЖ, в частности гипотиреоз, нарушают метаболизм в большей степени, раньше приводят к сосудистым осложнениям СД, ухудшают когнитивные функции и качество жизни больных. А. Moura Neto и соавт. [23] оценили взаимосвязь уровня в крови гормонов ЩЖ и частоты развития ССО у больных СД-2. Такая зависимость установлена: нарушение секреции ТГ приводит к усилению воспалительной активности и развитию ССО. Повышенный риск развития нефропатии у больных СД-2 в сочетании с гипотиреозом, даже субклиническим, отмечен многими авторами [3, 24]. ТГ непосредственно или опосредованно влияют на структуру почек, их функцию, скорость клубочковой фильтрации, гемодинамику почек, водно-электролитный гомеостаз. Снижение сердечного выброса, увеличение периферического сопротивления приводит к снижению почечного кровотока и клубочковой фильтрации. Нарушения ренальных функций, в свою очередь, вызывают дефицит почечной тип IV 5'-дейодазы и расстройства в метаболизме ТГ в почках [25]. Лечение гипотиреоза приводит к улучшению функции почек у больных СД при сочетанной патологии, даже при хронической почечной недостаточности [25].
Поражение сетчатки даже при субклиническом гипотиреозе бывает более тяжелым у больных СД, чем при эутиреозе [3]. Однако J. Ramis и соавт. [26] проверили, существует ли связь между уровнем ТТГ и диабетической ретинопатией у пациентов, проживающих на Кавказе. При этом никакой зависимости не обнаружено. Противоположные результаты получены J. Yang и соавт. [27]. Они сопоставили результаты обследования 1170 больных СД с уровнем ТТГ в крови 0,4-2,0 мМЕ/мл и от 2,0 до 4,0 мМЕ/мл. У больных с ТТГ >2,0 мМЕ/мл ретинопатия встречалась чаще, изменения сетчатки были более выраженными, чем при ТТГ <2,0 мМЕ/мл. Дискуссия о пересмотре норм ТТГ (и не только для больных СД) продолжается в литературе по настоящее время. Ясно, что при использовании высокочувствительного метода исследования ТТГ в сыворотке крови результаты должны быть иными. Уровень ТТГ 2,5-4, мМЕ/мл, по мнению Р. Wu [16], следует рассматривать в качестве развивающейся недостаточности ЩЖ, тем более субклинический гипотиреоз - бессимптомная, но опасная в плане развития ССО, стадия недостаточности ЩЖ [28].
Влияние сочетанной патологии - СД-2 и гипотиреоза - на атерогенез. Наименее изучен и мало освещен в литературе вопрос о влиянии сочетанной патологии - СД-2 и гипотиреоза - на атерогенез, хотя давно известно, что каждое из этих заболеваний вызывает дислипидемию и атеросклероз. Однако механизмы нарушения липидного обмена и атерогенеза при этих заболеваниях разные (табл. 2).
Дисфункция эндотелия - пусковой механизм атерогенеза при любом, даже субклиническом дефиците ТГ; в результате в отличие от СД-2 при гипотиреозе возникает диффузный атеросклеротический процесс [29]. Биодоступность оксида азота в крови и сосудах при этом уменьшается, усиливается экспрессия рецепторов ангиотензина [30]. Помимо факторов, указанных в табл. 2, на атерогенез при гипотиреозе влияют снижение активности печеночной липазы, уменьшение количества β-адренорецепторов, нарушение адгезии, вазоконстрикция [31-33]. Концентрация в плазме растворимых молекул межклеточной адгезии 1-го типа при гипотиреозе существенно повышена [34].
Не вызывает сомнений необходимость изучения вопроса о закономерных особенностях возникновения, течения, локализации атеросклеротических поражений при сочетанной патологии - СД-2 и гипотиреозе. Так, содержание маркера хронического воспаления и дисфункции эндотелия - С-реактивного белка в крови - у больных при сочетании СД-2 с гипотиреозом выше, чем у больных СД-2 и эутиреозом [24]. F. Mitu и соавт. [22], изучая эту проблему, пришли к выводу, что степень дефицита ТГ не играет существенной роли в возникновении атеросклероза, артериальной гипертонии, особенно, если сочетается с ожирением. Заместительная терапия левотироксином улучшает, но полностью не устраняет перечисленные расстройства, например гипергомоцистеинемию [30, 34].
За последнее время стал изучаться вопрос о влиянии эндогенного атеропротектора - адипонектина - на атерогенез у больных СД-2 и гипотиреозом. Полученные данные противоречивы [3].
Диагностика и дифференциальная диагностика гипотиреоза у больных СД-2 представляет большие трудности из-за общности клинической симптоматики при обоих заболеваниях. Описаны случаи, когда тяжелая диабетическая нефропатия, отечный синдром, астения, сонливость, бледность и т.д. ошибочно трактовались как проявление декомпенсации гипотиреоза [16]. СД-2 может способствовать развитию синдрома эутиреоидной слабости (non-thyreoidalillness syndrome). Чаще всего развивается Т
Сахароснижающая терапия и патология ЩЖ. Еще в 70-е годы XX века доказано струмогенное действие сахароснижающих производных сульфонилмочевины первого поколения (букарбан) [36]. Хотя доза современных сахароснижающих сульфопрепаратов в 100 раз меньше, чем препаратов первого поколения, их многолетний прием может тоже вызывать дисфункцию ЩЖ [37]. Влияние метформина на ЩЖ у больных СД-2 еще только анализируется. Получены несомненные доказательства как в эксперименте, так и в клинических наблюдениях, что метформин оказывает антиструмогенный эффект: тормозит рост ткани ЩЖ.
T. Ittermann и соавт. [38] изучили это на популяционной когорте Померании; всего наблюдали 3658 человек, у которых проверяли объем ЩЖ. У больных СД-2, получающих метформин, объем ЩЖ оказался нормальным. У больных, получающих другую сахароснижающую терапию, установлен высокий риск развития зоба. По данным J. Diez и P. Iglesias [11], при сочетанной патологии - СД-2 и гипотиреозе - снижается сахароснижающая эффективность метформина. C. Cappelli и соавт. [39] считают, что метформин способствует снижению уровня ТТГ и при гипотиреозе, и при эутиреозе у больных СД-2. А. Casteras и соавт. [40] отметили необходимость уменьшать дозу левотироксина таким больным. Однако наблюдения J. Diez и P. Iglesias [41] это не подтвердили. S. Kouidhi и соавт. [42] тоже наблюдали изменения концентрации ТТГ в сыворотке крови при СД-2 и гипотиреозе, но объяснили это влиянием ожирения и снижением ИР на фоне метформина.
Очевидно, что при назначении метформина необходимо у каждого больного контролировать в динамике функцию ЩЖ. Пока не изучено антиатерогенное действие метформина у больных СД-2 и гипотиреозом.
В настоящее время получены доказательства онкозащитного действия метформина, в том числе на ткань ЩЖ. Известно, что такие факторы, как повышение уровня ТТГ, хроническая гипергликемия, ИР, ожирение, гипертриглицеридемия, дефицит синтеза витамина D, терапия инсулином и сахароснижающими сульфониламидными препаратами являются мощными митогенными стимуляторами. Гиперинсулинизм, в том числе при инсулинотерапии СД, тоже усиливает митоз, так как повышает продукцию факторов роста, в первую очередь инсулиноподобный фактор роста 1-го типа. Именно поэтому при СД-2 в 4-6 раз выше частота развития рака [18]. Клинические наблюдения показали, что больные СД-2, как мужчины, так и женщины, с повышенным уровнем триглицеридов и/или глюкозы в крови склонны к развитию рака ЩЖ [43-45]. Механизм этого явления связывают с возникновением оксидантного стресса. Однако такая закономерность характерна только для лиц старшего возраста [46]. Метформин устраняет ИР и гиперинсулинизм, следовательно, должен оказывать онкопротективное действие [18]. G. Chen и соавт. [47] проверили это на ткани карциномы ЩЖ, резистентной к доксорубицину и цисплатину. Установлен антимитотический эффект метформина. Доказательства онкозащитного действия метформина получены и другими авторами. J. Klubo-Gwiezdzinska и соавт. [48] показали, что у больных раком, в том числе раком ЩЖ, метформин повышал эффективность противоопухолевой терапии (при этом достоверно реже появлялись региональные и отдаленные метастазы опухолей), доказали повышение выживаемости онкологических больных, в частности больных СД-2 и раком ЩЖ. Кроме того, метформин повышал эффективность противоопухолевой терапии. Авторы проанализировали влияние метформина на культуру клеток опухолей в пробирке и выявили его противоопухолевое действие.
В последние годы появились сообщения о наличии дефицита витамина D у 70% больных СД-2 [49, 50]. Причина этого неясна. Однако при дефиците витамина D уменьшается активность фермента дейодиназы-2, что приводит к снижению внутриклеточного содержания Т
В последние годы арсенал средств для лечения больных СД-2 пополнился препаратами новых фармакологических групп - инкретинами глюкагоноподобым пептидом 1-го типа (ГПП-1) и дипептидилпептидазы 4-го типа (ДПП-4). В эксперименте на грызунах обнаружено, что один из ГПП-1 - лираглутид - вызывал медуллярный рак ЩЖ [52, 53]. Однако не доказано, возникает ли аналогичный онкологический процесс в ЩЖ под влиянием ГПП-1 у человека. Не получено корреляции между дозой лираглутида и кальцитонином - маркером медуллярного рака. Нуждаются в дальнейшем наблюдении и анализе долгосрочные последствия продолжительной активации рецепторов ГПП-1 лираглутидом у больных СД-2 [54]. По предварительным данным, стимуляция рецепторов ГПП-1 способствует С-клеточной пролиферации в ЩЖ [55]. Однако в 2013 г. ААСЕ принят консенсус «Diabetes and cancer», в котором сообщено об онкологической безопасности инкретинов, в том числе в отношении рака ЩЖ [56].
Заключение
Сочетание СД-2 с дисфункцией ЩЖ становится повсеместно все более частой патологией. Присоединение к СД гипотиреоза существенно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Несвоевременность распознавания патологии ЩЖ, особенно у пожилых, обусловливает необходимость введения скрининговых обследований для всех больных СД [56].
В 2011 г. на конгрессе Американской ассоциации клинических эндокринологов (представлено N.A. Melville) обсуждался вопрос о введении скрининга по выявлению патологии ЩЖ у больных СД, и такое предложение получило одобрение всех участников конгресса. Ежегодная проверка функции ЩЖ и уровня антитиреоидных антител в крови у больных СД должна стать правилом [57]. В нашей стране эта проблема пока не обсуждалась.